不同年齡視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫患者雷珠單抗治療效果比較分析

梁迎娟 陳悅

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 河南 鄭州 450000)

不同年齡視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫患者雷珠單抗治療效果比較分析

梁迎娟 陳悅

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 河南 鄭州 450000)

目的 分析比較不同年齡視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫患者雷珠單抗治療效果。方法 觀察視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫30例(30只眼)，均采用1+PRN方案玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗(0.05 ml)治療。按照發(fā)病年齡分為A組(年齡≤50歲，15例)、B組(年齡>50歲，15例)。隨訪12個(gè)月，觀察兩組治療前，治療后14 d，治療后1、3、6、12個(gè)月的最佳矯正視力(LogMAR，BCVA)、黃斑中心區(qū)視網(wǎng)膜厚度(CMT)及眼壓變化。結(jié)果 兩組治療后BCVA均較前明顯提高，治療前與治療后各時(shí)間點(diǎn)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組間治療前及治療后各時(shí)間點(diǎn)分別比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后各CMT較治療前下降，治療前與治療后各時(shí)間點(diǎn)相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組間治療前及治療后各時(shí)間點(diǎn)分別比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A組的平均注射次數(shù)為(3.63±1.18)次，高于B組的(2.33±0.57)次(P<0.05)。A組第1次注射間期平均為(1.73±0.78)個(gè)月，短于B組的(4.45±2.06)個(gè)月(P<0.05)。結(jié)論 雷珠單抗治療不同年齡階段的視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫患者的療效確切，相對(duì)于老年患者，中青年患者的注射次數(shù)增加，第1次注射間期縮短。

視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞；黃斑水腫；雷珠單抗；中青年；最佳矯正視力；視網(wǎng)膜厚度

視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)是眼科常見的視網(wǎng)膜血管疾病，此病多見于50歲以上的老年人，其發(fā)生常常與高血壓、高血脂、高血糖、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈缺血、血流改變等相關(guān)，中青年人發(fā)病較少見。視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫(CRVO-ME)是導(dǎo)致視力下降的直接因素，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，如果長(zhǎng)時(shí)間得不到緩解，可造成視網(wǎng)膜組織的不可逆損傷。目前中青年及老年CRVO患者治療方案基本相同，但治療過(guò)程及效果不盡相同。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院采用1+PRN方案玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗治療CRVO-ME患者，觀察中青年及老年患者的臨床差異。

1 資料和方法

1.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)過(guò)裂隙燈顯微鏡、直接檢眼鏡、熒光素眼底血管造影(fluoresecence fundus angiography，F(xiàn)FA)及光學(xué)相關(guān)斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)確診為CRVO-ME。②BCVA≤0.5，黃斑中心區(qū)視網(wǎng)膜厚度(CMT)>300 μm。③病程為1～2個(gè)月，初發(fā)患者。

1.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往有眼部手術(shù)史者；②伴有嚴(yán)重白內(nèi)障、角膜或者玻璃體等嚴(yán)重屈光介質(zhì)病變影響治療及檢查者；③伴有影響視功能的其他眼部疾病，如視神經(jīng)病變、青光眼者；④有嚴(yán)重全身性疾病者。

1.3 一般資料 選擇2014年11月至2016年3月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼一科CRVO-ME患者30例(30只眼)，男性20例，女性10例，年齡為19～80歲，平均(57.08±4.63)歲。所有患者均由兩名以上的醫(yī)師經(jīng)裂隙燈顯微鏡、直接檢眼鏡等檢查眼底，確診為CRVO-ME。所有患者就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院前均未采取干預(yù)手段包括口服、靜脈用藥、激光或玻璃體內(nèi)注藥等進(jìn)行該病治療。此項(xiàng)研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均了解治療方案，接受治療并在治療同意書上簽字。按照發(fā)病年齡分為兩組。A組為中青年患者，年齡≤50歲，共15例；B組為老年患者，年齡>50歲，共15例。A組CRVO-ME患者中男9例，女6例。B組CRVO-ME患者中男11例，女4例。兩組間相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A組CRVO-ME患者中缺血型7例，非缺血型8例。B組CRVO-ME患者中缺血型11例，非缺血型4例。兩組間相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。1.4 手術(shù)方法

1.4.1 術(shù)前準(zhǔn)備 所有患者術(shù)前常規(guī)行視力、眼壓、裂隙燈顯微鏡、直接檢眼鏡等檢查，排除手術(shù)禁忌，術(shù)前1 h先后給于復(fù)方托吡卡胺滴眼液滴眼3次、妥布霉素地塞米松滴眼液滴眼4次。

1.4.2 玻璃體內(nèi)注射 所有操作均由同一醫(yī)生于無(wú)菌手術(shù)室內(nèi)完成，按照眼內(nèi)手術(shù)要求進(jìn)行消毒和無(wú)菌操作?；颊哐雠P于手術(shù)臺(tái)上，鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉滿意后先后用5%聚維酮碘及慶大霉素沖洗結(jié)膜囊。常規(guī)消毒、鋪巾后，于術(shù)眼角膜緣后3.5～4 mm垂直進(jìn)針，緩慢推注雷珠單抗注射液0.5 mg(0.05 ml)，注射完畢針頭拔出后立即以消毒棉簽頂壓注射口處10 s，指測(cè)眼壓正常后結(jié)膜囊內(nèi)涂氧氟沙星眼膏，無(wú)菌紗布包眼。術(shù)后1 d開始給予妥布霉素地塞米松滴眼液滴眼，4次/d，氧氟沙星眼膏涂眼，1次/晚，共7 d。

1.4.3 注射方案 本研究采用“1+PRN”的治療方案，即術(shù)后按時(shí)復(fù)查，OCT顯示黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)持續(xù)積液或出現(xiàn)新積液，以及BCVA無(wú)提高甚至下降者，按原方案重復(fù)玻璃體內(nèi)注射治療。

1.5 治療后隨訪 分別于玻璃體內(nèi)注射治療后14 d，1、3、6、12個(gè)月行視力、眼壓、裂隙燈顯微鏡、直接檢眼鏡、OCT檢查，比較術(shù)前及術(shù)后BCVA、CMT及眼壓的變化。

2 結(jié)果

2.1 視力 采用logMAR視力記錄法。兩組治療后BCVA較前明顯提高，治療前與治療后各時(shí)間點(diǎn)相比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組間治療前及治療后各時(shí)間點(diǎn)相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后14 d及1個(gè)月后BCVA與治療12個(gè)月后BCVA相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.81，P=0.003；t=2.50，P=0.031)，治療后3個(gè)月及6個(gè)月BCVA與12個(gè)月后BCVA相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.63，P=0.134；t=1.60，P=0.137)。見表1。

表1 兩組治療前后各時(shí)間點(diǎn)BCVA比較

注：與該時(shí)間點(diǎn)治療前相比較，aP<0.05。

2.2 CMT 采用OCT記錄CMT。兩組治療后各時(shí)間點(diǎn)黃斑水腫均較治療前減退，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但兩組間治療前及治療后各時(shí)間點(diǎn)CMT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后各時(shí)間點(diǎn)CMT比較

2.3 眼壓 兩組治療前及治療后各時(shí)間點(diǎn)眼壓均在正常范圍內(nèi)(10～21 mm Hg)，均未出現(xiàn)高眼壓。

2.4 注藥次數(shù)及注射間期 A組的平均注射次數(shù)為(3.63±1.18)次，高于B組的(2.33±0.57)次(P<0.05)。A組第1次注射間期平均為(1.73±0.78)個(gè)月，低于B組的(4.45±2.06)個(gè)月(P<0.05)。

2.5 并發(fā)癥 首次玻璃體內(nèi)注藥術(shù)后出現(xiàn)小片結(jié)膜下出血者，A組1例，B組0例，未做特殊處理，于1～2周內(nèi)自行吸收。兩組隨訪期間所有患者均未出現(xiàn)白內(nèi)障加重、視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

CRVO是一種常見的視網(wǎng)膜血管疾病，分為缺血型和非缺血型，多由血栓形成而引發(fā)。CRVO容易引起黃斑水腫，并最終影響視力。中央靜脈阻塞研究小組的結(jié)果顯示，包括光凝在內(nèi)的傳統(tǒng)辦法雖能一定程度上緩解黃斑水腫，有效預(yù)防視網(wǎng)膜和虹膜新生血管，但對(duì)患者視功能恢復(fù)的意義不大[1]。最近大量的研究表明玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物方案，在治療CRVO-ME方面取得了顯著的療效，但需要多次注射。研究表明每月注射與1+PRN兩者最終在BCVA的改善及CMT的減輕方面無(wú)明顯區(qū)別[2-3]。本研究選擇的玻璃體內(nèi)注射藥物雷珠單抗，是專為眼科設(shè)計(jì)的第二代人源化的重組抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)單克隆抗體片段，能迅速并長(zhǎng)期封閉VEGF-A，恢復(fù)血-視網(wǎng)膜屏障，短期內(nèi)顯著減輕黃斑水腫，提高患眼視力，且不良反應(yīng)及并發(fā)癥極少發(fā)生。于2006年被美國(guó)食品及藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于眼科臨床。

CRVO可發(fā)生于任何年齡，主要多發(fā)生于中老年人。研究表明，CRVO的發(fā)病與高血壓、糖尿病、高血脂、抗磷脂抗體異常等關(guān)系密切。與老年人的CRVO相比，年輕人的CRVO更考慮炎癥性的病變[4]。國(guó)內(nèi)外也有大量的報(bào)告表明年齡是視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞的發(fā)病危險(xiǎn)因素之一。年輕患者治療后可能獲得更好的視力恢復(fù)[1]。然而在臨床工作中，大多數(shù)青年患者未發(fā)現(xiàn)明顯炎性指標(biāo)的改變。青年人通過(guò)及時(shí)的治療，視網(wǎng)膜血液循環(huán)迅速改善，出血吸收，視網(wǎng)膜的功能也很快恢復(fù)。有研究表明年齡可能預(yù)測(cè)CRVO患者的最佳矯正視力[5]。

研究表明，對(duì)于復(fù)發(fā)性CRVO繼發(fā)的黃斑水腫患者，每月給予玻璃體內(nèi)注射(至少5次)直到OCT示黃斑水腫完全消失后，再開始個(gè)體化按需注射，之后平均第1次注射間期為4.3周，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，注射間期也逐漸延長(zhǎng)，最終經(jīng)過(guò)31.3個(gè)月后，平均注射間期達(dá)到5.5周[6]。本研究采用1+PRN注射方法。研究發(fā)現(xiàn)，A組(中青年組)與B組(老年組)間注射次數(shù)及第1次注射間期的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)于同樣患CRVO-ME的患者，中青年人比老年人需要注射的次數(shù)更多，第1次注射間期更短。但兩者經(jīng)相關(guān)性分析卻無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此結(jié)果一方面可能與本研究選入的例數(shù)較少有關(guān)；另一方面則考慮，與注射次數(shù)相比，第1次注射間期更容易受外在因素影響，例如心理因素、經(jīng)濟(jì)狀況、居住環(huán)境等。分析BCVA發(fā)現(xiàn)，治療后14 d及1個(gè)月的BCVA與12個(gè)月相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但3個(gè)月及6個(gè)月時(shí)BCVA與12個(gè)月時(shí)相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。分析該結(jié)果，可能為患者在術(shù)后1個(gè)月到3個(gè)月之間的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)，視力發(fā)生了質(zhì)變，從而影響最終的視力，本研究因?qū)嶒?yàn)例數(shù)的限制，未在1～3個(gè)月之間設(shè)立更詳細(xì)的時(shí)間點(diǎn)去尋找該質(zhì)變時(shí)間點(diǎn)。但有相關(guān)報(bào)道指出，患者2個(gè)月時(shí)視力恢復(fù)最佳，對(duì)應(yīng)CMT最薄。3個(gè)月時(shí)視力改善幅度稍降低，CMT厚度稍增加[7-8]。兩組視力提高3行以上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(中青年人高于老年人)，但兩組注射前最初BCVA的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示年齡可能影響CRVO-ME患者的視力恢復(fù)，中青年人視力顯著提高的可能性更大。

綜上所述，雷珠單抗治療CRVO-ME患者療效確切，能顯著降低黃斑水腫，改善視力，提高患者生活質(zhì)量，安全、不良反應(yīng)較少，且可反復(fù)注射。本研究發(fā)現(xiàn)中青年患者接受雷珠單抗治療，有注射次數(shù)增加、第1次注射間期縮短的特點(diǎn)。然而由于本研究樣本量少、隨訪時(shí)間較短而且研究的數(shù)據(jù)較少，因此仍需要大樣本、長(zhǎng)時(shí)間、更詳細(xì)的設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)觀察其安全性及療效。

[1] 丁小燕,李加青,于珊珊,等.貝伐單抗治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞黃斑水腫后視力恢復(fù)的預(yù)測(cè)因素分析[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)科學(xué)版),2012,33(1):79-84.

[2] Campochiaro P A, Wykoff C C, Singer M, et al.Monthly Versus As-Needed Ranibizumab Injections in Patients with Retinal Vein Occlusion:The SHORE Study[J].Ophthalmology,2014, 121(12):2432-2442.

[3] Sakanishi Y, Lee A, Usui-Ouchi A, et al.Twelve-month outcomes in patients with retinal vein occlusion treated with low-frequency intravitreal ranibizumab[J]. Clin Ophthalmol,2016,10:1161-1165.

[4] 劉姝林,陳有信.抗VEGF藥物治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞并發(fā)黃斑水腫的Meta分析[J].中華實(shí)驗(yàn)眼科雜志,2014,23(1):56-61.

[5] Rayess N,Rahimy E,Ying G S,et al.Baseline choroidal thickness as a predictor for treatment outcomes in central retinal vein occlusion[J].Am J Ophthalmol,2016,171:47-52.[6] Dirani A,Mantel I,Ambresin A.Recurrent Macular Edema in Central Retinal Vein Occlusion Treated with Intravitreal Ranibizumab using a Modified Treat and Extend Regimen[J].Klin Monbl Augenheilkd,2015,232(4):538-541.

[7] 付淑穎,陳悅.玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合曲安奈德治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞所致黃斑水腫[J].中華眼外傷職業(yè)眼病雜志,2016,38(3):179-183.

[8] 李立,韓梅,叢春霞,等.雷珠單抗治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用眼科雜志,2016,34(5):447-450.

Comparison of the clinical effects of intravitreal injection of ranibizumab for patients with macular edema secondary to central retinal vein occlusion in different ages

Liang Yingjuan, Chen Yue

(TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China)

Objective To analyze and compare the clinical effects of intravitreal injection of ranibizumab for patients with macular edema secondary to central retinal vein occlusion (CRVO-ME) in different ages.Methods Thirty eyes of 30 cases of CRVO-ME were treated with intravitreal injeciton of ranibizumab (0.05 ml). According to the age of onset, patients were divided into two groups. Group A aged less than or equal to 50 years (15 cases), and group B aged more than 50 years(15 case). The follow-up time was 12 months. The changes of best corrected visual acuity(LogMAR,BCVA), central macular thickness(CMT), and intraoeular pressure(IOP) before the treatment and at 14 days, 1, 3, 6 and 12 months after the treatment were observed.Results The BCVA of each group at each time point after the treatment was obviously improved. The difference between before and after treatment were statistically significant(P<0.05). But the difference between group A and B was not statistically significant(P>0.05). The CMT of each group at each time point after the treatment was obviously improved, and the difference was statistically significant(P<0.05). But the difference between group A and B was not statistically significant(P>0.05). Mean time of injection in group A was (3.63±1.18), and that in B group was (2.33±0.57). The differences between group A and B was statistically significant (P<0.05). The mean first treating intervals (the time between first and second time) of group A was (1.73±0.78) months, and that of group B was (4.45±2.06) months. The difference between A and B group was statistically significant(P<0.05).Conclusion Intravitreal injection of ranibizumab for CRVO-ME can improve visual acuity and reduce macular edema in both the old and the younger adults. However, the younger adults need more injections and shorter first treating intervals.

central retinal vein occlusion；macular edema；ranibizumab；young adults；BCVA；CMT

R 774.1

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.08.007

2016-10-23)