新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)病理完全緩解的影響因素分析

張博 徐斌 劉朝俊 陳琦 劉慧

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 乳腺外科 河南 鄭州 450008)

新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)病理完全緩解的影響因素分析

張博 徐斌 劉朝俊 陳琦 劉慧

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 乳腺外科 河南 鄭州 450008)

目的 探索乳腺癌新輔助化療(NAC)后腋窩淋巴結(jié)病理完全緩解(pCR)的影響因素。方法 收集2012年6月至2016年2月于鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺科行NAC的227例患者，采用單因素和多因素Logistic回歸分析腋窩pCR的影響因素。結(jié)果 腫瘤大小、退縮模式、化療周期數(shù)、化療方案、淋巴結(jié)分期、HER2狀態(tài)及分子分型與腋窩淋巴結(jié)pCR有相關(guān)性(P<0.05)；患者年齡、月經(jīng)狀態(tài)、雌孕激素受體狀態(tài)，Ki-67指數(shù)與腋窩淋巴結(jié)pCR無相關(guān)性(P>0.05)。多因素分析顯示，腫瘤大小、化療周期數(shù)、化療方案、淋巴結(jié)分期及分子分型是腋窩淋巴結(jié)pCR的獨(dú)立影響因子。結(jié)論 腫瘤直徑≤5 cm，淋巴結(jié)分期cN1，化療周期≥6個(gè)，三陰性型及HER2型的患者腋窩pCR率高。蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類化療方案可以提高患者腋窩pCR率，對HER2陽性患者加用曲妥珠單抗可顯著提高腋窩pCR率。

乳腺癌；新輔助化療；腋窩淋巴結(jié)；病理完全緩解；影響因素

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一[1]，手術(shù)是主要的治療方式。對于局部晚期乳腺癌及部分有保乳意愿的早期乳腺癌患者，新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)已成為其標(biāo)準(zhǔn)治療模式[2-3]。NAC不僅可降低腫瘤臨床分期，提高手術(shù)切除率，且在判斷腫瘤對化療敏感性等方面有重要意義。很多研究已經(jīng)分析了NAC后乳房原發(fā)灶病理完全緩解(pathological complete response，pCR)率的影響因素，相關(guān)研究證實(shí)NAC后腋窩淋巴結(jié)的pCR率同樣是影響患者總生存和無病生存情況的主要因素[4-5]。因此，本研究通過收集227例腋窩淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者的臨床資料，分析NAC后腋窩淋巴結(jié)pCR的影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2012年6月至2016年2月在鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺科行NAC的227例乳腺癌患者的臨床資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)第7版美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)癌癥分期標(biāo)準(zhǔn)，符合Ⅱ～Ⅲa期乳腺癌；②治療前行原發(fā)灶空心針活檢，確診為浸潤性乳腺癌并行免疫組化檢測，腋窩淋巴結(jié)穿刺活檢確診為癌轉(zhuǎn)移；③經(jīng)系統(tǒng)檢查未提示遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，未曾接受過化療、放療、內(nèi)分泌及手術(shù)治療；④有完整的臨床及病理資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：導(dǎo)管內(nèi)癌；炎性乳腺癌；伴有其他全身性疾病不能耐受化療者。

1.2 檢查方法

1.2.1 免疫組化(immunohistochemistry，IHC)指標(biāo)的判定 用IHC法檢測雌激素受體(estrogen receptor，ER)和孕激素受體(progesterone receptor，PR)狀態(tài)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)及Ki-67的表達(dá)水平。將分子分型分為：①Luminal A型(LA)：ER和/或PR(+)，HER2(-)，Ki-67<14%；②Luminal B型(LB)：ER和/或PR(+)，HER2(+)或Ki-67≥14%；③三陰性型(TN)：ER(-)、PR(-)，HER2(-)；④HER2型：ER(-)且PR(-)，HER2(+)。根據(jù)2011年《St.Gallen早期乳腺癌初始治療國際專家共識》[6]推薦的生物學(xué)因子檢測的新標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定，標(biāo)準(zhǔn)如下：ER或PR陽性定義為>1%的癌細(xì)胞著色，腫瘤細(xì)胞核在1%以下的染色時(shí)判為陰性；HER2陽性定義為IHC檢測為(+++)或熒光原位雜交(FISH)檢測為陽性，對于IHC檢測(++)的患者進(jìn)一步行FISH檢測明確HER2狀態(tài)[7]。Ki-67表達(dá)情況判定：Ki-67陽性染色定位于細(xì)胞核，每張切片選取10個(gè)高倍視野，以陽性細(xì)胞占全部腫瘤細(xì)胞的平均比例為指標(biāo)，<14%為低表達(dá)，≥14%為高表達(dá)[8]。

1.2.2 病理療效評價(jià) ①乳房pCR：乳腺原發(fā)灶手術(shù)標(biāo)本病理檢查無浸潤性腫瘤細(xì)胞殘余；②腋窩pCR：術(shù)后腋窩淋巴結(jié)病理未見癌浸潤。腋窩pCR的評價(jià)由鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2名臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的病理學(xué)專家獨(dú)立閱片完成。

1.2.3 治療方法 所有患者接受4～8個(gè)周期NAC，化療結(jié)束后均行腋窩淋巴結(jié)清掃(axillary lymph node dissection，ALND)。其中134例采用紫杉類聯(lián)合葸環(huán)類藥物的方案，包括AC-T，TAC，F(xiàn)EC-T，EC-T；42例采用蒽環(huán)類藥物為主的方案，包括CAF、AC等；51例采用以紫杉類藥物為主的方案，包括TX、TP等。HER2陽性共78例，其中23例(29.5%)聯(lián)合曲妥珠單抗治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用單因素分析及多因素Logistic回歸模型分析分子分型及臨床病理因素與腋窩pCR的相關(guān)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 227例患者，年齡26～72歲，中位年齡48歲。根據(jù)病理類型，浸潤性導(dǎo)管癌176例，浸潤性小葉癌29例，特殊類型22例。術(shù)后pCR患者共52例(22.91%)。

2.2 單因素分析結(jié)果 腫瘤大小、退縮模式、化療周期數(shù)、化療方案、淋巴結(jié)分期、HER2狀態(tài)及分子分型與腋窩淋巴結(jié)pCR有相關(guān)性(P<0.05)；患者年齡、月經(jīng)狀態(tài)、雌孕激素受體狀態(tài)，Ki-67指數(shù)與腋窩淋巴結(jié)pCR無相關(guān)性(P>0.05)。見表1。

表1 影響乳腺癌腋窩淋巴結(jié)pCR的單因素分析(n，%)

2.3 多因素分析結(jié)果 腫瘤大小、腋窩分期、化療方案、化療周期數(shù)及分子分型是乳腺癌NAC腋窩pCR率的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。腫瘤直徑≤5 cm，腋窩分期cN1，化療周期數(shù)≥6個(gè)、采用蒽環(huán)聯(lián)合紫杉類化療、三陰性型及HER2陽性型腋窩pCR率較高。見表2。

表2 影響乳腺癌NAC療效的多因素Logistic回歸分析

2.4 HER2陽性患者亞組分析 HER2陽性共78例，其中23例聯(lián)合曲妥珠單抗治療，55例未聯(lián)合，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 HER2陽性患者是否加用曲妥珠單抗亞組分析(n，%)

3 討論

文獻(xiàn)報(bào)道，乳腺癌NAC后22%～44%的患者達(dá)腋窩pCR[9-10]，這一比例在三陰性型和HER2陽性型患者中更高[11]。Bauer等[12]通過回顧性分析225例接受NAC的乳腺癌患者的臨床病理資料，發(fā)現(xiàn)相對于LA型，LB型乳腺癌患者三陰性型和HER2陽性型pCR率更高。本研究得出類似結(jié)果，LA型腋窩pCR率為19.23%，LB型為20.00%，TN型為30.77%，HER2型為24.56%，總腋窩pCR率為22.91%(52/227)，與文獻(xiàn)報(bào)道接近。

Straver等[13]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌NAC后于MRI下可觀察到腫瘤原發(fā)灶呈向心性退縮、樹枝狀退縮或巢狀退縮。本研究將以上退縮模式分為向心性退縮和非向心性退縮兩類。227例患者中，203例患者有完整的MRI資料，其中93例患者呈向心性退縮，110例患者呈非向心性退縮。兩類退縮模式下腋窩pCR率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(31.18%比20.91%，P=0.046)。多因素分析結(jié)果顯示，腫瘤退縮模式不是腋窩pCR的獨(dú)立影響因子(P=0.528)。

多中心臨床研究證實(shí)，隨著化療周期數(shù)的增加，腋窩pCR率逐漸增加。Han等[14]比較了TE方案NAC 4、6個(gè)周期的療效，腋窩pCR率分別為11%和24%，且不良反應(yīng)無明顯增加。喬江華等[15]通過對比1～4個(gè)周期與5～6個(gè)周期化療方案患者，結(jié)果提示延長化療周期數(shù)并未提高乳房及腋窩pCR率。本研究中，化療周期6個(gè)及以上者腋窩pCR率(26.19%)高于6個(gè)周期以下者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此，在可耐受的情況下，增加化療周期數(shù)可提高腋窩pCR率。

Rastogi等[16]比較了在吡柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺的基礎(chǔ)上加用多西他賽能否提高可手術(shù)乳腺癌的乳房及腋窩pCR率，結(jié)果提示上述方案能使患者的乳房及腋窩pCR率從13%提高到26%。本研究將蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類的方案同以單一藥物為主的化療方案相比，腋窩pCR率為(28.36%比16.67%比13.73%，P=0.027)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示與單獨(dú)應(yīng)用蒽環(huán)類或紫杉類藥物相比，蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類藥物可顯著提高患者的腋窩pCR率。

ER、PR是目前預(yù)測NAC療效重要的分子標(biāo)志物。Rastogi等[17]研究發(fā)現(xiàn)，130例pCR患者當(dāng)中，ER、PR陰性患者的pCR率高于ER、PR陽性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Colleoni[18]等研究中以含紫杉類及蒽環(huán)類藥物的NAC方案治療399例乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)ER 和PR表達(dá)陰性的患者更易獲得pCR，激素受體陰性者的pCR率為陽性者的4.22倍(P<0.001)。本研究中，ER陰性組腋窩pCR率高于陽性組，PR組情況亦是如此。

Ki-67主要反映腫瘤細(xì)胞的增殖活性，是乳腺癌重要的生物學(xué)指標(biāo)[19]。Ohno等[20]報(bào)道了477例局部晚期乳腺癌患者，經(jīng)過4個(gè)周期FEC方案NAC后，隨機(jī)分為TX組和T單藥組，結(jié)果顯示Ki-67高表達(dá)者乳房及腋窩pCR率高于Ki-67低表達(dá)者(Ki-67的高低以14%為界)(12.3%比6.5%，P=0.000 4)。Yoshioka等[21]對64例乳腺癌患者行NAC后，也得出了類似的結(jié)果。本研究通過分析腋窩pCR的影響因素，證實(shí)Ki-67高表達(dá)者腋窩pCR率高于低表達(dá)者，可能的原因是Ki-67高表達(dá)者腫瘤細(xì)胞對化療較敏感。

Nwaogu等[22]通過研究333例Ⅱ～Ⅲ期行NAC的乳腺癌患者，在HER2陽性的患者中，71例加用曲妥珠單抗治療，結(jié)果顯示HER2陽性患者乳房及腋窩pCR率高于HER2陰性患者。本研究中，HER2陽性患者78例，其中23例加用曲妥珠單抗治療，單因素分析顯示HER2的狀態(tài)與NAC后腋窩pCR率有相關(guān)性(P=0.042)，多因素分析提示HER2狀態(tài)不是腋窩pCR的獨(dú)立影響因素，結(jié)果的不一致可能是因?yàn)楸狙芯恐谐^1/3的HER2陽性患者聯(lián)合曲妥珠單抗治療，提高了HER2陽性患者的pCR率。對HER2陽性的亞組進(jìn)行分析可以看出，聯(lián)合曲妥珠單抗治療可以明顯提高腋窩pCR率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032<0.05)，提示使用靶向治療可以顯著提高腋窩pCR率。

綜上所述，原發(fā)腫瘤較小，腋窩淋巴結(jié)分期較低，采用蒽環(huán)類序貫紫杉類的化療方案同時(shí)延長化療周期者NAC后腋窩pCR率較高；三陰性型及HER2陽性型腋窩pCR率較高；HER2陽性患者加用曲妥珠單抗可顯著提高腋窩pCR率。年齡、月經(jīng)狀態(tài)、激素受體狀態(tài)，Ki-67表達(dá)水平與NAC后腋窩pCR無相關(guān)性。

由于本研究只探究了腋窩pCR的影響因素，且樣本量較小，對于腋窩pCR的患者預(yù)后情況尚需進(jìn)一步的觀察研究。

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Analysis of the factors affecting pathologic complete response of axillary lymph nodes after neoadjuvant chemotherapy

Zhang Bo, Xu Bin, Liu Chaojun, Chen Qi, Liu Hui

(BreastDiseasesCenter,He’nanCancerHospital&AffiliatedCancerHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450008,China)

Objective To investigate the factors affecting pathologic complete response of axillary lymph nodes after neoadjuvant chemotherapy. Methods Two hundred and twenty-seven breast cancer patients were collected from June of 2012 to February of 2016 in the Tumor Hospital affiliated to Zhengzhou University. Factors affecting the pCR of neoadjuvant chemotherapy were determinated by univariate analysis and multivariate Logistic regression analysis. Results Tumor size, shrinkage pattern, chemotherapy cycles, chemotherapy regimens, staging of lymph nodes, HER2 status on neoadjuvant chemotherapy for breast cancer were correlated to the pCR of axillary lymph nodes (P<0.05). Patients’ age, menstrual status, ER and PR status, Ki-67 index and molecular subtypes were not correlated to the pCR of axillary lymph nodes (P>0.05). Multivariate analysis showed that tumor size, chemotherapy cycles, chemotherapy regimens, staging of lymph node were independent factors for the pCR of axillary lymph nodes. The larger the tumor size, the higher the staging of lymph nodes, the lower the pCR rate. Conclusion The regimens of anthracycline plus taxane can achieve a higher pCR rate. Tumor size≤5 cm, lymph node staging cN1, chemotherapy cycles≥6 can achieve a higher pCR. Trastuzumab can increase the pCR rate of the HER2 positive patients.

breast cancer; neoadjuvant chemotherapy; axillary lymph nodes; pathological complete response; influencing factor

劉慧，E-mail：liuhuizlyy@163.com。

R 587.2

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.08.003

2016-07-22)