乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)的研究進(jìn)展

王金禮 陳登峰

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬荊州醫(yī)院 乳腺科 湖北 荊州 434020)

·綜 述·

乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)的研究進(jìn)展

王金禮 陳登峰

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬荊州醫(yī)院 乳腺科 湖北 荊州 434020)

乳腺癌；前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)；適應(yīng)證；術(shù)中診斷

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重威脅女性的生命健康。目前，乳腺癌腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)(axillary lymph node dessection，ALND)是判斷腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)最準(zhǔn)確的方法，但容易引起上肢水腫、疼痛、麻木及其他功能障礙等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者術(shù)后的生活質(zhì)量[1]。近年來(lái)，隨著乳腺癌多學(xué)科綜合治療的開(kāi)展，乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)(sentinel lymph node biopsy，SLNB)得到了迅速發(fā)展，逐漸代替了ALND來(lái)評(píng)價(jià)腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況，另外，隨著新輔助化療效果的提高，越來(lái)越多腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者新輔助化療后腋窩降期而轉(zhuǎn)為臨床陰性，SLNB也逐漸被用來(lái)評(píng)估新輔助化療前后乳腺癌腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移狀況，顯著減少ALND產(chǎn)生的并發(fā)癥，改善術(shù)后的生活質(zhì)量。但是，目前SLNB具體操作尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，影響因素較多，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)其進(jìn)行分析闡述。

1 乳腺癌SLNB發(fā)展史及其理論基礎(chǔ)

20世紀(jì)70年代初Fisher提出乳腺癌為全身性疾病，早期即可經(jīng)血循環(huán)轉(zhuǎn)移，腋窩淋巴結(jié)清掃與否并不影響患者的預(yù)后。隨后開(kāi)展的國(guó)家外科輔助乳房項(xiàng)目(national surgical adjuvant breast project，NSABP)B-04試驗(yàn)，通過(guò)對(duì)臨床檢查腋窩淋巴結(jié)陰性行乳腺癌改良根治術(shù)、全乳切除和全乳切除加腋窩淋巴結(jié)引流區(qū)域放射的乳腺癌患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各組間患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，充分證實(shí)臨床淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者可避免行ALND，同時(shí)對(duì)無(wú)論有SLN轉(zhuǎn)移者均行SNLB的必要性提出挑戰(zhàn)[2]。隨著乳腺癌SLN被廣大研究者認(rèn)可，SLNB逐漸被應(yīng)用于乳腺癌患者的臨床分期，并且采用不同的檢測(cè)方法對(duì)SLNB成功率、敏感性、準(zhǔn)確率及假陰性率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示SLNB準(zhǔn)確率高、假陰性率低[3]。另外，更多研究數(shù)據(jù)表明ALND或局部復(fù)發(fā)后再行ALND對(duì)于淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者的預(yù)后影響尚不明確，延遲ALND并無(wú)不良反應(yīng)[4]。

2 SLNB的適應(yīng)證

2009年St.Gallen的專家共識(shí)推薦腋窩淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌作為SLNB的適應(yīng)證，隨著SLNB的成熟開(kāi)展，其適應(yīng)證越來(lái)越廣泛[5]。見(jiàn)表1。目前，對(duì)于腋窩淋巴結(jié)細(xì)針穿刺證實(shí)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌可不必再行SLNB，因?yàn)檗D(zhuǎn)移的腋窩淋巴結(jié)容易引起淋巴竇機(jī)械性梗阻，改變淋巴引流的方向，使示蹤劑引流入非SLN，從而產(chǎn)生假陰性的結(jié)果。

3 乳腺癌SLNB示蹤劑及注射部位

目前，臨床上乳腺癌SLN示蹤方法主要包括染料法、核素法和聯(lián)合法，研究數(shù)據(jù)表明聯(lián)合法可以明顯提高SLNB的成功率、降低假陰性率，當(dāng)然，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的學(xué)習(xí)曲線和熟練操作后，單用藍(lán)染料或核素示蹤劑也是可行的[6-7]。乳暈周圍皮下或皮內(nèi)注射是SLNB操作時(shí)的最佳注射部位；當(dāng)腫瘤位于乳腺腋尾部時(shí)，為了減少染料彌散和核素散射的干擾，多選擇乳暈皮下注射[8]。另外，研究發(fā)現(xiàn)SLN存在一固定的解剖學(xué)位置，即胸鎖筋膜下方由胸大肌外緣、側(cè)胸靜脈和第三肋間神經(jīng)外側(cè)分支所組成的“Cox pearl”區(qū)域，低位組(LevelⅠ水平)位于胸小肌外側(cè)緣，中位組(LevelⅡ水平)位于胸小肌后方[9]。

表1 SLNB的臨床應(yīng)用

4 SLN的術(shù)中診斷

4.1 印片細(xì)胞學(xué)檢查 術(shù)中印片細(xì)胞學(xué)(touch imprint cytology，TIC)由于具有操作簡(jiǎn)便、廉價(jià)以及不損耗標(biāo)本等優(yōu)點(diǎn)，在SLN診斷中被廣為應(yīng)用，不同研究中心對(duì)其診斷的敏感度、特異度和假陰性率的報(bào)道略有不同。Pérez-callejo等[10]發(fā)現(xiàn)，TIC診斷的假陽(yáng)性主要與活躍的上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)，因?yàn)槠湓谛螒B(tài)上與典型的轉(zhuǎn)移極為相似，而假陰性主要與原發(fā)腫瘤病理類型及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的大小相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)增加取材面積、多層面印片以及由專門培訓(xùn)過(guò)的病理學(xué)家閱片可以明顯降低假陰性率，提高診斷準(zhǔn)確率[11]。

4.2 冷凍切片快速病理檢查 目前，冷凍切片(frozen section，F(xiàn)S)快速病理檢查在SLN術(shù)中診斷的應(yīng)用非常廣泛，尤其在淋巴結(jié)宏轉(zhuǎn)移診斷方面準(zhǔn)確率非常高，但是對(duì)于孤立腫瘤細(xì)胞以及微轉(zhuǎn)移的診斷效果并不理想[12]。FS假陽(yáng)性率極低，目前僅有1例報(bào)道。楊耿俠等[13]對(duì)150例患者的400枚SLN進(jìn)行術(shù)中TIC、FS及聯(lián)合檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用FS及TIC進(jìn)行SLN術(shù)中診斷具有較高的敏感度和特異度，能夠滿足臨床需求，可以有效地避免二次手術(shù)。另外，2005年第2屆國(guó)際乳腺癌大會(huì)就乳腺癌SLN術(shù)中診斷方法已形成共識(shí)，推薦使用冰凍快速病理組織學(xué)和(或)印片細(xì)胞學(xué)作為SLN術(shù)中診斷的檢測(cè)方法，二者或任一診斷陽(yáng)性，均作為SLN陽(yáng)性[14]。

4.3 術(shù)中免疫組化 免疫組化染色法(immunohistochemistry，IHC)作為病理確診的重要檢測(cè)手段，比常規(guī)病理HE染色能更有效地發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，特別是微小轉(zhuǎn)移。1994年，Chilosi等[15]首先報(bào)道加強(qiáng)聚合體一步染色法(enhanced polymer one-step staining，EPSO)使SLN快速免疫組化在20 min內(nèi)完成，具有簡(jiǎn)便、快速、準(zhǔn)確的特點(diǎn)。王永勝等[16]發(fā)現(xiàn)EPOS聯(lián)合FS術(shù)中診斷SLN的準(zhǔn)確率、敏感度高于單用FS診斷方法。但是，目前IHC對(duì)微轉(zhuǎn)移尤其是孤立腫瘤細(xì)胞臨床意義尚未完全明確，因?yàn)榱夹陨掀ぜ?xì)胞、巨噬細(xì)胞等可以使免疫組化產(chǎn)生假陽(yáng)性結(jié)果，可能使患者接受了不必要的ALND，影響患者術(shù)后生活質(zhì)量。因此，快速IHC在臨床應(yīng)用中盡可能由有經(jīng)驗(yàn)的病理學(xué)專家閱片，同時(shí)要注意與常規(guī)病理做對(duì)照，以減少假陽(yáng)性病例的發(fā)生，減少過(guò)度治療。

4.4 術(shù)中分子診斷 目前，盡管聯(lián)合應(yīng)用FS和TIC已基本上滿足了SLN的術(shù)中診斷需求，但是對(duì)微轉(zhuǎn)移的檢出率仍較低。隨著分子技術(shù)的發(fā)展，基于PCR技術(shù)的乳腺癌SLN術(shù)中快速檢測(cè)技術(shù)—Gene search TM breast lymph node(BLN)檢測(cè)技術(shù)的問(wèn)世，有望使乳腺癌SLN的術(shù)中診斷進(jìn)入非病理組織學(xué)診斷時(shí)代。并且，國(guó)內(nèi)多中心臨床研究最新數(shù)據(jù)也證實(shí)BLN可作為SLN術(shù)中快速診斷乃至術(shù)后診斷的首選，但由于費(fèi)用較高，目前推廣較難[17]。

5 前哨淋巴結(jié)的處理及預(yù)后

目前，國(guó)內(nèi)外大量的臨床試驗(yàn)及數(shù)據(jù)均證實(shí)SLNB與ALNB有相似的預(yù)測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移作用，更重要的是，明顯降低了ALNB后并發(fā)癥，并且患者的無(wú)病生存率(disease free survival，DFS)和總生存率(overall survival，OS)無(wú)明顯差異[18]。另外，對(duì)于前哨淋巴結(jié)常規(guī)病理檢查陰性的患者而行多層切片后HE+IHC檢測(cè)陽(yáng)性的患者，僅接受SLNB可能是安全的，CBCSG-001試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)顯示，其DFS以及OS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。對(duì)于SLB陽(yáng)性的乳腺癌患者，美國(guó)外科醫(yī)師學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)組(American College of Surgeons Oncology Group ACOSOG)Z0011試驗(yàn)最新結(jié)果顯示，對(duì)于臨床分期T1、T2、N0、M0期、陽(yáng)性SLN不超過(guò)2枚乳腺癌患者接受了保乳術(shù)及全身輔助治療，可以避免進(jìn)一步行ALND[20]。Rao等[21]通過(guò)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于接受保乳治療且沒(méi)有明顯臨床可疑的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、腫瘤直徑不超過(guò)3 cm、SLNB不超過(guò)3個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)的患者而言，進(jìn)行ALND的弊大于利。另外，關(guān)于SLN微轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后及處理仍然是一個(gè)頗具爭(zhēng)議的問(wèn)題，Bilimoria等[22]對(duì)美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)(USNC Database)中1 988例(其中SLN微轉(zhuǎn)移530例)僅行SLNB的乳腺癌患者進(jìn)行了預(yù)后研究發(fā)現(xiàn)，SLNB組與ALND組在OS和腋窩復(fù)發(fā)率(axillary recurrence rate，ARR)方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為微轉(zhuǎn)移患者可以免行ALND。然而，Cox等[23]認(rèn)為微轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者預(yù)后不良因素，微轉(zhuǎn)移患者DFS與OS均顯著差于SLN陰性患者，所以微轉(zhuǎn)移患者不進(jìn)行ALND應(yīng)該慎重。

6 SLNB在乳腺癌新輔助化療中的應(yīng)用

乳腺癌新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)可使30%左右的ALN陽(yáng)性患者轉(zhuǎn)為陰性，目前，研究發(fā)現(xiàn)行新輔助化療的乳腺癌患者也可以進(jìn)行SLNB，但何時(shí)進(jìn)行SLNB各研究機(jī)構(gòu)觀點(diǎn)尚不統(tǒng)一。德國(guó)的SENTINA最新試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，新輔助化療之后行SLNB假陰性率較高，認(rèn)為在新輔助化療前進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢較為可靠[24]。NSABP B-18試驗(yàn)最新結(jié)果顯示，新輔助化療可以使SLN假陰性率升高，但是SLN活檢中發(fā)現(xiàn)的SLNs數(shù)量與假陰性率之間存在清晰的相關(guān)性，切除了3個(gè)或更多前哨淋巴結(jié)之后，假陰性率可降至10%左右，與新輔助化療前行SLNB假陰性率結(jié)果相仿，可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)ALN的狀況[25]。

7 乳腺癌內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)活檢的研究現(xiàn)狀

隨著乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢成功應(yīng)用于臨床，內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)活檢(internal mammary sentinel node biopsy，IMSNB)逐漸成為新的研究焦點(diǎn)。內(nèi)乳淋巴結(jié)(internal mammary node，IMN)收集整個(gè)乳腺約25%的淋巴回流，且主要來(lái)自深部的乳腺組織，因此內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)(internal mammary sentinel node，IMSN)的發(fā)現(xiàn)率普遍低于SLN[26]。另外，注射部位的選擇對(duì)于不同區(qū)域前哨淋巴結(jié)的識(shí)別能力有重要影響，Maráz等[27]通過(guò)對(duì)乳腺癌患者皮下注射專利藍(lán)結(jié)合腫瘤周圍注射核素發(fā)現(xiàn)，淋巴顯像率可達(dá)45%～87%，顯像后IMSNB成功率為75%～80%，內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為13%～27%，進(jìn)而引起患者分期改變的比例為0.3%～5.4%。賀青卿等[28]通過(guò)大量IMSNB研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)乳皮膚及實(shí)質(zhì)的淋巴管不經(jīng)乳暈淋巴叢而直接匯入內(nèi)乳或腋窩淋巴結(jié)，大部分患者淋巴管在腋窩匯入同一前哨淋巴結(jié)，少數(shù)匯集至多個(gè)前哨淋巴結(jié)。因此，合理地行IMSNB有助于乳腺癌的精確分期、治療和預(yù)后判斷。

8 小結(jié)

綜上所述，SLNB作為乳腺癌外科治療史上的一次革命，具有里程碑的意義，代表了乳腺癌手術(shù)治療的發(fā)展水平，是目前臨床淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者腋窩處理的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。乳腺癌SLN陰性或者符合相應(yīng)適應(yīng)證的前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性患者可以避免腋窩局部治療。對(duì)于腋窩淋巴結(jié)可觸及的乳腺癌患者而言，術(shù)前針吸細(xì)胞學(xué)是評(píng)價(jià)淋巴結(jié)狀態(tài)的可靠技術(shù)，可使部分患者避免行SLNB。術(shù)前腋窩淋巴結(jié)針吸細(xì)胞學(xué)陰性而腋窩淋巴結(jié)可觸及的患者，約有一半的腋窩淋巴結(jié)沒(méi)有轉(zhuǎn)移。新的研究表明，新輔助化療可以使30%淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者降期而轉(zhuǎn)為臨床陰性，避免患者行ALND，但是目前臨床數(shù)據(jù)尚不充分，有待進(jìn)一步多中心大樣本臨床試驗(yàn)的開(kāi)展證實(shí)。另外，IMSNB雖然對(duì)乳腺癌患者遠(yuǎn)期生存影響不大，但可以明確患者的精確分析，并判斷其預(yù)后情況。因此，隨著SLNB在臨床中的廣泛應(yīng)用，明顯改善了腋窩淋巴結(jié)清掃患者術(shù)后的生活質(zhì)量，但如何做到統(tǒng)一、規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)，有待國(guó)內(nèi)外各乳腺中心大樣本臨床研究的開(kāi)展。

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陳登峰，E-mail：cdf320412@163.com。

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10.3969/j.issn.1004-437X.2017.07.024

2016-07-01)