小兒牛黃清心散對熱性驚厥后腦損傷保護(hù)作用的臨床研究

李 冉

（泰山醫(yī)學(xué)院附屬萊蕪醫(yī)院，萊蕪市人民醫(yī)院兒科，山東 萊蕪 271100）

小兒牛黃清心散對熱性驚厥后腦損傷保護(hù)作用的臨床研究

李 冉

（泰山醫(yī)學(xué)院附屬萊蕪醫(yī)院，萊蕪市人民醫(yī)院兒科，山東 萊蕪 271100）

目的探討小兒牛黃清心散對熱性驚厥后腦損傷的保護(hù)作用。方法將74例復(fù)雜性熱性驚厥患兒隨機(jī)分為治療組40例和對照組34例，均予以常規(guī)治療，治療組加用小兒牛黃清心散口服，療程14 d。比較兩組治療前后血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平及腦電圖異常率。結(jié)果治療后治療組血清NSE水平恢復(fù)情況優(yōu)于對照組（P＜0.05）；腦電圖異常率也顯著低于對照組（P＜0.05）。結(jié)論小兒牛黃清心散治療熱性驚厥后腦損傷有明顯療效，且安全性良好。

熱性驚厥；腦損傷；小兒牛黃清心散；神經(jīng)元特異性烯醇化酶

熱性驚厥（febrile seizures，F(xiàn)S）是兒童時期最常見的發(fā)作性疾病，影響2%～5%的兒童[1]。動物研究發(fā)現(xiàn)，熱性驚厥可導(dǎo)致程度不等的腦損傷[2]，反復(fù)熱性驚厥能引起學(xué)習(xí)記憶能力損害[3]。因此，如何用特異性生化指標(biāo)發(fā)現(xiàn)驚厥后腦損傷的存在及腦損傷的治療日益受到關(guān)注。有臨床研究表明，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）在血和腦脊液（CSF）之間的變化有較好的相關(guān)性，故從臨床實際出發(fā)，對FS患兒早期即可單檢測血清中NSE來了解腦神經(jīng)細(xì)胞的損傷情況[4]。本研究選用NSE作為敏感指標(biāo)，結(jié)合腦電圖檢測共同分析確定驚厥后腦損傷。在治療過程中應(yīng)用小兒牛黃清心散口服，研究其對熱性驚厥后腦損傷的保護(hù)作用?，F(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

因較多文獻(xiàn)報道單純性熱性驚厥（SFS）對腦組織損傷輕微、恢復(fù)快[5-6]，故僅將腦損傷相對較重的復(fù)雜性熱性驚厥（CFS）患兒納入研究。選取本院兒科2012年1月至2016年1月期間住院診斷為CFS的患兒共74例，均符合文獻(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，其原發(fā)疾病均為上下呼吸道感染，排除癲癇、腦性癱瘓或其他各種顱腦疾患的驚厥患兒及對試驗用藥過敏的患兒。將入選患兒隨機(jī)分為兩組，其中治療組40例，男26例，女14例，年齡11個月至7歲；對照組34例，男21例，女13例，年齡12個月至7歲。兩組性別、年齡、病程、驚厥發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間等經(jīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。同時隨機(jī)抽取本院健康體檢需要采血的30例健康兒童作為健康對照組，收集其血樣標(biāo)本，其性別、年齡和前兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.2 治療方法

兩組患兒均針對原發(fā)疾病給予相應(yīng)的抗感染、退熱等綜合治療，如有驚厥復(fù)發(fā)，及時給予地西泮0.3～0.5 mg/kg緩慢靜推或10%水合氯醛0.5 mL/kg保留灌腸鎮(zhèn)靜處理。治療組則在此基礎(chǔ)上加小兒牛黃清心散 （山東方健制藥有限公司生產(chǎn)，0.3 g/袋）口服，劑量如下：1歲以內(nèi)，1次 0.3 g，每日 1次；1～3歲，1次0.3 g， 每日2次；3歲以上，1次 0.6 g，每日2次。療程14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

全部病例均于入院后4 h內(nèi)行血清NSE檢測，并在治療第3、7、14天復(fù)查。NSE的測定采用化學(xué)發(fā)光法，儀器為羅氏公司生產(chǎn)的Roche Cobas-601電化學(xué)發(fā)光檢測儀，試劑為配套試劑，測定步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行，由專一技師統(tǒng)一操作，剔除溶血標(biāo)本，正常參考范圍＜16.30 ng/mL。在入院后2 d內(nèi)行常規(guī)腦電圖檢查，并在治療第7、14天時復(fù)查，由同一名腦電圖技師負(fù)責(zé)檢查的操作及結(jié)果判讀。觀察治療期間驚厥有無復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)程度及體溫、呼吸、心率、血壓、肝腎功能等安全性指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用PEMS 3.2軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料符合正態(tài)分布用“±s”表示，采用 t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組發(fā)熱持續(xù)時間、驚厥復(fù)發(fā)情況比較

治療組患兒發(fā)熱持續(xù)時間及驚厥復(fù)發(fā)平均持續(xù)時間均短于對照組患兒，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.01）。見表2。

表2 兩組患兒發(fā)熱持續(xù)時間、驚厥復(fù)發(fā)情況比較(±s)

表2 兩組患兒發(fā)熱持續(xù)時間、驚厥復(fù)發(fā)情況比較(±s)

組別治療組對照組t或 χ2P例數(shù)40 34發(fā)熱持續(xù)時間（d）2.00±0.95 2.70±1.15 2.87＜0.01驚厥復(fù)發(fā)例數(shù)（%）3（7.50）7（20.59）2.69＞0.05驚厥復(fù)發(fā)持續(xù)時間（min）3.40±1.62 4.85±1.47 4.00＜0.01

2.2 兩組治療前后血清NSE水平比較

治療前兩組患兒NSE水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.22，P＞0.05），而與健康對照組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.00、t=5.85，P＜0.01）。治療第 3 天，治療組患兒血清NSE水平和治療前相比顯著降低 （t=2.76，P＜0.01）， 而對照組和治療前無顯著差異 （t=0.55，P＞0.05）。 在治療第 3、7、14 天兩組患兒血清NSE水平比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.05、t=4.34、t=2.57，P＜0.05）。治療組在治療第7天血清NSE水平已基本回落至正常，與健康對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.89，P＞0.05），而對照組在治療第 14 天NSE水平仍顯著高于健康對照組 （t=2.80，P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清 NSE 水平比較（±s，ng/mL）

表3 兩組血清 NSE 水平比較（±s，ng/mL）

注：與健康對照組比較，*P＜0.05,**P＜0.01；與治療前比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；與對照組比較，#P＜0.05。

組別治療組對照組健康對照組例數(shù)40 34 30治療前26.02±14.28**25.31±13.97**10.12±2.80治療3 d 18.37±10.22*△△#23.58±11.64**治療7 d 10.84±3.69△△#17.10±8.87*△治療14 d 10.55±2.94△△#12.78±4.48*△

2.3 兩組治療前后腦電圖情況比較

74例CFS患兒中入院后腦電圖異常49例（66.2%），其中治療組27例，對照組22例，多為頂枕部基本節(jié)律變慢，波幅增高，呈彌漫性或陣發(fā)性，治療組及對照組各有3例出現(xiàn)頂區(qū)或顳區(qū)尖波、棘波、尖-慢波、棘-慢波等。治療后第7、14天復(fù)查腦電圖其異常率治療組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表4。

表4 兩組患兒腦電圖異常率比較 [例（%）]

2.4 不良反應(yīng)

治療組患兒共有2例出現(xiàn)臨床不良反應(yīng)，其中腹瀉1例，嘔吐1例，不良反應(yīng)程度輕微，均不需特殊處理，無患兒因不良反應(yīng)而退出。

3 討論

FS是兒童時期常見的驚厥性疾病，一般分為兩型：SFS和CFS。SFS持續(xù)時間較短，可自行緩解，對腦組織不造成損傷或造成的損傷較小[5,8]。而CFS因驚厥持續(xù)時間長或驚厥發(fā)作次數(shù)多常導(dǎo)致更為嚴(yán)重的神經(jīng)元損傷[4-5,8]。NSE是細(xì)胞能量代謝活動中參與糖酵解過程的關(guān)鍵酶，以二聚體形式存在于胞質(zhì)中的特異性蛋白，其存在于神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)，在腦脊液和血液中的含量甚微[9]。腦損傷時細(xì)胞壞死溶解，血腦屏障被破壞，NSE可進(jìn)入腦脊液和血液中，使血液中NSE水平顯著增加[10]，是能特異性的反應(yīng)神經(jīng)元損傷的標(biāo)志物。本研究顯示CFS患兒血清NSE水平較健康對照組升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明CFS能引起明顯的腦損傷，與既往多篇文獻(xiàn)一致[4-5,8]。因此，臨床上對復(fù)雜型熱性驚厥的處理，除抗感染治療原發(fā)病、控制體溫、及時鎮(zhèn)靜等之外，早期進(jìn)行腦保護(hù)治療可能減輕腦損傷，改善預(yù)后。

小兒牛黃清心散是我國古代驗方，主要含天麻、膽南星、黃連、赤芍、大黃、全蝎、水牛角濃縮粉、僵蠶（麩炒）、體外培育牛黃、琥珀、雄黃、冰片、朱砂、金礞石（煅）等14味中藥。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為可用于小兒內(nèi)熱、急驚痰喘、四肢抽搐、神志昏迷等癥的治療。其各種單一組分的藥效及機(jī)制研究相對較多，如天麻具有鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、拮抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性、保護(hù)缺血腦損傷、抑制神經(jīng)元凋亡、提高學(xué)習(xí)能力、抗炎、增強(qiáng)免疫等多重作用[11]；全蝎具有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用，抑制癲癇發(fā)作后的神經(jīng)細(xì)胞凋亡[12]，對防止癲癇發(fā)作造成的持久性腦損傷可能具有良好的作用，并降低癲癇復(fù)發(fā)的風(fēng)險[13]；體外培育牛黃性狀、結(jié)構(gòu)、微觀結(jié)構(gòu)、成分、含量均與優(yōu)質(zhì)天然牛黃一致[14]，能通過增加中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的含量發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，并能拮抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性，減少一氧化氮和自由基的生成，降低腦缺血中細(xì)胞凋亡的發(fā)生，對癲癇及腦缺血再灌注損傷具有明顯保護(hù)作用[15]；冰片是一種良好的口服吸收促進(jìn)劑，可以促進(jìn)胃腸道對其他藥物的吸收[16]，并能誘導(dǎo)血腦屏障有限度、有選擇而又無損傷（或低損傷）的開放，提高治療藥物在腦中的濃度，具有鎮(zhèn)靜、耐缺氧等作用[17]。但復(fù)方的實質(zhì)是一種特殊的化學(xué)藥物整體，既不是同類藥物的并列，也不是相同藥效的相加，而是依據(jù)中醫(yī)君臣佐使配伍理論而組成的，講究的是藥物整體對人體的調(diào)節(jié)作用[18]。近年來對小兒牛黃清心散整方研究逐漸增多，近期有動物研究表明，高劑量的小兒牛黃清心散有較好的預(yù)防驚厥的作用[19]，并能有效減少驚厥性腦損傷[20]。推測其可能通過下調(diào)IL-1β，減少大腦皮層和海馬神經(jīng)元壞死凋亡，抑制膠質(zhì)細(xì)胞活化產(chǎn)生的下游損傷通路，發(fā)揮腦保護(hù)作用[20]。由于無法對人類大腦進(jìn)行病理學(xué)觀察，臨床上只能通過間接方法發(fā)現(xiàn)驚厥性腦損傷并觀察治療的效果。故本研究選擇敏感指標(biāo)NSE并結(jié)合腦電圖改變，共同分析腦損傷的程度及恢復(fù)情況。研究結(jié)果顯示，口服小兒牛黃清心散的治療組能快速降低血清NSE水平，顯著改善驚厥后腦電圖異常，提示其具有改善驚厥后腦損傷的作用。而且小兒牛黃清心散口服依從性高，安全性好，可以作為熱性驚厥治療的常規(guī)用藥。

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（本文編輯 馬 薇）

Neuroprotective Effects of Xiaoer Niuhuang Qingxin Powder on Febrile Seizures Induced Brain Injury

LI Ran
(Department of Pediatrics,Laiwu People's Hospital,Laiwu Hospital Affiliated to Taishan Medical College,Laiwu,Shandong 271100,China)

ObjectiveTo explore the neuroprotective effects of Xiaoer Niuhuang Qingxin powder on febrile seizures induced brain injury.MethodsTotally 74 patients with complex febrile seizures were randomly assigned into the treatment group (40 cases)and the control group (34 cases).Both groups were treated with routine therapy,while the treatment group was additionally given oral Xiaoer Niuhuang Qingxin powder,14 d of one course.The serum neuron specific enolase(NSE)level and abnormal rate of electroencephalogram were compared before and after treatment.ResultsAfter treatment,the serum NSE level of treatment group was better than control group(P＜0.05),and the abnormal rate of electroencephalogram was also significantly lower than control group.ConclusionXiaoer Niuhuang Qingxin powder in treating febrile seizures induced brain injury shows good effect and safety.

febrile seizures;brain injury;Xiaoer Niuhuang Qingxin powder;neuron specific enolase

R272.3

B

10.3969/j.issn.1674－070X.2017.02.027

2016-11-05

李 冉，男，本科，主治醫(yī)師，研究方向：小兒內(nèi)科疾病的診斷與治療，E-mail：sdlwyl1102@163.com。

本文引用：李 冉.小兒牛黃清心散對熱性驚厥后腦損傷保護(hù)作用的臨床研究[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2017，37（2）：216-219.