藥物臨床試驗(yàn)造假調(diào)查

邱銳

過去的一年半時(shí)間，內(nèi)地制藥界經(jīng)歷了一場(chǎng)“大風(fēng)暴”般的洗禮。

以2015年7月22日印發(fā)《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》為標(biāo)志，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡(jiǎn)稱“食藥監(jiān)總局”）以“最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問責(zé)”為要求，展開藥品臨床數(shù)據(jù)自查核查行動(dòng)。被業(yè)內(nèi)稱為中國(guó)醫(yī)藥史上，監(jiān)管部門對(duì)藥物研發(fā)過程中臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)問題的“最嚴(yán)核查令”。

截至2016年10月30日，食藥監(jiān)總局核查中心共組織檢查員681人次，組成81個(gè)檢查組，對(duì)分布在319家藥企的148個(gè)新藥注冊(cè)申請(qǐng)品種進(jìn)行了核查。

“風(fēng)暴”過后的景象可以用慘烈來(lái)形容。截至2016年6月底，企業(yè)經(jīng)自查主動(dòng)申請(qǐng)撤回了1193個(gè)新藥，占應(yīng)自查總數(shù)的83%；2016年10月，食藥監(jiān)總局藥品審評(píng)中心共承辦新的藥品注冊(cè)申請(qǐng)中，已受理的有209個(gè)，創(chuàng)全年最低水平，而上一年同期數(shù)量則為548個(gè)，且這一數(shù)字還是當(dāng)年的最低峰。因?yàn)楸O(jiān)管部門大幅收緊的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量審查標(biāo)準(zhǔn)，大陸藥企如今已經(jīng)不再像從前一樣，隨意提交新藥注冊(cè)申請(qǐng)，而是開始變得謹(jǐn)慎、小心。

藥物臨床試驗(yàn)，是藥物研發(fā)鏈條上最重要的環(huán)節(jié)之一，指藥企研發(fā)一款新藥后，將藥品送到醫(yī)院，在人體（病人或健康志愿者）上進(jìn)行的藥物系統(tǒng)性研究。通過藥物臨床試驗(yàn)，藥企能夠了解新藥對(duì)人體的療效和毒副作用幾何等情況。也就是說，一種藥物，究竟有沒有療效、安全不安全，主要靠臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)衡量。

然而在過去很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，因?yàn)樾袠I(yè)發(fā)展不規(guī)范、監(jiān)管能力跟不上等原因，臨床數(shù)據(jù)造假或不規(guī)范現(xiàn)象像“潛規(guī)則”一樣，在中國(guó)相關(guān)行業(yè)內(nèi)大量存在，且一直未有得到社會(huì)足夠的關(guān)注。

雖然此次突然對(duì)藥物臨床試驗(yàn)嚴(yán)格審查，讓內(nèi)地制藥界出現(xiàn)了階段性的“退潮”。但是仍需看到，藥物臨床試驗(yàn)造假是一個(gè)有著“悠久歷史”的問題，其中牽涉多方利益，并非一兩次核查能夠改變。

正如“羅生門”一樣，每一方都有委屈和不滿、都希望將責(zé)任推到其他機(jī)構(gòu)的身上。在這種背景下，單獨(dú)依靠提高監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)與力度，畢其功于一役，大幅提高大陸臨床試驗(yàn)質(zhì)量，進(jìn)而希望提高國(guó)產(chǎn)藥質(zhì)量，效果尚待觀察。

撤了83% ：撤回保平安

“崩盤”、“不安”……一年多來(lái)，醫(yī)藥行業(yè)的朋友圈里流傳著許多帶有這些字眼的文章，文章都指向一件事——大量藥企把自己的新藥注冊(cè)申請(qǐng)撤回了。而這都源于食藥監(jiān)總局開展的藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作。

變化始于一年半之前。2015年7月22日，食藥監(jiān)總局發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告（2015年第117號(hào)）》（以下簡(jiǎn)稱“第117號(hào)公告”）。該公告指出，所有已申報(bào)并在總局待審的藥品注冊(cè)申請(qǐng)人，須對(duì)已申報(bào)生產(chǎn)或進(jìn)口的待審藥品注冊(cè)申請(qǐng)藥物臨床試驗(yàn)情況開展自查，確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠，相關(guān)證據(jù)保存完整。申請(qǐng)人自查發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在不真實(shí)、不完整等問題的，可以在2015年8月25日前向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局提出撤回注冊(cè)申請(qǐng)。

對(duì)于自查出來(lái)的問題，食藥監(jiān)總局對(duì)申請(qǐng)人采取了“恩威并施”的策略。

“恩”的做法是，在食藥監(jiān)總局組織核查前，藥品注冊(cè)申請(qǐng)人自查發(fā)現(xiàn)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在真實(shí)性問題的，應(yīng)主動(dòng)撤回注冊(cè)申請(qǐng)，總局只公布其名單，不追究其責(zé)任。

“威”則體現(xiàn)在，食藥監(jiān)總局宣布，將組織專家對(duì)申請(qǐng)人的自查材料等進(jìn)行數(shù)據(jù)分析并視情況開展飛行檢查，也就是“突然襲擊”式的檢查。

檢查中被發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)弄虛作假的，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不完整不真實(shí)的，不僅意味著該藥品種注冊(cè)或不予通過，還要“追究申請(qǐng)人、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、合同研究組織的責(zé)任，并向社會(huì)公開申請(qǐng)人、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、合同研究組織及其法定代表人和相關(guān)責(zé)任人員?！?/p>

根據(jù)食藥監(jiān)總局公開的信息，當(dāng)時(shí)自查核查工作涉及1622個(gè)待審藥品注冊(cè)申請(qǐng)，其中新藥948個(gè)、仿制藥503個(gè)、進(jìn)口藥171個(gè)。

這只是一個(gè)開始。此后的一年多時(shí)間里，食藥監(jiān)總局又接連發(fā)布《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查的通知》、《關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)自查情況的公告》、《關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查注冊(cè)申請(qǐng)情況的公告（2016年第171號(hào)）》等文件，督促自查核查工作的持續(xù)進(jìn)行。

上述一系列的自查核查公告，并沒有立刻令眾多藥企掀起“撤回風(fēng)潮”。業(yè)內(nèi)人士告訴記者，許多藥企對(duì)于撤還是不撤曾猶豫了很久。對(duì)于申報(bào)藥企來(lái)說，如果選擇撤回，意味著前期投入全部“打水漂”。按照食藥監(jiān)總局在2015年12月發(fā)布的《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查的通知》規(guī)定，“對(duì)主動(dòng)撤回的注冊(cè)申請(qǐng)，申請(qǐng)人可按新的要求重新組織開展臨床試驗(yàn)”，如果藥企不想放棄注冊(cè)，就要重新組織臨床試驗(yàn)。

業(yè)內(nèi)估計(jì)，目前內(nèi)地一個(gè)新藥生產(chǎn)批件的價(jià)格（即當(dāng)前國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)成果交易的基準(zhǔn)價(jià)格）可能已經(jīng)上漲到超過5億，而相應(yīng)的臨床批件則不低于4000萬(wàn)至5000萬(wàn)。此外，國(guó)家正在提高注冊(cè)成本和要求，再申報(bào)的難度無(wú)疑要比之前大大增加。以華海藥業(yè)為例，在食藥監(jiān)總局2015年11月26日發(fā)布的公告中，其撤回?cái)?shù)量居首，多達(dá)8個(gè)，撤回、不批準(zhǔn)率高達(dá)90.48%。華海藥業(yè)在公告中透露，上述8個(gè)藥品已累計(jì)投入的研發(fā)費(fèi)用約3800萬(wàn)元（含部分品種的歐美注冊(cè)研發(fā)費(fèi)用）。

撤回顯然會(huì)給藥企帶來(lái)不小損失，但是若等到檢查人員在現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)存在問題時(shí)，尤其是弄虛作假，不但藥品再也無(wú)法注冊(cè)，相關(guān)責(zé)任人也可能會(huì)面臨牢獄之災(zāi)。

這并非危言聳聽，食藥監(jiān)總局也適時(shí)發(fā)布了造假的后果。2015年12月7日，總局披露了常州制藥廠有限公司申報(bào)的阿司匹林緩釋片、蘇州中化藥品工業(yè)有限公司申報(bào)的瑞巴派特分散片、西安恩慈制藥有限公司申報(bào)的頭孢地尼干混懸劑等14家企業(yè)十余個(gè)藥品的造假情況，并表示“明確注冊(cè)申請(qǐng)人、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和合同研究組織的相關(guān)人員的責(zé)任，涉及醫(yī)療機(jī)構(gòu)的相關(guān)責(zé)任人由衛(wèi)生計(jì)生部門處理，涉嫌犯罪的移交公安機(jī)關(guān)”。

另外，截至2016年9月底，食藥監(jiān)總局共核查117個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)，對(duì)其中存在真實(shí)性問題的30個(gè)作出了不予批準(zhǔn)的決定，約占應(yīng)自查核查品種的2%；對(duì)涉嫌數(shù)據(jù)造假的27個(gè)品種11個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和合同研究組織（CRO）予以立案調(diào)查。

在這樣的背景下，大部分藥企最終做出了“撤回”決定。一位醫(yī)藥界人士告訴記者：“先撤回吧，雖然自己也不確定有沒有問題，但還是撤回保險(xiǎn)一些?！?/p>

于是，一股“退潮”般的景象展現(xiàn)在世人面前。在符合公告要求的上市和進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)的1622個(gè)新藥品種中，除去免臨床試驗(yàn)的193個(gè)申請(qǐng)，共計(jì)1429個(gè)需要進(jìn)行自查的品種。截止到2016年6月底，主動(dòng)撤回?cái)?shù)量達(dá)1193個(gè)，占比83%。

未撤回的仍有25%查出了問題

對(duì)于上述景象，有媒體以《八成新藥臨床數(shù)據(jù)涉假》為題進(jìn)行了報(bào)道。對(duì)此，食藥監(jiān)總局于2015年10月專門發(fā)文反駁。一位藥化注冊(cè)司負(fù)責(zé)人表示，不能簡(jiǎn)單地把企業(yè)主動(dòng)撤回歸結(jié)為數(shù)據(jù)造假。實(shí)際上，企業(yè)自查主動(dòng)撤回有多種原因，有的是不符合臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范，影響試驗(yàn)結(jié)果科學(xué)性和準(zhǔn)確性；有的是數(shù)據(jù)不完整，不可溯源，不足以證明申報(bào)藥品的安全有效；也有的數(shù)據(jù)不真實(shí)，不排除有故意造假行為。

該表態(tài)說明，食藥監(jiān)總局認(rèn)為臨床試驗(yàn)的問題應(yīng)該分為兩類：一類屬于不真實(shí)，一類屬于“不規(guī)范”。按照食藥監(jiān)總局副局長(zhǎng)吳湞2015年7月接受媒體采訪時(shí)的表述：要嚴(yán)格區(qū)分?jǐn)?shù)據(jù)“不真實(shí)”和“不規(guī)范、不完整”兩類性質(zhì)不同的問題。數(shù)據(jù)不真實(shí)問題，只要屬于主觀故意的，必須嚴(yán)肅查處。

由中國(guó)藥學(xué)會(huì)主辦的全國(guó)一級(jí)學(xué)術(shù)刊物《中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志》2013年進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查顯示，在臨床試驗(yàn)的各個(gè)環(huán)節(jié)中，有47.80%的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在試驗(yàn)實(shí)施過程中違規(guī)，更有高達(dá)85.70%的機(jī)構(gòu)在試驗(yàn)記錄環(huán)節(jié)存在問題。

此外，從官方口徑來(lái)看，“不規(guī)范與造假”問題也多次被提及。2001年，食藥監(jiān)總局藥品認(rèn)證管理中心檢查處處長(zhǎng)曹彩在接受媒體采訪時(shí)承認(rèn)：“大部分的新藥臨床研究仍處于不規(guī)范狀態(tài)，在這方面，中藥新藥的臨床試驗(yàn)問題尤為突出?！?/p>

2004年，該局安全監(jiān)管司藥品研究監(jiān)督處一位處長(zhǎng)曾透露，在他們以往的監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)，臨床試驗(yàn)存在較多不規(guī)范操作和違規(guī)問題。

十年后，2015年7月27日，吳湞在部署臨床數(shù)據(jù)自查工作的電視電話會(huì)議上仍然表示：“目前藥物臨床試驗(yàn)中問題比較嚴(yán)重，不規(guī)范、不完整問題非常普遍?！?/p>

2016年初，食藥監(jiān)總局在給各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)的一則通知中指出：“近期，總局針對(duì)部分試驗(yàn)項(xiàng)目多、收費(fèi)低的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，發(fā)現(xiàn)大部分試驗(yàn)項(xiàng)目存在數(shù)據(jù)不真實(shí)、不完整、不規(guī)范問題。”

此次核查發(fā)布的最新數(shù)據(jù)也表明，國(guó)內(nèi)藥品的臨床數(shù)據(jù)真實(shí)性問題堪憂。截至 2016年9月底，食藥監(jiān)總局共核查117個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)。在這些注冊(cè)申請(qǐng)中，發(fā)現(xiàn)存在真實(shí)性問題的有30個(gè)，占比25%以上。而且，這些數(shù)據(jù)得來(lái)的時(shí)間，是在大量企業(yè)主動(dòng)撤回注冊(cè)申請(qǐng)以后，繼續(xù)堅(jiān)持的注冊(cè)申請(qǐng)本應(yīng)在臨床數(shù)據(jù)上更為扎實(shí)，也就是說，存在作假問題的比例應(yīng)該比實(shí)際情況降低了。

面對(duì)追責(zé)：利益鏈條上的推諉與博弈

對(duì)這場(chǎng)“史上最嚴(yán)”的數(shù)據(jù)核查，業(yè)內(nèi)各方普遍給予肯定。石藥集團(tuán)中央藥物研究院副院長(zhǎng)楊漢煜此前在接受媒體采訪時(shí)表示，加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查等政策，對(duì)凈化市場(chǎng)環(huán)境、促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新發(fā)展起到了十分重要的作用，“以前很多企業(yè)粗制濫造的藥品也往上報(bào)，根本沒有時(shí)間靜下心好好做創(chuàng)新”。

中國(guó)科學(xué)院院士、上海市科協(xié)主席陳凱先在2015年12月舉行的一次會(huì)議上表示，在這樣的歷史背景下，加強(qiáng)藥品數(shù)據(jù)核查十分必要。北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系主任史錄文則認(rèn)為，藥企撤回注冊(cè)申請(qǐng)，說明其申報(bào)的藥品本身就有問題?！叭绻髽I(yè)有信心，就應(yīng)當(dāng)按照國(guó)家的要求和流程做，這樣才能保證藥品安全有效?！辈荒苡盟幤蟮慕?jīng)濟(jì)損失和公眾的健康相比，也不能因此質(zhì)疑政策的合理性。

不過，大面積撤回、不批準(zhǔn)以及被迫終止，給利益相關(guān)方不可避免地帶來(lái)?yè)p失：藥企面臨研發(fā)費(fèi)用打水漂；合同研究組織不僅浪費(fèi)了很多人力物力，還要承擔(dān)費(fèi)用損失，以及繼續(xù)選擇臨床機(jī)構(gòu)時(shí)的責(zé)任和壓力。在這種形勢(shì)下，所有利益相關(guān)方，與監(jiān)管部門一起，彼此推諉、角力，甚至相互指責(zé)，在造假行為被曝光后，面對(duì)申請(qǐng)撤回所產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)損失，以及可能的刑事責(zé)任究竟應(yīng)該由誰(shuí)來(lái)承擔(dān)，形成了一個(gè)“羅生門”。

目前，大陸新藥研發(fā)鏈條上涉及的機(jī)構(gòu)主要有五部分：藥品生產(chǎn)廠家（又稱申辦者）、食藥監(jiān)總局、經(jīng)食藥監(jiān)總局認(rèn)證的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（簡(jiǎn)稱GCP機(jī)構(gòu)）、倫理委員會(huì)（簡(jiǎn)稱IRB）以及合同研究組織（簡(jiǎn)稱CRO）。

在藥物臨床試驗(yàn)中，各方分工流程為：藥品生產(chǎn)廠家要想將藥品上市，必須到食藥監(jiān)總局申請(qǐng)注冊(cè)。注冊(cè)手續(xù)中的一項(xiàng)為進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)。進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)之前，藥品生產(chǎn)廠家同樣需要到食藥監(jiān)總局申請(qǐng)，經(jīng)審查批準(zhǔn)、簽發(fā)同意后，才能進(jìn)行試驗(yàn)。

一旦獲批，藥品生產(chǎn)廠家會(huì)拿著批文，選擇適合的GCP機(jī)構(gòu)進(jìn)行試驗(yàn)，但是試驗(yàn)的方案須獲得IRB批準(zhǔn)。

此外，臨床試驗(yàn)由于從設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)操作，到數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，再到申請(qǐng)批文都是一個(gè)專業(yè)性極強(qiáng)的過程，催生了一種專業(yè)的中介機(jī)構(gòu)——合同研究組織。一些藥品生產(chǎn)廠家也可能通過委托合同將整個(gè)流程外包給這樣的組織，直接等待最終的注冊(cè)批文。

當(dāng)問題出現(xiàn)，較為復(fù)雜的流程與環(huán)環(huán)相扣的關(guān)系，讓每一方都在試圖將責(zé)任推到其他機(jī)構(gòu)的身上。

作為監(jiān)管方，食藥監(jiān)總局堅(jiān)稱問題主要出在申辦者和藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)兩者身上。2014年，原食藥監(jiān)總局安全監(jiān)管司藥品研究監(jiān)督處就曾表示，造成臨床試驗(yàn)質(zhì)量不佳主要是申辦者對(duì)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的了解不夠、缺乏責(zé)任心；臨床研究機(jī)構(gòu)相對(duì)短缺，法規(guī)不完善、法規(guī)執(zhí)行情況不好，監(jiān)管力度不夠。

2015年7月，吳湞在接受媒體采訪時(shí)表示，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不真實(shí)、不完整，有著深刻的歷史和社會(huì)原因。不過，主要問題仍然出在藥品注冊(cè)申請(qǐng)人及其委托的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)身上。

吳湞稱，一些藥品注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)臨床試驗(yàn)過程不參與、不監(jiān)督，有的授意或者默許臨床試驗(yàn)造假。申請(qǐng)人委托的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)試驗(yàn)行為沒有履行相應(yīng)的監(jiān)督責(zé)任，有的甚至成為規(guī)避監(jiān)管、弄虛作假的“教唆者”。

藥企委屈多：申報(bào)時(shí)間太長(zhǎng)了

藥企方面也有自己的委屈。恒瑞醫(yī)藥董事長(zhǎng)孫飄揚(yáng)在不久前的一次行業(yè)會(huì)議上“申訴”：監(jiān)管部門在核查問題上，要界定造假和不規(guī)范，更要分清責(zé)任，打板子要打?qū)Φ胤?，不要都打在申?bào)者身上。恒瑞醫(yī)藥作為國(guó)內(nèi)研發(fā)的佼佼者，也是目前撤回?cái)?shù)量較多的上市藥企之一，其一個(gè)投資過億元的1.1類新藥（指未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品）剛剛被撤回。

許多藥企認(rèn)為目前國(guó)內(nèi)新藥上市前的審批時(shí)間過長(zhǎng)。以3.1類新藥（指已在國(guó)外上市銷售但未在國(guó)內(nèi)銷售的制劑及其原料藥）的審批為例，根據(jù)專業(yè)醫(yī)學(xué)研究組織丁香園Insight數(shù)據(jù)庫(kù)的統(tǒng)計(jì)，申報(bào)臨床的平均審評(píng)時(shí)間為27個(gè)月，申報(bào)生產(chǎn)的平均審評(píng)時(shí)間為34個(gè)月，審評(píng)過程占據(jù)整個(gè)新藥研發(fā)時(shí)間的64%。而若開發(fā)的是同一款新藥，美國(guó)FDA進(jìn)行新藥審批的平均時(shí)長(zhǎng)僅為30個(gè)月，占新藥研發(fā)時(shí)間的31%。

在中國(guó)和美國(guó)，新藥均享受20年的專利保護(hù)期，當(dāng)藥品審核的過程太長(zhǎng)時(shí)，藥品進(jìn)入市場(chǎng)后的盈利期就會(huì)大受影響。藥品研發(fā)本就需要巨額投入，所以一些遲遲無(wú)法盈利的藥企便在其他地方“開源節(jié)流”了。

此外，藥企還對(duì)進(jìn)行臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)充滿抱怨。中國(guó)對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)行資格認(rèn)證制度，即只有通過藥監(jiān)部門審批的臨床機(jī)構(gòu)（多為三甲醫(yī)院），才可以參與臨床試驗(yàn)。但問題在于，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量太少，與每年需要開展臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目數(shù)量嚴(yán)重不匹配，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不堪重負(fù)，影響試驗(yàn)的質(zhì)量、規(guī)范。

據(jù)重慶醫(yī)科大學(xué)的論文《我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀與對(duì)策研究》援引的2012年數(shù)據(jù)，我國(guó)擁有近6000家藥物研發(fā)企業(yè)和379家認(rèn)證的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。而官方公布的數(shù)據(jù)顯示，在2012年當(dāng)年經(jīng)批準(zhǔn)開展藥物臨床研究的項(xiàng)目高達(dá)704個(gè)。

“特別是一些針對(duì)不常見疾病的藥物臨床試驗(yàn)，藥企的選擇就只有幾家醫(yī)院，恨不得要跪著求這些醫(yī)院來(lái)做試驗(yàn)”。一位藥企前工作人員告訴記者，按照慣例，藥企往往會(huì)派出監(jiān)察員（CRA）對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行監(jiān)督，但因?yàn)槿狈Φ谌降谋O(jiān)督與制衡，同時(shí)又是主動(dòng)請(qǐng)求醫(yī)院接受試驗(yàn)，所以很難對(duì)醫(yī)院的不合規(guī)行為進(jìn)行監(jiān)督。

醫(yī)院喊冤：臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性難控

負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的醫(yī)院，也常常抱怨自己的難處。中國(guó)醫(yī)生臨床任務(wù)過于繁重，再加上臨床試驗(yàn)對(duì)于醫(yī)生的待遇和職位晉升沒有促進(jìn)作用，所以醫(yī)生并不愿意花費(fèi)過多的精力管理臨床試驗(yàn)，一般由下屬醫(yī)生或研究生完成，進(jìn)而導(dǎo)致臨床試驗(yàn)質(zhì)量不可控。

比如，有醫(yī)生沒有及時(shí)記錄數(shù)據(jù)，等試驗(yàn)結(jié)束后兩年核查時(shí)，憑回憶填補(bǔ)表格。而這種沒有基于原始數(shù)據(jù)的無(wú)意識(shí)行為，會(huì)造成惡劣的后果，直接影響數(shù)據(jù)真實(shí)性。一位某三甲醫(yī)院的醫(yī)生向記者透露，很多醫(yī)生不愿接新藥臨床試驗(yàn)的工作，因?yàn)橛械乃幤蠼o的報(bào)酬較少，而一旦后期使用出現(xiàn)問題，藥監(jiān)局又可能讓醫(yī)生和醫(yī)院承擔(dān)較大的責(zé)任。

此外，對(duì)于參加臨床試驗(yàn)的病人，醫(yī)生也非常難以控制。卓永清是中國(guó)外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)藥品研制與開發(fā)行業(yè)委員會(huì)（RDPAC） 執(zhí)行總裁，曾經(jīng)參加過多例藥品臨床試驗(yàn)。他告訴記者，在一些地方的醫(yī)院，有的病人沒有參加醫(yī)保，為了報(bào)銷額度，會(huì)冒用親戚朋友的身份看病。由此導(dǎo)致的問題是，醫(yī)生根本無(wú)法掌握前來(lái)看病的患者的真實(shí)情況，進(jìn)而影響臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。

作為連接醫(yī)院和藥企的中介機(jī)構(gòu)——合同研究組織（CRO），則成為眾矢之的。由于這些機(jī)構(gòu)的主要工作是幫藥企完成臨床試驗(yàn)以及繁雜的申報(bào)手續(xù)，并以此賺取服務(wù)費(fèi)，因此，很多藥企和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)都認(rèn)為，為了更快更多地獲取利益，CRO是藥品臨床試驗(yàn)造假的主謀。

CRO參差不齊的服務(wù)水平，會(huì)造成“劣幣驅(qū)逐良幣”的市場(chǎng)隱患。目前，國(guó)內(nèi)CRO行業(yè)缺乏準(zhǔn)入門檻，相關(guān)規(guī)定只要求“依照合同提供技術(shù)服務(wù)的能力”并且是“正規(guī)的法人組織”就可以，導(dǎo)致CRO企業(yè)數(shù)量多、規(guī)模小，惡性競(jìng)爭(zhēng)嚴(yán)重。

據(jù)制藥行業(yè)專業(yè)媒體《E藥經(jīng)理人》報(bào)道，在2016年春節(jié)后的某交流會(huì)中，食藥監(jiān)總局某官員直接放話：凡臨床試驗(yàn)的合同金額低于10萬(wàn)元肯定造假。很多行業(yè)人士認(rèn)為，這種說法在某種程度上是合理的，“幾萬(wàn)塊錢，連試驗(yàn)要用到的試劑都買不起，唯有系統(tǒng)地編造數(shù)據(jù)才能完成任務(wù)。”

但CRO機(jī)構(gòu)同樣認(rèn)為自己很冤枉。多位曾經(jīng)就職于這類機(jī)構(gòu)的人士表示，CRO經(jīng)常處在一個(gè)非常尷尬的地位：有藥企認(rèn)為自己已經(jīng)購(gòu)買了服務(wù)，所以要求CRO無(wú)論采取何種手段，必須保證臨床試驗(yàn)結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)；與此同時(shí)，一些臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)又非常搶手，CRO經(jīng)常需要放低身段來(lái)請(qǐng)求醫(yī)院接受臨床試驗(yàn)，所以對(duì)于醫(yī)院的一些不合規(guī)行為，CRO也只能默許。

“嚴(yán)進(jìn)寬出”的監(jiān)管模式亟待改善

2009年，食藥監(jiān)總局南方經(jīng)濟(jì)研究所、《中國(guó)處方藥》和中國(guó)外商投資協(xié)會(huì)藥品研制與開發(fā)行業(yè)協(xié)會(huì)（RDPAC）聯(lián)合發(fā)布的《中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀和發(fā)展》調(diào)研報(bào)告明確指出，中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)發(fā)展的最大障礙是“嚴(yán)進(jìn)寬出”政策，即藥物臨床試驗(yàn)審批期過長(zhǎng)、流程繁瑣，但對(duì)臨床試驗(yàn)實(shí)施和上市后藥物監(jiān)管不足。

雖然2015年7月22日之后，食藥監(jiān)總局對(duì)存在真實(shí)性問題的30個(gè)品種作出了不予批準(zhǔn)的決定，對(duì)涉嫌數(shù)據(jù)造假的27個(gè)品種11個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和合同研究組織（CRO）予以立案調(diào)查，但在此之前，自 2001 年發(fā)布的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》規(guī)定，申請(qǐng)藥品被“槍斃”、相關(guān)機(jī)構(gòu)被處理之后，幾乎查不到因臨床試驗(yàn)階段數(shù)據(jù)造假而被公開處理的藥企、醫(yī)院機(jī)構(gòu)或 CRO 公司名單和信息。

相互指責(zé)的“羅生門”說明了中國(guó)臨床試驗(yàn)問題背后的原因錯(cuò)綜復(fù)雜，也和藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀、企業(yè)的利益博弈，以及中國(guó)藥品研發(fā)的整體發(fā)展水平密切相關(guān)。由此，也讓業(yè)內(nèi)人士普遍認(rèn)為，此次掀起的“核查風(fēng)暴”，能否形成長(zhǎng)期效果有待觀察。畢竟，“運(yùn)動(dòng)式”的監(jiān)管難以持續(xù)和常態(tài)化，若不制度化，不能觸及根本的矛盾點(diǎn)，難以扭轉(zhuǎn)現(xiàn)實(shí)。

2015年8月，國(guó)務(wù)院出臺(tái)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》，其中提出要提高審評(píng)審批質(zhì)量，嚴(yán)肅查處注冊(cè)申請(qǐng)弄虛作假行為等目標(biāo)和要求。這一《意見》被業(yè)內(nèi)視為未來(lái)可能改變中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)混亂現(xiàn)狀的重要文件。

百瑞鼎輝醫(yī)藥研究有限公司總經(jīng)理婁實(shí)認(rèn)為，臨床數(shù)據(jù)核查如何持續(xù)成為常態(tài)化監(jiān)管還需要一個(gè)過程，但是中國(guó)藥品研發(fā)監(jiān)管的未來(lái)方向已經(jīng)非常清楚，即按照全球藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）標(biāo)準(zhǔn)，圍繞質(zhì)量、安全性和有效性三個(gè)要素來(lái)檢驗(yàn)中國(guó)藥品的研發(fā)質(zhì)量已是大勢(shì)所趨。

（摘自《鳳凰周刊》）