丙戊酸鈉預防腦出血后癲癇發(fā)作的療效評價

楊小蘭+劉明龍+陳杰+楊明兵+宋躍+魏東

[摘要] 目的 探討丙戊酸鈉預防腦出血后癲癇發(fā)作的臨床療效及安全性。 方法 選取2013年9月～2016年12月我院收治的82例急性腦出血患者為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分組，對照組41例采用常規(guī)腦出血內科治療方案，研究組41例在對照組基礎上加用丙戊酸鈉治療，兩組患者均連續(xù)用藥14 d，隨訪觀察2個月，對比兩組患者的臨床療效、癲癇發(fā)生率及治療期間的不良反應情況。 結果 研究組總有效率為85.4%（35/41），對照組總有效率為87.8%（36/41），兩組對比無顯著差異（P>0.05）；研究組隨訪期間發(fā)生癲癇4例，其中強直陣攣發(fā)作2例，單純部分性發(fā)作1例，失神發(fā)作1例，發(fā)生率為9.8%，對照組隨訪期間發(fā)生癲癇11例，其中強直陣攣發(fā)作4例，單純部分性發(fā)作3例，復雜部分性發(fā)作2例，肌陣攣發(fā)作1例，失神發(fā)作1例，發(fā)生率為26.8%，兩組差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；研究組不良反應發(fā)生率為9.8%（4/41），對照組不良反應發(fā)生率為7.3%（3/41），兩組比較無顯著差異（P>0.05）。 結論 丙戊酸鈉預防腦出血后癲癇發(fā)作的療效確切，且安全性較好，值得在臨床上推廣和應用。

[關鍵詞] 腦出血；癲癇；丙戊酸鈉；預防性用藥

[中圖分類號] R742.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）15-0034-03

[Abstract] Objective To investigate the effect and safety of sodium valproate in prevention of post-encephalorrhagia epileptic seizure. Methods 82 patients with acute encephalorrhagia treated in our hospital from September 2013 to December 2016 were selected and divided into two groups according random number table， 41 patients in the control group were given routine therapy against encephalorrhagia， and 41 patients in the study group were additionally given sodium valproate on the basis of control group， the treatment both for 14 d， and the patients were followed up for 2 months. The clinical effect， incidence rate of epilepsy and incidence of adverse events were compared between two groups. Results The overall response rate in the study group was 85.4%（35/41）， and that in the control group was 87.8%（36/41）， the difference was no statistically significant（P>0.05）. There were 4 cases（9.8%） of epilepsy in the study group， of which 2 cases were tonic-clonic seizure， 1case was simple partial seizure， and 1 case was absence seizure. There were 11 cases （26.8%） of epilepsy in the control group， of which 4 cases were tonic-clonic seizure， 3 cases were simple partial seizure， 2 cases were complex partial seizure， 1 case was myoclonic seizure， and 1 case was absence seizure， the difference was statistically significant between two groups（P<0.05）. The incidence rate of complications was 9.8% （4/41） in the study group， and that was 7.3%（3/41） in the control group， the difference was statistically significant（P>0.05）. Conclusion The effect of sodium valproate in prevention of post-encephalorrhagia epileptic seizure is definite with good safety， which is worthy to be promoted and applied in clinical.

[Key words] Encephalorrhagia；Epilepsy；Sodium valproate；Preventive medication

急性腦出血是神經(jīng)內科的常見病，隨著社會老齡化的加劇，此類疾病的發(fā)生率也有所上升[1]。急性腦出血后繼發(fā)癲癇十分常見，不但會加重病情，增加治療難度，同時也會影響患者的預后[2]。急性腦出血后癲癇發(fā)作的具體機制尚不明確，目前主要認為是由于出血導致的血管痙攣及神經(jīng)細胞放電異常所致[3，4]。丙戊酸鈉屬于廣譜抗癲癇藥物，但目前國內關于丙戊酸鈉預防腦出血后癲癇發(fā)作的報道尚少。本文就丙戊酸鈉預防腦出血后癲癇發(fā)作的臨床療效及安全性進行了研究分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年9月～2016年12月我院收治的82例急性腦出血患者為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分組。研究組41例，其中男23例，女18例，年齡（55.9±11.2）歲；對照組41例，其中男22例，女19例，年齡（56.2±10.9）歲。兩組患者一般資料比較無顯著差異（P>0.05），本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2 納入及排除標準

納入標準：年齡≥18歲；經(jīng)影像學檢查確診為急性腦出血且腦出血波及大腦皮層；符合內科治療指征；患者知情同意參與研究。排除標準：合并嚴重臟器功能障礙者；有癲癇病史或入院時已有癲癇表現(xiàn)者；相關藥物過敏或丙戊酸鈉禁忌者。

1.3 治療方法

對照組采用常規(guī)急性腦出血內科治療方案，給予降顱壓、維持水電解質平衡等藥物；研究組在對照組基礎上加用丙戊酸鈉（注射用丙戊酸鈉，賽諾菲杭州制藥有限公司，國藥準字：J20080103），首次靜脈推注400 mg，5 min內推入，然后將400 mg丙戊酸鈉加入500 mL生理鹽水靜脈滴注，維持8 h，12 h/次，用藥3 d后轉為口服丙戊酸鈉緩釋片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字：H19991395）治療，500 mg/（次·d），如患者意識障礙則采用鼻飼給藥。兩組患者均連續(xù)用藥14 d。

1.4 評價方法

比較兩組患者的臨床療效，療效判定參照全國第四屆腦血管病學術會議標準，治愈：神經(jīng)功能缺損改善至少90%；顯效：神經(jīng)功能缺損改善46%～89%；有效：神經(jīng)功能缺損改善18%～45%；無效：未達到以上標準或加重?？傆行?（治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。隨訪2個月，比較兩組患者隨訪期間的癲癇發(fā)作率，并觀察比較治療期間兩組患者的不良反應發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學方法

將數(shù)據(jù)納入SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件包進行處理，計量資料用（x±s）表示，組間比較用t檢驗，計數(shù)資料用（%）表示，組間比較用χ2檢驗，檢驗水平α=0.05，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1兩組患者的臨床療效比較

研究組總有效率為85.4%（35/41），對照組總有效率為87.8%（36/41），兩組比較無顯著差異（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組癲癇發(fā)作情況比較

研究組隨訪期間發(fā)生癲癇4例，其中強直陣攣發(fā)作2例，單純部分性發(fā)作1例，失神發(fā)作1例，發(fā)生率9.8%；對照組隨訪期間發(fā)生癲癇11例，其中強直陣攣發(fā)作4例，單純部分性發(fā)作3例，復雜部分性發(fā)作2例，肌陣攣發(fā)作1例，失神發(fā)作1例，發(fā)生率26.8%，兩組差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=4.731，P<0.05）。

2.3 兩組不良反應發(fā)生情況

研究組治療期間發(fā)生胃腸道反應2例，嗜睡2例，不良反應發(fā)生率9.8%（4/41），對照組治療期間發(fā)生胃腸道反應3例，不良反應發(fā)生率7.3%（3/41），兩組比較無顯著差異（χ2=1.004，P>0.05）。

3 討論

急性腦出血是影響中老年患者健康的一類重要疾病。急性腦出血后癲癇發(fā)作十分常見，且發(fā)病機制復雜，目前臨床尚未完全闡明，主要認為急性腦出血后繼發(fā)癲癇的原因包括以下幾點：（1）顱內出血可能導致病灶區(qū)域的血管痙攣，從而影響周圍神經(jīng)組織的供血，繼而引發(fā)鈉泵衰竭，鈉離子大量流失，神經(jīng)細胞穩(wěn)定性降低，發(fā)生過度去極化現(xiàn)象，最終導致癲癇發(fā)作[5-6]；（2）腦出血后產(chǎn)生的過氧化物如氧合血紅蛋白等在氧化過程中釋放出超氧離子，這些自由基會影響生物膜活性，導致Na+-K+-ATP酶活性降低，細胞內Ca+濃度增高，細胞發(fā)生去極化現(xiàn)象引發(fā)癲癇[7]；（3）發(fā)生急性腦出血后腦脊液內的炎癥因子水平上升，影響神經(jīng)細胞放電，導致神經(jīng)放電異常引發(fā)癲癇[8]；（4）顱內壓急劇上升，顱內水腫會導致腦組織缺血，從而引發(fā)癲癇。相關研究表明[9]，急性腦出血患者發(fā)病后3周內發(fā)生癲癇的概率最高，其中以蛛網(wǎng)膜下腔出血最為常見，認為主要由于蛛網(wǎng)膜下腔出血后會導致腦脊液內的免疫因子濃度上升，而其他部位的出血導致該反應的幾率較小。

在急性腦出血的治療中，如何改善預后是重要問題，急性腦出血后繼發(fā)癲癇不但會增加患者的痛苦，導致治療時間延長，更會嚴重影響患者的預后。丙戊酸鈉是臨床常用的一類抗癲癇藥物，對于各種類型的癲癇均有較好療效，可顯著改善患者的腦電波異常[10]。但目前關于丙戊酸鈉用于預防腦出血后癲癇發(fā)作的報道尚少。丙戊酸鈉主要通過降低γ-氨基丁酸水平，增強神經(jīng)遞質傳遞，抑制γ-氨基丁酸轉氨酶活性來影響神經(jīng)放電，且能夠影響Na+、Ca+通道，從而產(chǎn)生對丘腦皮質環(huán)路的多重抑制效果[11，12]。從本次研究情況來看，加用丙戊酸鈉并不會影響急性腦出血患者的治療效果，研究組和對照組的總有效率分別為85.4%和87.8%，比較并無顯著差異，但從對癲癇發(fā)作的預防效果來看，研究組癲癇發(fā)生率為9.8%，而對照組為26.8%，兩組差異顯著，說明采用丙戊酸鈉預防腦出血后癲癇發(fā)作具有顯著效果。本次研究對照組癲癇發(fā)作水平也略低于相關報道[13]，考慮原因為納入標準差異及腦出血治療用藥差異所致。有些文獻[14，15]認為預防性應用丙戊酸鈉的血藥濃度較高可能導致胃腸系統(tǒng)障礙、肝功能異常、中樞神經(jīng)損害等并發(fā)癥的發(fā)生，在本次研究中采用了靜脈給藥+口服給藥的方式，在腦出血發(fā)生后的3 d 內應用靜脈給藥來減少繼發(fā)性腦損傷導致的癲癇發(fā)作的可能，在患者轉入恢復期后改用口服給藥，持續(xù)預防的同時也減少不良反應發(fā)生的可能。從數(shù)據(jù)比較來看，研究組并發(fā)癥發(fā)生率9.8%，與對照組的7.3%相比并無顯著差異，說明丙戊酸鈉預防癲癇的安全性較好。

綜上所述，急性腦出血后癲癇發(fā)作是影響患者預后的重要問題，丙戊酸鈉預防腦出血后癲癇發(fā)作的療效確切，且安全性較好，值得在臨床上推廣和應用。

[參考文獻]

[1] 李繼華，楊娜，崔永鵬，等.自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血繼發(fā)癲癇發(fā)作的相關因素研究[J]. 中國全科醫(yī)學，2013，16（12）：1336-1338.

[2] 李繼華，楊娜，劉寶軍，等.自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血繼發(fā)癲癇發(fā)作的危險因素和預后分析[J]. 四川解剖學雜志，2013，21（3）：4-6，22.

[3] Kweekel DM，Antonini NF，Nortier JW，et al. Explorative study to identify novel candidate genes related to oxali-platin efficacy and toxicity using a DNA repair array[J]. Br J Cancer，2009，101（2）：357-362.

[4] Albeaon M，Wu P，Druyts E，et al. Adverse events associated with individual statin treatments for cardio-vascular disease：An indirect comparison meta-analysis[J].QJM，2012，105（2）：145-157.

[5] Bembenek JP，Czonkowska A.Venous thromboembolism prophylactic methods in acute stroke patients-current state of knowledge[J]. Neurol Neurochir Pol，2013，47（6）：564-571.

[6] Pasquale C，Antonio G，Antonio F，et al. A tailored regimen including capecitabine and oxaliplatin for treating elderly patients with metastatic colorectal carcinoma[J]. Critical Reviews in Oncology /Hematology，2015，63（2）：133.

[7] Holmes GL，Lenck-Santini PP. Role of interictal epilepti-form abnormalities in cognitive impairment[J]. Epilepsy Behav，2012，14（3）：504-515.

[8] Sileri P，Dugo S，Bennavoli D，et al. Metachronous splenic metastasis from colonic carcinoma five years after surgery： A ease report and literature review[J]. South Med J，2009， 10（27）：733.

[9] 田源. 觀察卡馬西平和托吡酯與丙戊酸鈉治療腦炎繼發(fā)癲癇的臨床效果[J]. 臨床合理用藥雜志，2013，6（30）：38.

[10] Wang Q，Tang XN，Yenar MA.The inflammatory response in stroke[J]. Neuroimmunol，2014，191（1-2）：53-68.

[11] Commission on classification and terminology of the international league against epilepsy. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures[J]. Epilepisia，2011，52（4）：489-501.

[12] 周家帆，楊輝. 左乙拉西坦用于中老年部分性發(fā)作癲癇患者的療效[J].中國老年學雜志，2014，34（6）：1621-1622.

[13] 李繼華，楊娜，崔永鵬，等. 自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血繼發(fā)非抽搐性癲癇持續(xù)狀態(tài)臨床分析[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2013，22（19）：2100-2102.

[14] 曾艷，劉立麗，閆素英. 丙戊酸鈉血清濃度接近或超過治療濃度范圍上限患者的肝功能、血常規(guī)結果分析[J]. 中國藥物應用與監(jiān)測， 2013，10（2）：66-70.

[15] 班立麗，唐曉霞. 丙戊酸鈉血藥濃度與抗癲癇療效及不良反應關系研究[J]. 中國醫(yī)院用藥評價與分析，2013， 13（12）：1086-1089.