來(lái)曲唑聯(lián)合高純度尿促性素對(duì)多囊卵巢綜合征患者助孕以及生殖激素變化的影響

米娜瓦爾·艾則孜, 古再麗努爾·麥麥提圖爾蓀, 哈尼克孜·吐?tīng)栠d

(1. 新疆維吾爾自治區(qū)喀什地區(qū)第二人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科, 新疆 喀什, 844000;2. 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 婦科, 新疆 烏魯木齊, 830054)

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來(lái)曲唑聯(lián)合高純度尿促性素對(duì)多囊卵巢綜合征患者助孕以及生殖激素變化的影響

米娜瓦爾·艾則孜1, 古再麗努爾·麥麥提圖爾蓀1, 哈尼克孜·吐?tīng)栠d2

(1. 新疆維吾爾自治區(qū)喀什地區(qū)第二人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科, 新疆 喀什, 844000;2. 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 婦科, 新疆 烏魯木齊, 830054)

目的 探討來(lái)曲唑聯(lián)合高純度尿促性素對(duì)多囊卵巢綜合征(PCOS)患者助孕以及生殖激素變化的影響。方法 選取PCOS不孕患者152例，按隨機(jī)數(shù)字表法分組，對(duì)照組76例予以氯米芬聯(lián)合高純度尿促性素治療，研究組76例予以來(lái)曲唑聯(lián)合高純度尿促性素治療，比較2組排卵周期相關(guān)指標(biāo)、卵泡發(fā)育及子宮內(nèi)膜情況、血清生殖激素水平以及妊娠結(jié)局。結(jié)果 研究組排卵率、單卵泡排卵率均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。與對(duì)照組比較，研究組平均治療周期較低，注射人絨毛膜促性腺激素(hCG)日成熟卵泡數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度較高，治療后血清LH、FSH、E2水平顯著較高，血清T水平顯著較低(P<0.05)。研究組臨床妊娠率顯著高于對(duì)照組，自然流產(chǎn)率及多胎妊娠率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 來(lái)曲唑聯(lián)合高純度尿促性素對(duì)PCOS患者的助孕效果較好，能夠調(diào)節(jié)相關(guān)生殖激素分泌，促進(jìn)卵泡發(fā)育、排出及子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，提高臨床妊娠率，改善妊娠結(jié)局。

多囊卵巢綜合征; 來(lái)曲唑; 高純度尿促性素; 臨床妊娠率; 生殖激素

多囊卵巢綜合征(PCOS)是由于內(nèi)分泌及代謝異常導(dǎo)致的以慢性無(wú)排卵、高雄激素血癥和卵巢的多囊性改變?yōu)樘卣鞯囊唤M臨床綜合征[1]。該病好發(fā)于育齡期婦女，流行病學(xué)研究[2-3]顯示，世界范圍內(nèi)PCOS發(fā)病率約占育齡女性的6%～15%, 中國(guó)發(fā)病率為8%～17%。PCOS是引起無(wú)排卵性不孕的主要原因之一，占無(wú)排卵性不孕癥患者的50%～70%，給患者及家庭造成很大痛苦[4]。目前，臨床上主要采用促排卵藥物來(lái)治療PCOS引起的不孕癥，氯米芬是促排卵治療的一線藥物，能夠有效提高排卵率，但是其抗雌激素作用使得妊娠率下降、流產(chǎn)率上升，助孕效果有限，而且約1/4左右的患者存在氯米芬抵抗[5]。來(lái)曲唑是新型的促排卵藥物，能夠選擇性的地抑制芳香化酶活性，降低雌激素水平，且具有促排卵的作用[6]。高純度尿促性素含有黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)成分，能夠直接作用于卵巢，促進(jìn)卵泡發(fā)育，但單獨(dú)使用很容易過(guò)量，導(dǎo)致卵巢過(guò)度刺激。本研究探討來(lái)曲唑聯(lián)合高純度尿促性素對(duì)PCOS患者助孕以及生殖激素變化的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年6月—2016年7月本院婦科治療的PCOS不孕患者152例，經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，按隨機(jī)數(shù)字表法分組，對(duì)照組76例予以氯米芬聯(lián)合高純度尿促性素治療，年齡為20～39歲，平均年齡為(27.36±4.27)歲; 不孕年限2～6年，平均(3.41±1.12)年; 體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為18.6～28.9 kg/m2, 平均(24.03±5.11) kg/m2。研究組76例予以來(lái)曲唑聯(lián)合高純度尿促性素治療，年齡為21～38歲，平均年齡為(27.63±4.18)歲; 不孕年限2～7年，平均(3.52±1.08)年; BMI為18.2～29.1 kg/m2, 平均(23.98±5.24) kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 患者臨床表現(xiàn)及體征均符合2011年中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部《多囊卵巢綜合征診斷中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》的關(guān)于PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]; ② 年齡<40歲，性生活正常，不孕年限>1年; ③ 子宮、輸卵管造影至少一側(cè)通暢，丈夫精液正常; ④ 患者或家屬簽訂知情同意書，積極配合本研究。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 近1個(gè)月內(nèi)接受促排卵治療的患者; ② 血、尿常規(guī)、肝腎功能異常的患者; ③ 合并甲狀腺疾病、垂體功能減退癥、腎上腺皮質(zhì)疾病等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的患者; ④ 合并子宮肌瘤、子宮畸形等宮腔異常疾病的患者; ⑤ 患有精神、心理疾病的患者; ⑥ 存在導(dǎo)致排卵障礙的其他不孕因素; ⑦ 存在藥物濫用史的患者; ⑧ 不配合治療的患者。

1.2 治療方法

對(duì)照組于月經(jīng)周期或撤藥性出血第3～7天予以枸櫞酸氯米芬片(塞浦路斯 CODAL SYNTO LTD, 注冊(cè)證號(hào): H20091079) 100mg/次, 1次/d, 口服; 研究組于月經(jīng)周期或撤藥性出血第3～7天予以來(lái)曲唑片(瑞士Novartis Pharma Schweiz AG, 注冊(cè)證號(hào): H20090304) 2.5 mg/次, 1次/d,口服; 第8天開始, 2組患者均予以注射用高純度尿促性素(德國(guó) Ferring GmbH, 注冊(cè)證號(hào): H20110202) 75 IU/次, 1次/d, 肌內(nèi)注射，連續(xù)給藥3 d。月經(jīng)第10～12天開始采用陰道B超檢查監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育及子宮內(nèi)膜情況，并據(jù)此調(diào)節(jié)高純度尿促性素用量(不超過(guò)150 IU/d), 持續(xù)監(jiān)測(cè)，待主導(dǎo)卵泡(FD)直徑有1個(gè)≥18 mm或2個(gè)以上≥16 mm, 子宮內(nèi)膜厚度>7 mm, 予以注射用絨促性素(hCG)(上海麗珠制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20033378) 10 000 IU, 肌肉注射; 指導(dǎo)患者h(yuǎn)CG注射當(dāng)日及次日同房。2組均預(yù)計(jì)促排卵治療4個(gè)周期，成功妊娠者停止治療，無(wú)效者改用其他技術(shù)輔助生殖。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)

① 促排卵效果評(píng)價(jià)：治療過(guò)程中，記錄2組患者完成周期數(shù)目、有排卵周期數(shù)目、單卵泡排卵周期數(shù)目以及平均治療周期，排卵率=有排卵周期數(shù)/完成周期數(shù)×100%, 單卵泡排卵率=單卵泡排卵周期數(shù)/有排卵周期數(shù)×100%; 于注射hCG的當(dāng)日，監(jiān)測(cè)成熟卵泡數(shù)目、最大卵泡直徑以及子宮內(nèi)膜厚度。② 生殖激素水平檢測(cè)：于hCG注射當(dāng)日抽取患者的空腹靜脈血5 mL，離心機(jī)離心后分離血清，采用UniCel DxI800全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司)，通過(guò)化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清中黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)以及睪酮(T)水平，并與治療前LH峰值時(shí)各激素水平進(jìn)行比較。③ 妊娠結(jié)局評(píng)價(jià)：排卵后30 d經(jīng)超聲檢查監(jiān)測(cè)到胎心搏動(dòng)即為臨床妊娠，比較2組患者臨床妊娠、自然流產(chǎn)、多胎妊娠情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行分析，符合正態(tài)性的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示, 2組患者治療前后血清生殖激素水平對(duì)比予以配對(duì)樣本t檢驗(yàn), 2組間平均治療周期、hCG日成熟卵泡數(shù)、最大卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度、血清生殖激素水平對(duì)比予以獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，排卵率、單卵泡排卵率、妊娠結(jié)局采用百分率(%)表示，予以RxC卡方檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2組患者的年齡、不孕年限、BMI等基本資料比較無(wú)顯著差異(P>0.05), 具有可比性。對(duì)照組完成周期數(shù)目為263個(gè)，研究組完成周期數(shù)目為232個(gè)，研究組排卵率(68.96%)、單卵泡排卵率(46.87%)均高于對(duì)照組(60.07%, 34.18%),研究組平均治療周期少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。研究組與對(duì)照組注射hCG日最大卵泡直徑無(wú)顯著差異(P>0.05), 研究組注射hCG日成熟卵泡數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。與治療前比較，對(duì)照組患者治療后血清LH、FSH、E2水平升高，血清T水平降低; 研究組患者治療后血清LH、FSH、E2水平顯著升高，血清T水平顯著降低，且血清LH、FSH、E2水平顯著高于對(duì)照組，血清T水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。研究組臨床妊娠率高于對(duì)照組，自然流產(chǎn)率及多胎妊娠率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表1 2組患者基本臨床資料比較

表2 2組患者排卵率、單卵泡排卵率、平均治療周期比較[n(%)]

與對(duì)照組比較, *P<0.05。

表3 2組患者注射hCG日成熟卵泡數(shù)、最大卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度比較

與對(duì)照組比較, *P<0.05。

表4 2組患者治療前后血清LH、FSH、E2、T水平比較

與治療前比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

表5 2組患者妊娠結(jié)局比較[n(%)]

與對(duì)照組比較, *P<0.05。

3 討 論

PCOS的病因復(fù)雜，主要包括遺傳因素、社會(huì)心理因素、環(huán)境因素、慢性炎癥反應(yīng)4個(gè)方面[8], 發(fā)病機(jī)制尚不明確。PCOS的臨床表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、稀發(fā)排卵或無(wú)排卵、肥胖、卵巢多囊樣改變、高雄激素相關(guān)多毛、女性脫發(fā)、痤瘡等，其中排卵功能障礙對(duì)患者的生育能力造成嚴(yán)重影響，是導(dǎo)致無(wú)排卵性不孕的主要原因之一。治療此類不孕癥，臨床上主要采用促排卵手段。

來(lái)曲唑是人工合成的芐三唑類衍生物，具有高選擇性抑制芳香化酶活性的作用，在中樞能有效抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，抑制雌激素對(duì)下丘腦、垂體及性腺的負(fù)反饋，使得卵巢雄激素水平增加，通過(guò)提高促性腺激素水平發(fā)揮促進(jìn)卵泡發(fā)育的作用。在外周，來(lái)曲唑能妨礙卵巢局部雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，雄激素蓄積使得卵巢對(duì)FSH等激素的反應(yīng)性，促進(jìn)卵泡發(fā)育、排卵和子宮內(nèi)膜厚度增加。來(lái)曲唑能通過(guò)中樞和外周2個(gè)途徑發(fā)揮促排卵作用[9]。研究[10]認(rèn)為，來(lái)曲唑臨床促排卵效果優(yōu)于氯米芬。尿促性素是FSH和LH以1∶1比例制成的藥物制劑, FSH能夠直接刺激卵泡發(fā)育、成熟，促進(jìn)卵泡分泌雌激素，LH則能刺激黃體發(fā)育及排卵，還能加強(qiáng)優(yōu)勢(shì)卵泡選擇，降低卵泡數(shù)目[11], 尿促性素可獨(dú)立用于促排卵治療。高純度尿促性素從天然物質(zhì)提取，制劑過(guò)程中降低了無(wú)關(guān)蛋白含量及LH活性，具有普通尿促性素的所有功能，又提高了使用便利性和患者的耐受性[12-13]。

本研究結(jié)果顯示，研究組排卵率、單卵泡排卵率均顯著高于對(duì)照組(P<0.05), 表明來(lái)曲唑聯(lián)合高純度尿促性素治療能夠有效促進(jìn)患者排卵，改善排卵障礙。與對(duì)照組比較，研究組平均治療周期較低，注射人絨毛膜促性腺激素(hCG)日成熟卵泡數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度較高，表明來(lái)曲唑聯(lián)合高純度尿促性素治療能夠縮短治療時(shí)間，促進(jìn)卵泡成熟和子宮內(nèi)膜發(fā)育，有利于成功妊娠，該效果可能與來(lái)曲唑聯(lián)合高純度尿促性素對(duì)生殖激素水平的影響有關(guān)。

生殖激素水平在排卵及受孕過(guò)程中起到十分重要的作用[14], LH、FSH、E2、T均為常見(jiàn)的生殖激素。生理狀態(tài)下, LH和FSH由垂體前葉分泌，具有協(xié)同作用，能夠刺激卵巢中的卵泡發(fā)育、成熟以及排出，同時(shí)能促進(jìn)性激素生成和分泌; E2由卵巢的卵泡分泌，能夠促進(jìn)子宮內(nèi)膜厚度增加，為受孕做準(zhǔn)備; T則主要由外周雄烯二酮轉(zhuǎn)化而來(lái)，能夠拮抗雌激素，促進(jìn)生殖器官發(fā)育。PCOS患者存在高雄激素血癥, T水平過(guò)高，LH、FSH、E2水平較低，使得大量竇卵泡被募集和選擇，優(yōu)勢(shì)卵泡形成受到抑制，出現(xiàn)無(wú)排卵情況。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，研究組治療后血清LH、FSH、E2水平顯著較高，血清T水平顯著較低(P<0.05), 表明來(lái)曲唑聯(lián)合高純度尿促性素能夠有效提高患者LH、FSH、E2水平，降低T水平，促進(jìn)卵泡發(fā)育、成熟。研究組臨床妊娠率顯著高于對(duì)照組，自然流產(chǎn)率及多胎妊娠率顯著低于對(duì)照組(P<0.05), 表明來(lái)曲唑聯(lián)合高純度尿促性素能夠提高妊娠率，降低自然流產(chǎn)率，這可能與來(lái)曲唑半衰期短，卵泡發(fā)育后期降低雌激素水平的作用消失，不影響子宮內(nèi)膜增殖有關(guān)[16]。來(lái)曲唑聯(lián)合高純度尿促性素能夠降低多胎妊娠率，可能與二藥聯(lián)合使用降低了高純度尿促性素的用量，防止其誘發(fā)卵巢過(guò)度刺激有關(guān)。

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Effects of letrozole combined with high-purity menotrophin on the pregnancy and reproductive hormones changes in patients with polycystic ovary syndrome

Minawaer·Aizezi1, Guzailinuer·Maimaitituersun1, Hanikezi·Tuerxun2

(1.DepartmentofGynecologyandObstetrics,SecondPeople′sHospitalofKashiPrefecture,XinjiangUygurAutonomousRegion,Kashi,Xinjiang, 844000; 2.DepartmentofGynecology,TheFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi,Xinjiang, 830054)

Objective To investigate the effects of letrozole combined with high-purity menotrophin on the pregnancy and reproductive hormones changes in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS).Methods A total of 152 patients with infertility due to PCOS were selected and divided into two groups, 76 cases in each group. The control group was treated with clomiphene combined with high-purity menotrophin, while the experiment group was given letrozole combined with high-purity menotrophin. Ovulation cycle related indicators, follicular development and endometrium, serum reproductive hormone levels and pregnancy outcomes of the two groups were compared. Results The ovulation rate and single follicle ovulation rate in the experiment group were significantly higher than those in the control group (P<0.05). Compared with the control group, the average treatment period was lower in the experiment group, the number of mature follicles and endometrial thickness were significantly higher after human chorionic gonadotropin (HCG) injected, and serum LH, FSH and E2levels were significantly higher, and serum T level was significantly lower after treatment(P<0.05). The clinical pregnancy rate in the experiment group was significantly higher than that in the control group, and the spontaneous abortion rate and multiple pregnancy rate in the experiment group were significantly lower than those in the control group (P<0.05). Conclusion The pregnancy effect of letrozole combined with high-purity menotrophin is significant in treatment of PCOS patients,it can regulate the secretion of reproductive hormones, promote follicular development, discharge and the growth of endometrium, improve the clinical pregnancy rate, and improve pregnancy outcome.

polycystic ovary syndrome; letrozole; high-purity menotrophin; clinical pregnancy rate; reproductive hormone

2017-01-20

新疆維吾爾自治區(qū)教育廳科研項(xiàng)目(B20112112)

R 711.75

A

1672-2353(2017)13-076-04

10.7619/jcmp.201713020