小于胎齡兒的發(fā)生及干預(yù)治療的研究進(jìn)展

汪光斌

[摘要]小于胎齡兒（SGA）體格發(fā)育障礙的發(fā)生率較適于胎齡兒高，而且其經(jīng)常并發(fā)圍生期窒息，所以?？赡軐?dǎo)致一些神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。SGA的發(fā)生主要與母體因素有關(guān)，包括妊娠婦女的人口特征、暴露因素及合并癥、并發(fā)癥等，同時(shí)也與環(huán)境因素及其他因素相關(guān)，這些為SGA的預(yù)防提供依據(jù)。對(duì)于已經(jīng)發(fā)生SGA的干預(yù)治療顯得尤為重要，主要包括早期營(yíng)養(yǎng)干預(yù)、激素治療以及合并圍生期腦損傷SGA的藥物治療等。

[關(guān)鍵詞]小于胎齡兒；發(fā)生；干預(yù)治療；研究進(jìn)展

[中圖分類(lèi)號(hào)] R722 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）05（a）-0013-04

[Abstract]The incidence of physique development deficiency is higher in small for gestational age （SGA） infants than appropriate for gestational age infants.They often concurrent suffocated in the perinatal period， therefore it always leads to some neurological sequelae.The occurrence of SGA mainly associated with maternal factors including demographic characteristics，exposure factors and complication of pregnancy women，and etc.Meanwhile，it is also associated with environmental factors and other factors，these provide a basis for the prevention of SGA.SGA intervention treatment is particularly important，including early nutritional intervention，growth hormone therapy and drug treatment to the brain damage in the perinatal period SGA，and etc.

[Key words]Small for gestational age；Occurrence；Intervention and treatment；Research progress

小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）又稱(chēng)宮內(nèi)生成遲緩（IUGR），指出生體重在同胎齡兒平均體重第10百分位以下，或低于平均體重2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的新生兒[1]。發(fā)生率國(guó)外報(bào)告為8.40%～8.60%，而我國(guó)為9.10%～10.13%[2]71。SGA的發(fā)生通常是胎兒在宮內(nèi)處于缺氧、營(yíng)養(yǎng)不良、低血清胰島素、酸中毒等環(huán)境中，所以易并發(fā)圍生期窒息，從而可能導(dǎo)致出現(xiàn)某些神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如運(yùn)動(dòng)功能障礙、語(yǔ)言功能障礙、閱讀、思維、認(rèn)知能力低下，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)腦癱等。大部分SGA生后體重增長(zhǎng)呈追趕趨勢(shì)，6個(gè)月時(shí)平均值接近正常兒總體均數(shù)，12個(gè)月時(shí)60%的SGA體重超過(guò)第20百分位，有13% SGA仍低于第3百分位，身高發(fā)育在12個(gè)月時(shí)均值仍低于正常同齡兒，有8.00%～30.00%的SGA不能達(dá)到正常成人身高[2]75。同時(shí)有證據(jù)提示SGA是某些成年人患非胰島素依賴(lài)性糖尿病、原發(fā)性高血壓、心血管疾病、高甘油三酯血癥等的危險(xiǎn)因素之一[3-4]。我國(guó)SGA的死亡率為2.45%，明顯高于同期的新生兒死亡率（1.20%）[2]71-75。因此對(duì)SGA的發(fā)生及干預(yù)治療的研究顯得尤為重要，本文就SGA發(fā)生及干預(yù)治療的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 SGA發(fā)生的影響因素及可能機(jī)制

1.1 SGA與母體因素

首先SGA的發(fā)生受到妊娠期婦女人口特征的影響[5]。孕婦年齡≥35歲是SGA的高危因素，產(chǎn)次也是相關(guān)因素之一，初產(chǎn)婦發(fā)生SGA的風(fēng)險(xiǎn)較經(jīng)產(chǎn)婦高，未婚同居者和單親母親中SGA發(fā)生率較高[6]。研究顯示，母親文化程度越高，SGA的發(fā)生率越低，在經(jīng)濟(jì)貧困的人群中，SGA患病率是增加的，所以孕婦的文化程度及社會(huì)經(jīng)濟(jì)能力可能與SGA相關(guān)。另外身高矮小、體重指數(shù)（BMI）<20的孕婦中SGA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高[7-8]。同時(shí)有相關(guān)研究指出孕婦本身若出生低體重，則其子女發(fā)生SGA的風(fēng)險(xiǎn)增加[2]71。多胎妊娠及母親孕期營(yíng)養(yǎng)不良也是影響胎兒體重的兩個(gè)重要因素。以上因素引起SGA的機(jī)制可能是多種因素導(dǎo)致下丘腦-垂體軸異常活化，兒茶酚胺及荷爾蒙分泌減少，影響胎盤(pán)功能，最終引起胎兒宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)供給不足、慢性宮內(nèi)缺氧，使胎兒在宮內(nèi)的生長(zhǎng)發(fā)育受限。最終引起SGA的形成。

其次SGA的發(fā)生與妊娠期婦女的暴露因素有關(guān)。吳慧麗等[9]研究顯示，孕期被動(dòng)吸煙可增加SGA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。孕婦被動(dòng)吸煙對(duì)胎兒危害的生物機(jī)制主要是由于煙草中含有的尼古丁和一氧化碳可刺激神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺，被動(dòng)吸煙的孕婦可能出現(xiàn)子宮肌肉和血管強(qiáng)烈收縮，導(dǎo)致孕婦子宮缺血，從而影響胎兒血液供給，出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。大量酒精攝入也會(huì)對(duì)孕婦造成影響，影響胎兒血液供給及神經(jīng)發(fā)育，引起胎兒出現(xiàn)低體重、早產(chǎn)、先天畸形及酒精中毒綜合征等。使用非法藥物與SGA也有相關(guān)性，藥物影響母親的食欲、直接細(xì)胞毒性作用以及造成胎兒缺氧等因素，可能是引起SGA的原因。

最后SGA的發(fā)生與妊娠合并癥及并發(fā)癥相關(guān)，如妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、嚴(yán)重型青紫型先天性心臟病、鐮狀細(xì)胞性貧血、妊娠劇吐等[2]71-75。妊娠期高血壓是妊娠期特有的疾病，在水腫、蛋白尿等臨床癥狀出現(xiàn)之前，就可影響子宮胎盤(pán)的血流灌注和胎兒生長(zhǎng)，是引起胎兒和孕婦死亡的主要原因之一。妊娠期高血壓引起SGA的原因是，孕婦胎盤(pán)底板的螺旋動(dòng)脈血管內(nèi)滋養(yǎng)層細(xì)胞浸潤(rùn)減少，同時(shí)血管發(fā)生痙攣，因此，子宮-胎盤(pán)血管阻力增加，胎盤(pán)血供減少，最終引起胎盤(pán)的功能減退，影響了母體與胎兒之間的血液交換，使胎兒生長(zhǎng)發(fā)育受限。

1.2 SGA與環(huán)境因素

SGA的發(fā)生與環(huán)境因素可能也有相關(guān)性。目前已有研究顯示飲水情況、居住條件、空氣污染、噪聲等可引起SGA的發(fā)生，但是也有研究顯示沒(méi)有相關(guān)性[10]，所以需要開(kāi)展精確的個(gè)人暴露測(cè)量，并以人群為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究設(shè)計(jì)的進(jìn)一步研究。妊娠期婦女暴露于家中或工作場(chǎng)所中的被動(dòng)吸煙在之前的母體因素中已敘述。

1.3 SGA與胎兒、胎盤(pán)因素

SGA的發(fā)生與胎兒、胎盤(pán)本身的某些因素也有一定的相關(guān)性。影響胎兒的常見(jiàn)因素有：染色體異常、先天性代謝異常及綜合征、先天性感染等。這些因素影響胎兒的激素環(huán)境，導(dǎo)致胎兒正常發(fā)育的營(yíng)養(yǎng)供給、胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)以及自身基因決定的生長(zhǎng)潛能發(fā)生改變。有學(xué)者對(duì)正常新生兒及SGA新生兒的胎盤(pán)和新生兒血的11p15染色體進(jìn)行觀察分析，結(jié)果提示缺乏H19在胚胎中的表達(dá)是影響人類(lèi)胚胎的原因之一[11]。胎盤(pán)功能也是胎兒能否正常發(fā)育的重要因素，影響胎盤(pán)的常見(jiàn)因素有：胎盤(pán)種植部位不佳、絨毛膜炎、胎盤(pán)早剝、單臍動(dòng)脈等。有研究提示，胎盤(pán)功能組織減少和（或）成熟障礙可能是導(dǎo)致SGA的原因之一[2]71-75。

1.4 SGA與其他因素

胰島素、表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）與胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（placental growth factor，PLGF）等的變化同SGA的發(fā)生密切相關(guān)。胰島素樣生長(zhǎng)因子是一種具有促生長(zhǎng)作用的肽類(lèi)物質(zhì)，它對(duì)于胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育具有重要作用，能夠促進(jìn)胎兒細(xì)胞的有絲分裂及增殖分化，并有促成細(xì)胞代謝的作用。表皮生長(zhǎng)因子是通過(guò)調(diào)節(jié)胎盤(pán)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸，而胎盤(pán)生長(zhǎng)因子是刺激血管的生成，也可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和存活等，有研究顯示母體胎盤(pán)生長(zhǎng)因子水平過(guò)低可影響血管生成，這些都對(duì)胎兒組織器官的的生長(zhǎng)發(fā)育發(fā)揮著重要作用，也是導(dǎo)致胎兒可能出現(xiàn)SGA的重要因素之一[12]。

2 SGA的干預(yù)治療

2.1 SGA的早期營(yíng)養(yǎng)干預(yù)

SGA新生兒盡可能母乳喂養(yǎng)[13-15]。母乳喂養(yǎng)已為越來(lái)越多的產(chǎn)婦所接受。母乳營(yíng)養(yǎng)豐富，可以促進(jìn)神經(jīng)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的發(fā)育，易于消化吸收，能減少SGA喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生，降低新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生率，也可以減少代謝綜合征的發(fā)生、院內(nèi)感染和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率。英國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)家Lucas等[16]進(jìn)行一項(xiàng)試驗(yàn)，將926例出生體質(zhì)量<1850 g的早產(chǎn)兒，分別給予母乳、早產(chǎn)兒配方奶、足月兒配方奶喂養(yǎng)，隨訪至7.5～8.0歲，并對(duì)他們的精神運(yùn)動(dòng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)純母乳喂養(yǎng)或早產(chǎn)兒配方奶的孩子比足月兒配方奶喂養(yǎng)的孩子精神運(yùn)動(dòng)的發(fā)育更好一些。因此，對(duì)于SGA新生兒母乳喂養(yǎng)最為合適，若無(wú)母乳，也可以選用與嬰兒胎齡相適應(yīng)的優(yōu)質(zhì)配方奶，總之，應(yīng)注重SGA的早期營(yíng)養(yǎng)支持，改善其營(yíng)養(yǎng)狀況。

2.2 SGA的生長(zhǎng)激素治療

SGA成長(zhǎng)至2歲時(shí)若其身高未追趕至正常同齡兒的身高，應(yīng)盡早進(jìn)行大劑量生長(zhǎng)激素治療[17-19]。近年來(lái)，重組人生長(zhǎng)激素（recombinant human grow hormone，rhGH）在干預(yù)SGA體格生長(zhǎng)方面的使用已被大量臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)。用rhGH治療SGA能加快生長(zhǎng)速度，有助于機(jī)體組織和心理社會(huì)功能的成熟，使其接近正常同齡兒[22]。Hokken-Koelega 等[20]使用rhGH治療SGA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療2年后仍有約30%兒童的身高達(dá)不到正常范圍，但治療10年后僅有約9%兒童身高達(dá)不到正常范圍，且91%的兒童的自身感受、行為和智商都明顯提高，但是對(duì)于已經(jīng)進(jìn)入青春期的SGA進(jìn)行大劑量的rhGH治療時(shí)，其身高未出現(xiàn)明顯的增長(zhǎng)，因此，對(duì)身材矮小的SGA的進(jìn)行生長(zhǎng)激素治療，最佳開(kāi)始時(shí)間建議在2～3歲，進(jìn)入青春期后才開(kāi)始生長(zhǎng)激素治療有效率不高，用大劑量rhGH治療SGA，并不是因?yàn)轶w內(nèi)生長(zhǎng)激素低，或是有抗生長(zhǎng)激素物質(zhì)。實(shí)驗(yàn)前檢測(cè)生長(zhǎng)激素及血中胰島素、類(lèi)胰島素因子-類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白、骨鈣素濃度均正常[20-21]。青春期前生長(zhǎng)激素引導(dǎo)的趕超生長(zhǎng)與血中升高的胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ、Ⅱ和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3等濃度相關(guān)，而胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅲ水平維持不變。生長(zhǎng)激素治療會(huì)引起胰島素水平的改變，可能會(huì)降低機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，因此，生長(zhǎng)激素治療是否會(huì)增加SGA兒童成年后非胰島素依賴(lài)性糖尿病的發(fā)生需要更長(zhǎng)的隨訪實(shí)驗(yàn)研究。臨床醫(yī)生在使用大量激素治療時(shí)應(yīng)當(dāng)給予足夠重視，以免增加SGA患成年期疾病的危險(xiǎn)。

2.3 SGA腦損傷的干預(yù)治療

圍生期窒息是SGA最為重要且必須立即處理的急癥之一。窒息使得原本處于慢性缺氧狀態(tài)的胎兒造成嚴(yán)重的缺氧應(yīng)激，常會(huì)導(dǎo)致低氧血癥、酸中毒、腦損傷，甚至出現(xiàn)腦癱等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。針對(duì)這部分SGA的干預(yù)顯得尤為重要，干預(yù)措施與出現(xiàn)圍生期窒息的患兒基本一致，應(yīng)預(yù)先做好復(fù)蘇人員及器械的準(zhǔn)備，以便進(jìn)行積極有效的復(fù)蘇。2005～2007年在中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)新生兒組的發(fā)起下，在我國(guó)十余所大型醫(yī)院進(jìn)行了苯巴比妥預(yù)防早產(chǎn)兒IVH的多中心研究顯示對(duì)于早產(chǎn)兒臨床早期使用苯巴比妥治療，可以減少早產(chǎn)兒耗氧及血壓波動(dòng)，對(duì)早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血有良好的預(yù)防作用。同時(shí)臨床上使用胞二磷膽堿、神經(jīng)節(jié)苷脂、鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子等營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞治療新生兒HIE已有近10年，雖然沒(méi)有遠(yuǎn)期不良效應(yīng)及機(jī)制的研究，但是臨床數(shù)據(jù)報(bào)道顯示運(yùn)用這些藥物后比單純應(yīng)用支持療法及對(duì)癥治療效果更好[22]。近年來(lái)，也有將高壓氧用于新生兒腦損傷的治療，但是此治療方法目前存在較大爭(zhēng)議并有較多禁忌證及不良反應(yīng)，需要多中心研究來(lái)支持這一療法，臨床醫(yī)生在使用時(shí)需要謹(jǐn)慎[23]。目前，一些研究者致力于早期亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病，為新生兒腦損傷提出了新的治療思路，并具有較高的安全性和有效性，值得臨床推廣[24]。

2.4 SGA的其他治療

近年來(lái)早期干預(yù)、早期教育在SGA中的作用也顯現(xiàn)出來(lái)[25]。在大腦發(fā)育的黃金期（出生6個(gè)月內(nèi)），腦組織處于迅速生長(zhǎng)發(fā)育階段（6個(gè)月時(shí)，腦重量約為600 g，相當(dāng)于成人的50%），這一時(shí)期大腦的可塑性強(qiáng)、恢復(fù)能力較強(qiáng)、大腦的代償能力較好，而且腦損傷也處于初期階段，此時(shí)良好的刺激和干預(yù)，對(duì)腦的結(jié)構(gòu)和功能具有重要影響，所以對(duì)SGA干預(yù)時(shí)機(jī)強(qiáng)調(diào)早期[26]。對(duì)SGA進(jìn)行早期撫觸、功能體操鍛煉及訓(xùn)練工具的應(yīng)用，如積木、鈴鐺、彩球等，通過(guò)豐富的觸覺(jué)、視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)等感知覺(jué)的刺激，促使腦神經(jīng)的發(fā)育，使得新生的腦細(xì)胞在腦的損傷部位的周?chē)行У膶?shí)行改組，從而腦功能得到良好的代償。同時(shí)，通過(guò)撫觸而發(fā)揮的內(nèi)啡肽的釋放等生理性反應(yīng)機(jī)制，使SGA消化功能改善，促使其消化吸收及體格增長(zhǎng)。早期干預(yù)和早期教育是系統(tǒng)的、綜合的，需要家長(zhǎng)的積極配合，需要根據(jù)各個(gè)患兒的疾病特點(diǎn)制訂相應(yīng)的干預(yù)措施，這樣才可能發(fā)揮良好的作用。

綜上所述，SGA發(fā)生的影響因素有很多，但是主要是母體因素，而這些影響因素是如何引起SGA的具體機(jī)制目前并沒(méi)有十分明確的解釋?zhuān)枰M(jìn)一步研究，對(duì)引起SGA發(fā)生的影響因素的研究為SGA的預(yù)防提供了依據(jù)。而對(duì)于SGA的干預(yù)治療目前也是多種多樣，很多治療效果也不是很明確，也沒(méi)有治療后的長(zhǎng)期隨訪，所以我們需要根據(jù)患兒的實(shí)際情況，進(jìn)行選擇性的個(gè)體化治療。

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（收稿日期：2017-03-17 本文編輯：馬 越）