康艾注射液聯(lián)合FOLFIRI方案治療結(jié)直腸癌的Meta分析

張麗娜　汪園園　邱超平

[摘要]目的 探討及系統(tǒng)性評(píng)價(jià)康艾注射聯(lián)合FOLFIRI化療方案治療結(jié)直腸癌的臨床效果及安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed，the Cochrane Library，SCI，CNKI，VIP，CBM，Wan Fang Database，檢索時(shí)間截至2016年8月10日。收集康艾注射液聯(lián)合FOLFIRI化療方案應(yīng)用于結(jié)直腸癌的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，各研究間有效率、生存質(zhì)量改善率、不良反應(yīng)相關(guān)數(shù)據(jù)相加組合，對(duì)比、分析兩藥聯(lián)合組與單用FOLFIRI方案組的療效差異。由兩名研究者分別按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立搜索選擇文獻(xiàn)、提取資料，采用Revman 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入4項(xiàng)研究，涉及患者299名。Meta分析結(jié)果顯示，康艾注射液聯(lián)合FOLFIRI化療方案（聯(lián)合組）與單純FOLFIRI化療方案組治療后的有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01；OR=1.82，95%CI=1.16～2.87）；聯(lián)合組對(duì)結(jié)直腸癌的生活質(zhì)量改善率，與單純FOLFIRI方案比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01；OR=2.32，95%CI=1.33～4.07）；聯(lián)合組患者白細(xì)胞減少發(fā)生率明顯低于單純FOLFIRI化療方案組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01；OR=51.46，95%CI=10.36～255.67）；聯(lián)合組患者惡心嘔吐發(fā)生率明顯低于單純FOLFIRI化療方案組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01；OR=0.33，95%CI=0.15～0.73），而血小板降低、肝腎功能損害、腹瀉方面兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 在治療中晚期結(jié)直腸癌效果及減少不良反應(yīng)方面，康艾注射液聯(lián)合FOLFIRI化療方案優(yōu)于單純FOLFIRI化療方案。

[關(guān)鍵詞]康艾注射液；FOLFIRI；結(jié)直腸癌；Meta分析

[中圖分類(lèi)號(hào)] R735.3+4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）05（a）-0004-06

[Abstract]Objective To discuss and systematically evaluate the clinical effect and safety of Kangai Injection combined with FOLFIRI for the treatment of colorectal cancer.Methods Pubmed，the Cochrane Library，SCI，CNKI，VIP，CBM，Wan Fang Database were searched using computer.August 10，2016 was search deadline. Clinical randomized controlled study of Kangai Injection combined with FOLFIRI chemotherapy plan applied in colorectal cancer was collected，and the effective rate，the improvement rate of quality of life and adverse reaction related data among the studies were added and combined.Differences of curative effect of two drug combination group and single FOLFIRI group were compared and analyzed.According to the inclusion and exclusion criteria，two researchers independently selected and searched the literature，extracted the data and Meta analysis was conducted using Revman 5.0 software.Results A total of 4 studies were included involving 299 patients.Meta analysis results showed that there was a statistical difference of the effective rate between the Kangai Injection combined with FOLFIRI chemotherapy plan （the combined group） and single FOLFIRI chemotherapy plan group after treatment （P<0.01；OR=1.82，95%CI=1.16-2.87）.There was a statistical difference of the improvement rate of quality of life between the combined group and single FOLFIRI plan （P<0.01；OR=2.32，95%CI=1.33-4.07）.The incidence rate of white blood cell reduction in the combination group was statistically significant lower than that of the single FOLFIRI chemotherapy plan group，and there was a statistical difference （P<0.01；OR=51.46，95%CI=10.36-255.67）.The incidence rate of nausea and vomiting in the combination group was statistically significant lower than that of the FOLFIRI chemotherapy group and there was a statistical difference （P<0.01；OR=0.33，95%CI=0.15-0.73）.There was no significant difference between the two groups in the aspects of platelet reduction，liver and renal function damage and diarrhea （P>0.05）.Conclusion Kangai Injection combined with FOLFIRI chemotherapy plan is better than single FOLFIRI chemotherapy plan in the aspects of effect for treating advanced colorectal cancer and reducing the adverse reaction.

[Key words]Kangai Injection；FOLFIRI；Colorectal cancer；Meta-analysis

結(jié)腸癌是胃腸道常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率也在逐年升高，其發(fā)病率在世界惡性腫瘤中居第三位，給患者生存期及生活質(zhì)量造成極大的影響，亦給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[1]。早期常因無(wú)明顯癥狀或癥狀輕微而容易被忽視，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已是中晚期。治療方面，對(duì)于可切除的非轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，手術(shù)仍是最有效的治療方法；放療和靶向治療在配合手術(shù)和化療方面發(fā)揮其作用；化療作為內(nèi)科治療結(jié)直腸癌的最主要手段，對(duì)于局部分期較晚的患者術(shù)前可予新輔助化療減小腫瘤負(fù)荷，提高腫瘤的手術(shù)完全切除率。化療應(yīng)在術(shù)后盡早開(kāi)始，研究表明輔助化療每延遲4周，總生存就降低14%[2]，手術(shù)前新輔助化療可在一定程度上縮小手術(shù)范圍，減少術(shù)后復(fù)發(fā)及創(chuàng)傷過(guò)大風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移等情況不能手術(shù)切除的腫瘤患者，亦可通過(guò)化療穩(wěn)定腫瘤的生長(zhǎng)，提高生存質(zhì)量，爭(zhēng)取長(zhǎng)期“人瘤共存”。FOLFOX方案與FOLFIRI（folinic acid fluorouracil oxaliplatin）方案（伊立替康、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣）是目前結(jié)直腸癌的一線(xiàn)化療的代表方案，病程發(fā)展后互換作為二線(xiàn)治療方案[3]。免疫治療是指通過(guò)提高機(jī)體自身免疫反應(yīng)消除或延遲腫瘤[1]。中藥配合化療藥物使用，機(jī)制復(fù)雜尚不十分明確，有觀(guān)點(diǎn)考慮與調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)有關(guān)，從免疫治療角度發(fā)揮抗腫瘤作用，減少化療藥物使用量，減輕藥物副作用，提高機(jī)體免疫力，發(fā)揮“增效減毒”作用[4-9]。本研究從“增效減毒”角度探討中藥康艾注射液配合標(biāo)準(zhǔn)化療方案FOLFIRI應(yīng)用于結(jié)直腸癌患者，是否較單獨(dú)使用化療方案有明確優(yōu)勢(shì)，從抗腫瘤效力、對(duì)生活質(zhì)量的改善以及從對(duì)副作用的改善三個(gè)方面進(jìn)行對(duì)比、評(píng)價(jià)和判斷。本研究以循證醫(yī)學(xué)為指導(dǎo)[10-14]，收集康艾注射液聯(lián)合FOLFIRI化療方案治療結(jié)直腸癌的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提取相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并及進(jìn)一步系統(tǒng)評(píng)價(jià)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)Pubmed，the Cochrane Library，SCI；中文數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)知網(wǎng)，維普，CBM，萬(wàn)方，2016年8月10日為檢索截止時(shí)間，人類(lèi)是唯一研究對(duì)象，中文和英文為限制語(yǔ)言。英文檢索以“kangai injection” “colorectal cancer” “FOLFIRI”為檢索詞，中文檢索以“康艾注射液”“結(jié)直腸癌”“FOLFIRI”為檢索詞。信息提取表是提前設(shè)計(jì)的，摘取關(guān)于有效率、生存質(zhì)量改善率、不良反應(yīng)等相關(guān)數(shù)據(jù)信息，檢索文獻(xiàn)由兩名研究者獨(dú)立完成，通過(guò)題目及摘要評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)出現(xiàn)題目及摘要很難判斷的情況查閱全文進(jìn)行確定，當(dāng)發(fā)生意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)請(qǐng)第三方裁定。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②結(jié)直腸癌經(jīng)影像學(xué)或病理確診的，TNM分期在Ⅱ期及以上；③不限制患者的年齡、性別、種族、文化、病理類(lèi)型等；④預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上；⑤血常規(guī)、肝腎功能及心電圖均未見(jiàn)明顯異常，無(wú)消化道不適等化療禁忌證。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①單純病例研究、綜述、病例報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、述評(píng)、二次研究等文獻(xiàn)；②信息不完整或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③原位癌不在結(jié)直腸；④預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以下；⑤血常規(guī)、肝腎功能及心電圖治療前已有明顯異常、嚴(yán)重消化道癥狀等化療禁忌證。

1.3 資料提取

兩名研究員獨(dú)立進(jìn)行資料提取，意見(jiàn)不一致時(shí)由第三方裁定。提取信息涉及：①題目、發(fā)表年份、作者、來(lái)源雜志等文獻(xiàn)的一般信息；②年齡、性別、干預(yù)方法、TNM分期、病理類(lèi)型；③結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)；④不良反應(yīng)評(píng)價(jià)指標(biāo)；⑤質(zhì)量評(píng)價(jià)相關(guān)指標(biāo)。

1.4質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)上的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[15]。兩位評(píng)價(jià)員按照同樣的方法獨(dú)立工作，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行盲法、隨機(jī)方法、分配隱藏及失訪(fǎng)或退出四方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，第三方裁定的時(shí)機(jī)是兩位評(píng)價(jià)員意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)。四方面皆為“正確/充分”的，發(fā)生偏倚的可能性最小，則質(zhì)量為“A”；有1項(xiàng)/1項(xiàng)以上未描述為不清楚，有發(fā)生偏倚的中度可能性，則質(zhì)量為“B”；有1項(xiàng)/1項(xiàng)以上未使用或不正確，有發(fā)生偏倚的高度可能性，則質(zhì)量為“C”。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

進(jìn)行Meta分析選用的統(tǒng)計(jì)軟件是Cochrane協(xié)作網(wǎng)的Revman 5.0。選用OR及95%CI作為合并效應(yīng)量，異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2統(tǒng)計(jì)量和Q檢驗(yàn)，若P>0.1或I2<50%則表明各研究之間沒(méi)有異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型做合并分析，反之選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。選用Egger回歸法、Begg秩相關(guān)法對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行檢驗(yàn)（P<0.05則表明存在發(fā)表偏倚）。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

本研究共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)61篇，皆為中文文獻(xiàn)，使用EndNote軟件查重刪掉3篇，通過(guò)瀏覽文獻(xiàn)的題目和摘要，初步篩出文獻(xiàn)28篇，通過(guò)閱讀全文，排除內(nèi)容不相符合的24篇文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)有4篇[16-19]，共涉及結(jié)直腸癌患者299例。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

隨機(jī)區(qū)組選擇了納入的文獻(xiàn)研究中有4項(xiàng)進(jìn)行[16-19]，隨機(jī)分組方法方面有3項(xiàng)做了簡(jiǎn)單描述[17-19]； 研究者基本情況方面有3項(xiàng)做了描述[16-17，19]；盲法和分配隱藏在所有研究中均未闡述；失訪(fǎng)及退出人數(shù)在所有研究均未說(shuō)明（表1）。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 有效率 納入的4項(xiàng)研究均報(bào)道了有效率[16-19]，合并分析結(jié)果顯示，聯(lián)合組共有患者150例，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（P=0.59，I2 =0%）， Meta分析結(jié)果顯示， 聯(lián)合組對(duì)結(jié)直腸癌的療效，與單純使用FOLFIRI方案比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01；OR=1.82，95%CI=1.16～2.87）（圖1）。

2.3.2 生活質(zhì)量改善率 生活質(zhì)量變化在納入的3項(xiàng)研究中有報(bào)道[16，18-19]，合并分析結(jié)果表明：康艾注射液+FOLFIRI方案組共有患者105例，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（P=0.59， I2=0%）。Meta分析結(jié)果顯示，康艾注射液+FOLFIRI方案對(duì)結(jié)直腸癌的生活質(zhì)量改善率，與單純使用FOLFIRI方案比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01；OR=2.32，95%CI=1.33～4.07）（圖 2）。

2.3.3 不良反應(yīng) ①白細(xì)胞減低：納入的3項(xiàng)研究[16，18-19]報(bào)道了白細(xì)胞減少情況，Meta 分析結(jié)果顯示，康艾注射液+FOLFIRI組患者白細(xì)胞減少發(fā)生率明顯低于單純使用FOLFIRI化療方案組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01；OR=51.46，95%CI=10.36～255.67）（圖3-a）；②血小板減低：納入的2項(xiàng)研究[17-18]報(bào)道了血小板減低情況，Meta 分析結(jié)果顯示，康艾注射液+FOLFIRI組患者血小板減低發(fā)生率明顯低于單純使用FOLFIRI化療方案組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05；OR=1.67，95%CI =0.77～3.65）（圖3-b）；③肝功能損害：納入的3項(xiàng)研究[17-19]報(bào)道了肝功能損害情況，Meta分析結(jié)果顯示，康艾注射液+FOLFIRI組患者肝功能損害發(fā)生率明顯低于單純使用FOLFIRI化療方案組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05；OR=0.71，95%CI=0.23～2.26）（圖3-c）；④腎功能損害：納入的2項(xiàng)研究[16，19]報(bào)道了腎功能損害情況，Meta 分析結(jié)果顯示，康艾注射液+FOLFIRI組患者腎功能損害發(fā)生率明顯低于單純使用FOLFIRI化療方案組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05；OR=0.99， 95%CI=0.31～3.20）（圖3-d）；⑤惡心嘔吐：納入的4項(xiàng)研究[16-19]均報(bào)道了惡心嘔吐情況，Meta 分析結(jié)果顯示，康艾注射液+FOLFIRI組患者腎惡心嘔吐發(fā)生率明顯低于單純使用FOLFIRI化療方案組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01；OR=0.33，95%CI=0.15～0.73）（圖3-e）；⑥腹瀉：腹瀉在納入的3項(xiàng)研究中做了報(bào)道[17-19]，Meta分析結(jié)果表明，單純使用FOLFIRI化療方案組患者腹瀉發(fā)生率低于康艾注射液+FOLFIRI組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.01；OR=0.6，95%CI=0.30～1.21）（圖3-f）。

2.4發(fā)表偏倚分析

選擇漏斗圖對(duì)納入的研究文獻(xiàn)進(jìn)行有效率、生活質(zhì)量改善和多種副作用情況進(jìn)行分析，結(jié)果表明漏斗圖相對(duì)對(duì)稱(chēng)，表明納入的研究文獻(xiàn)發(fā)表偏倚較小。

3 討論

化療是中晚期結(jié)直腸癌的主要治療手段，F(xiàn)OLFIRI與FOLFOX方案均作為結(jié)直腸癌患者可耐受化療的一線(xiàn)經(jīng)典治療方案，病情發(fā)展后互換作為二線(xiàn)化療方案[3]，盡管較其他二線(xiàn)化療方案具有其明顯優(yōu)勢(shì)，然而醫(yī)生在臨床使用中仍不可避免地遭受不良反應(yīng)的困擾，如骨髓抑制、肝腎功能損害、消化道劇烈反應(yīng)等，常常限制化療的劑量、強(qiáng)度和進(jìn)程，因此，對(duì)于一種相對(duì)安全溫和的天然成分的藥物配合此化療方案使用以提高抗腫瘤作用的同時(shí)減輕副作用的研究是非常有必要和有臨床意義的。

本課題組一直致力于中藥活性成分與傳統(tǒng)抗癌西藥的相互作用的研究，已構(gòu)建并完善聯(lián)合用藥的評(píng)價(jià)與研究平臺(tái)，在本研究之前，我們課題組一直進(jìn)行的是體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)，在多種腫瘤細(xì)胞株及裸鼠上探討了中藥單體與經(jīng)典的抗腫瘤西藥（如阿霉素）的聯(lián)合效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)多種具有抗腫瘤活性的中藥單體與傳統(tǒng)化療藥在多種腫瘤細(xì)胞株上小劑量協(xié)同使用均有“增效減毒”的聯(lián)合效應(yīng)。我們課題組也發(fā)現(xiàn)源自植物的抗腫瘤活性成分，其單藥的抗癌活性及特性，并不比現(xiàn)有的抗腫瘤西藥更具優(yōu)勢(shì)，甚至抗腫瘤作用明顯比化療藥物弱，但抗腫瘤中藥單體能夠在保證抗腫瘤效應(yīng)的前提下，減少化療藥的使用劑量，從而減少化療毒副作用發(fā)生率，源自植物的抗腫瘤活性成分，其抗腫瘤的優(yōu)勢(shì)，似乎應(yīng)該在聯(lián)合用藥上，這與傳統(tǒng)的對(duì)源自植物的抗腫瘤活性成分的認(rèn)識(shí)有差異。本研究在已有細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，嘗試使用循證醫(yī)學(xué)的Meta分析方法初步探討臨床上兩類(lèi)藥物的聯(lián)合效應(yīng)。

本研究中Meta分析結(jié)果顯示，康艾注射液配合FOLFIRI化療方案使用，可以協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用，或者說(shuō)在同樣發(fā)揮抗腫瘤作用的前提下可以減少化療藥物的使用，減少其帶來(lái)的副作用，降低對(duì)化療藥物的耐藥性，提高化療耐受及生活質(zhì)量。但本文存在一定的局限性：①關(guān)于不良反應(yīng)部分，惡心嘔吐表現(xiàn)常與腹瀉癥狀并發(fā)，關(guān)于同時(shí)出現(xiàn)兩者癥狀的情況怎樣判斷歸屬無(wú)法考證及追溯，但無(wú)疑不同的研究，不同的研究者會(huì)存在不同的考慮、操作方法及結(jié)果，因此關(guān)于這部分結(jié)果有理由懷疑，甚至惡心嘔吐與腹瀉分開(kāi)分析總結(jié)是否合理也值得推敲，限于原始文獻(xiàn)惡心嘔吐與腹瀉分開(kāi)描述，因此本研究中考慮將惡心嘔吐與腹瀉合并分析非常困難且極易出現(xiàn)數(shù)據(jù)失真，因此只能被動(dòng)選擇將惡心嘔吐與腹瀉分別分析；②納入的文獻(xiàn)均為國(guó)內(nèi)正式發(fā)表的文獻(xiàn)，并且納入研究的文獻(xiàn)數(shù)量較少，存在一定的發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)，且亦有文獻(xiàn)質(zhì)量不高嫌疑，但目前國(guó)際上關(guān)于中藥與化療藥聯(lián)合使用的相關(guān)研究不多，而康艾注射液與FOLFIRI化療方案聯(lián)合使用的文章更是沒(méi)有，這提示我們下一步可嘗試探討其他常用抗腫瘤中藥與其他化療方案聯(lián)合使用的“增效減毒”作用，盡可能擴(kuò)大樣本量以及更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)總結(jié)出具有一定規(guī)律性和有臨床指導(dǎo)意義的內(nèi)容。

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（收稿日期：2017-02-23 本文編輯：許俊琴）