阿替普酶溶栓后序貫低分子肝素治療老年急性次大面積肺栓塞

陳冬麗，謝召峰，汪顯祺

阿替普酶溶栓后序貫低分子肝素治療老年急性次大面積肺栓塞

陳冬麗，謝召峰，汪顯祺

目的 探討阿替普酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療老年急性次大面積肺栓塞(acute submas-sive pulmonary embolism, ASPE)的臨床效果及安全性。方法 選取我科2011年1月—2015年11月治療的100例老年ASPE，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組各50例。兩組均予對(duì)癥支持治療，在此基礎(chǔ)上，治療組予阿替普酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療，對(duì)照組予尿激酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療。觀察兩組動(dòng)脈血?dú)饧坝倚氖夜δ茏兓涗浥R床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 與本組治療前比較，治療后兩組動(dòng)脈血?dú)饧坝倚氖夜δ芫兴纳疲町愑薪y(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組比較，治療組治療后動(dòng)脈血?dú)饧坝倚氖夜δ苊黠@改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組總有效率(94.00%)明顯高于對(duì)照組(80.00%)，且輕度及重度出血和死亡率均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 阿替普酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療老年ASPE臨床效果顯著，安全性好。

肺栓塞，急性；老年人；組織型纖溶酶原激活物；肝素，低分子量

急性肺栓塞(acute pumonary embolism, APE)是指外源性和(或)內(nèi)源性栓子通過(guò)肺循環(huán)到達(dá)肺動(dòng)脈及其分支，對(duì)其造成堵塞，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓、肺循環(huán)受阻、右心功能出現(xiàn)障礙等特征性表現(xiàn)的綜合征[1-2]。急性次大面積肺栓塞(acute submas-sive pulmonary embolism, ASPE)屬于APE的一個(gè)亞型，該類患者雖然血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，但仍存在不同程度的右心功能不全，且其受累程度不同，治療方案則不同，預(yù)后亦不相同，屬危重疾病，致死率及致殘率均較高[3]。老年人因血流動(dòng)力學(xué)減慢及合并心、肺、腦等基礎(chǔ)慢性疾病，是ASPE的高發(fā)人群[4]。目前臨床治療ASPE的方法為溶栓和抗凝，其中溶栓可及時(shí)使血栓溶解或消失，達(dá)到動(dòng)脈再灌注，降低右心功能不全發(fā)生的概率，而抗凝可減少再栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。本研究觀察阿替普酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療老年ASPE的臨床效果及其安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我科2011年1月—2015年11月治療的100例老年ASPE，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組各50例。治療組男29例，女21例；年齡60～80(65.35±7.21)歲；病程3～12(6.52±2.21)d；栓塞右肺動(dòng)脈3例，左肺動(dòng)脈4例，右上肺動(dòng)脈6例，左上并左下肺動(dòng)脈8例，右上并右下肺動(dòng)脈13例，左上并右下肺動(dòng)脈16例；合并高血壓病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病各10例，糖尿病、慢性阻塞性肺疾病各15例。對(duì)照組男28例，女22例；年齡61～79(64.89±7.15)歲；病程4～11(5.98±2.32)d；栓塞右肺動(dòng)脈4例，右上肺動(dòng)脈、左肺動(dòng)脈各5例，左上并左下肺動(dòng)脈7例，右上并右下肺動(dòng)脈12例，左上并右下肺動(dòng)脈17例；合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病10例，高血壓病11例，糖尿病13例，慢性阻塞性肺疾病16例。兩組性別、年齡、病程等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1997年世界衛(wèi)生組織缺定的肺栓塞診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)CT肺動(dòng)脈造影(CTPA)等檢查確診為ASPE；②出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓相關(guān)癥狀，如胸悶、呼吸困難等；③均在發(fā)病2 d內(nèi)入院；④均有右心功能減退(即右心室壁運(yùn)動(dòng)幅度<5 mm)；⑤均有低氧血癥、低碳酸血癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①大面積肺栓塞者；②近期有急性感染、胃腸道大出血及手術(shù)者；③嚴(yán)重臟器功能不全者。

1.3 治療方法 兩組均予吸氧、維持水電解質(zhì)平衡等對(duì)癥支持治療。在上述基礎(chǔ)上，治療組予阿替普酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療，即將50 mg阿替普酶注射液(北京康錦堂醫(yī)藥有限公司，批號(hào)S20020034)加入50 ml 0.9%氯化鈉溶液中，通過(guò)微量泵在2 h內(nèi)泵完，后每間隔3 h查凝血活酶時(shí)間(APTT)，當(dāng)APTT<70 s時(shí)，皮下注射0.4 ml低分子肝素(美國(guó)ALZA公司)、2/d，連續(xù)治療1周。對(duì)照組予尿激酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療，即將尿激酶(天津生物化學(xué)制藥有限公司，批號(hào)H12020485)20000 U/kg加入50 ml 0.9%氯化鈉溶液中，通過(guò)微量泵在2 h內(nèi)泵完，溶栓后序貫抗凝方法同治療組。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察兩組治療前后動(dòng)脈血?dú)獾淖兓?，包括?dòng)脈氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)及肺泡動(dòng)脈血氧分壓[P(A-a)O2]，測(cè)量右心室收縮末期容積(RVESVI)、右心室射血分?jǐn)?shù)(RVEF)及右心室舒張末期容積(RVEDVI)的變化，記錄兩組臨床效果、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 兩組治療1周后復(fù)查CTPA，根據(jù)檢查結(jié)果分為痊愈(未見血栓，造影顯示肺動(dòng)脈全部通暢，相關(guān)臨床癥狀均得到改善)、顯效(肺動(dòng)脈血栓基本消失，造影顯示大部分肺動(dòng)脈通暢，相應(yīng)臨床癥狀得到一定改善)、有效(肺動(dòng)脈血栓部分消失，造影顯示小部分肺動(dòng)脈通暢，相應(yīng)臨床癥狀輕度改善)和無(wú)效(血栓未見消失或較前增多，臨床表現(xiàn)及體征無(wú)改變或較前加重)?？傆行?(總例數(shù)-無(wú)效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 動(dòng)脈血?dú)獗容^ 兩組治療前PaO2、PaCO2及P(A-a)O2比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與本組治療前比較，治療后兩組PaO2、PaCO2及P(A-a)O2有所改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組比較，治療組治療后PaO2、PaCO2及P(A-a)O2明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 采用不同治療方法的老年急性次大面積肺栓塞兩組動(dòng)脈血?dú)獗容^

注：與治療前比較，aP<0.05；治療組予阿替酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療，對(duì)照組予尿激酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療

2.2 右心功能比較 兩組治療前RVESVI、RVEDVI及RVEF比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與本組治療前比較，治療后兩組RVESVI、RVEDVI及RVEF均有所改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組比較，治療組治療后RVESVI、RVEDVI明顯下降，RVEF明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 臨床療效比較 治療組總有效率(94.00%)明顯高于對(duì)照組(80.00%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.332，P=0.037)，見表3。

表2 采用不同治療方法的老年急性次大面積肺栓塞兩組右心功能比較

注：與治療前比較，aP<0.05；RVESVI為右心室收縮末期容積， RVEDVI為右心室舒張末期容積，RVEF為右心室射血分?jǐn)?shù)；治療組予阿替酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療，對(duì)照組予尿激酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療

表3 采用不同治療方法的老年急性次大面積肺栓塞兩組臨床療效比較[例(%)]

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05；治療組予阿替酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療，對(duì)照組予尿激酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 治療組輕度及重度出血和死亡率均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。輕度出血包括牙齦、鼻、球結(jié)膜出血及咯血，多自行緩解；重度出血包括嘔血及顱內(nèi)出血，嘔血予質(zhì)子泵抑制劑止血。治療組1例顱內(nèi)出血死于溶栓后8 h；對(duì)照組3例顱內(nèi)出血死于溶栓后8 h，3例死于心臟驟停，見表4。

表4 采用不同治療方法的老年急性次大面積肺栓塞兩組不良反應(yīng)比較[例(%)]

注：治療組予阿替酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療，對(duì)照組予尿激酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療

3 討論

相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道年齡是APE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，多見于60歲以上的人群[7]。栓子一旦脫落可在短時(shí)間內(nèi)迅速堵塞肺動(dòng)脈及其分支，進(jìn)而引發(fā)肺動(dòng)脈高壓、血流動(dòng)力學(xué)異常、右心負(fù)荷增大，最終導(dǎo)致右心功能不全[8]。此外,APE亦可使回心血量減少，引起體循環(huán)減弱，發(fā)生低血壓，甚者休克[9-10]。老年人血流動(dòng)力學(xué)緩慢、血管張力弱，且常合并慢性疾病，若發(fā)生APE，極有可能出現(xiàn)右心衰竭及猝死[11]。ASPE是APE動(dòng)態(tài)病程中的一部分，及時(shí)干預(yù)可使血栓完全消失[12]，否則可出現(xiàn)心力衰竭、低氧血癥、高碳酸血癥，甚者猝死[13]。對(duì)患者來(lái)說(shuō)，溶栓越早，對(duì)健康的損害越小[14]，故ASPE治療的原則是及時(shí)溶解血栓，糾正低氧血癥、高碳酸血癥，改善右心功能不全，預(yù)防肺栓塞再次發(fā)生。

溶栓的作用機(jī)制為藥物間接或直接將血漿蛋白纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，通過(guò)降解纖維蛋白而達(dá)到消除血栓的目的[15]。目前臨床常用的溶栓藥物有阿替普酶和尿激酶[16]。尿激酶為結(jié)合內(nèi)源性纖維蛋白溶酶原，屬于非纖維性特異性蛋白原，不受纖維蛋白的影響，可促進(jìn)纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，進(jìn)而降解血液循環(huán)中的纖維蛋白原及纖維蛋白凝塊，從而起到溶解栓子的作用[17]，但其作用時(shí)間短，對(duì)新鮮血栓作用較好，若長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用可引起纖維蛋白原消耗過(guò)多，導(dǎo)致出血等并發(fā)癥的發(fā)生[18]。本研究結(jié)果顯示應(yīng)用尿激酶的對(duì)照組出血及死亡率均明顯高于治療組。阿替普酶是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的含多種氨基酸的糖蛋白，可選擇性結(jié)合纖維蛋白原，激活組織纖溶酶原，使纖溶酶結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而起到溶栓作用，且在血栓形成部位作用更強(qiáng)，尤其是當(dāng)纖維蛋白存在時(shí)，可使纖溶酶原結(jié)合力明顯提高，與尿激酶比較作用更強(qiáng)[19]。低分子肝素是由普通肝素純化而形成的低分子鈉鹽，比普通肝素作用時(shí)間更長(zhǎng)，生物利用度更高，同時(shí)不影響血小板功能，并發(fā)癥少，故老年患者使用更為合適。本文結(jié)果顯示，治療組PaO2、PaCO2及P(A-a)O2改善較對(duì)照組更為顯著，RVESVI、RVEDVI明顯下降，RVEF明顯上升，且總有效率明顯提高，不良反應(yīng)輕，死亡率低。

溶栓應(yīng)嚴(yán)格遵循適應(yīng)證，既往有自發(fā)性顱內(nèi)出血或出血性卒中病史或有活動(dòng)性內(nèi)出血者是溶栓的絕對(duì)禁忌證，而近期有大手術(shù)或難以控制的重度高血壓等是相對(duì)禁忌證，因此，用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)病史，及時(shí)行相關(guān)檢查以排除相關(guān)禁忌證。溶栓與抗凝治療肺栓塞最常見的并發(fā)癥為出血，輕者出現(xiàn)牙齦、鼻出血，重者出現(xiàn)致命性或顱內(nèi)出血。有研究報(bào)道將溶栓劑量從50 mg增加到100 mg時(shí)，治療效果無(wú)明顯差異，但出血率明顯升高[20]。故臨床應(yīng)根據(jù)患者自身情況，在低劑量的基礎(chǔ)上進(jìn)行溶栓治療是較為安全的選擇。

綜上，阿替普酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療老年ASPE臨床效果顯著，可明顯改善動(dòng)脈血?dú)饧坝倚墓δ?，出血及死亡等不良反?yīng)發(fā)生率低，安全性好。

[1] 芮淑紅,史景民,周興棉,等.64排螺旋CT增強(qiáng)掃描、數(shù)字減影血管造影(DSA)與血清D-二聚體水平檢測(cè)聯(lián)合診斷肺動(dòng)脈栓塞的臨床價(jià)值比較[J].解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2016,34(S1):33-34.

[2] 肖明,張化勇,馬林,等.注射用重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物不同給藥方式治療急性肺栓塞的效果及安全性研究[J].臨床誤診誤治,2015,28(10):89-92.

[3] 蔡增華,張?jiān)谕?楊小民,等.不同方法氣管內(nèi)表面麻醉對(duì)拔管期老年患者血流動(dòng)力學(xué)的影響[J].解放軍醫(yī)藥雜志,2014,26(1):78-80.

[4] 尹熙.烏司他丁對(duì)體外循環(huán)術(shù)患者圍術(shù)期肺功能影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].空軍醫(yī)學(xué)雜志,2015,31(3):181-184.

[5] 劉燕,耿玉聰,高學(xué)敏,等.Ac-SDKP與AngⅡ信號(hào)交互作用對(duì)矽肺纖維化發(fā)生、發(fā)展的影響[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志,2016,41(9):709-713.

[6] 陳垣,章嬋.血漿D-二聚體正常與升高的肺栓塞患者臨床效果觀察[J].解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2016,34(S1):83.

[7] 劉桂蓮.觀察葶藶大棗瀉肺湯合導(dǎo)痰湯聯(lián)合化療治療痰瘀阻肺型肺癌的臨床療效[J].解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2016,34(S2):58.

[8] Marti C, John G, Konstantinides S,etal. Systemic thrombolytic therapy for acute pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis[J].Eur Heart J, 2015,36(10):605-614.

[9] 李麗,蔣貴平.帕羅西汀治療慢性阻塞性肺疾病伴抑郁癥140例臨床分析[J].解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2016,34(S2):61,67.

[10]何權(quán)瀛.對(duì)“從右上肺動(dòng)脈缺如誤診肺栓塞病例談肺栓塞現(xiàn)有確診手段的利與弊”一文的若干思辨[J].臨床誤診誤治,2015,28(7):118-119.

[11]米玉紅,王靜,梁穎,等.從右上肺動(dòng)脈缺如誤診肺栓塞病例談肺栓塞現(xiàn)有確診手段的利與弊[J].臨床誤診誤治,2015,28(4):20-26.

[12]韓煒,謝圓媛.多層螺旋CT對(duì)老年性肺結(jié)核合并肺癌的診斷價(jià)值[J].空軍醫(yī)學(xué)雜志,2016,32(4):258-260.

[13]王梅云,殷星,候永超,等.射頻消融術(shù)聯(lián)合同步放化療并序貫化療治療中晚期局部非小細(xì)胞肺癌的臨床價(jià)值分析[J].解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2016,34(S1):32,34.

[14]何青松,唐婕,楊國(guó)成.低分子肝素分別聯(lián)合阿替普酶、尿激酶治療老年次大面積急性肺栓塞的療效比較研究[J].臨床急診雜志,2016,17(5):388-392.

[15]陳振華,丘新才,林淑芳,等.阿替普酶聯(lián)合華法林治療慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞的效果觀察[J].山東醫(yī)藥,2016,56(28):93-95.

[16]范建新,李紅建.低劑量阿替普酶與尿激酶治療急性肺栓塞的療效對(duì)比[J].國(guó)際呼吸雜志,2016,36(14):1080-1083.

[17]周倩云,朱繼紅.發(fā)熱、肺栓塞、脾梗死:背后兇手是誰(shuí)(下)[J].臨床誤診誤治,2015,28(12):封二.

[18]Hakemi E U, Alyousef T, Dang G,etal. The prognostic value of undetectable highly sensitive cardiac troponin I in patients with acute pulmonary embolism[J].Chest, 2015,147(3):685-694.

[19]徐祗棟.低分子肝素長(zhǎng)程抗凝與序貫抗凝治療癌癥相關(guān)急性肺血栓栓塞癥療效與安全性比較[J].醫(yī)學(xué)綜述,2016,22(3):583-585.

[20]桂紅,薛貝,許紅娟,等.血清降鈣素原對(duì)小兒細(xì)菌性肺炎抗生素使用的指導(dǎo)價(jià)值[J].空軍醫(yī)學(xué)雜志,2016,32(3):216.

Sequential Low Molecular Heparin after Alteplase Thrombolytic Therapy in Treatment of Elderly Patients with Acute Massive Pulmonary Embolism

CHEN Dong-li, XIE Zhao-feng, WANG Xian-qi
(Emergency Department, Central Hospital of Ankang City, Ankang, Shaanxi 725000, China)

Objective To investigate clinical effect and safety of sequential low molecular heparin anticoagulation after Alteplase thrombolytic therapy in treatment of elderly patients with acute massive pulmonary embolism (AMPE). Methods A total of 100 elderly patients with AMPE admitted during January 2011 and November 2015 were divided into treatment group and control group (n=50 for each group) according to random digits table method. All patients

supporting therapy. Treatment group was treated with sequential low molecular heparin anticoagulation therapy after Alteplase thrombolytic therapy, while control group was treated with sequential low molecular heparin anticoagulant therapy after Urokinase thrombolytic therapy. Changes of arterial blood gas and right ventricular function were observed, and curative effect and incidence rate of adverse reaction were recorded in two groups. Results Compared with those before treatment, arterial blood gas and right ventricular function were improved after treatment in two groups, and the differences were statistically significant (P<0.05). Arterial blood gas and right ventricular function were significantly improved after treatment in treatment group compared with those in control group (P<0.05). In treatment group, the total effective rate (94.00%) was significantly higher than that 80.00% in control group, and the mild and severe bleeding and death rates were significantly lower (P<0.05). Conclusion Sequential low molecular heparin anticoagulation after Alteplase thrombolytic therapy in treatment of elderly patients with acute massive pulmonary embolism is effective and safe.

Massive pulmonary embolism, acute; Aged； Tissue-type plasminogen activator; Heparin, low-molecular-weight

陜西省科技廳計(jì)劃項(xiàng)目(QS061-C33-21)

725000 陜西 安康，安康市中心醫(yī)院急診科

R563.5

A

1002-3429(2017)06-0070-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.06.026

2017-03-17 修回時(shí)間：2017-04-18)