多靶點(diǎn)治療難治性特發(fā)性膜性腎病的前瞻性研究

李莉 郭園園 茍蓉 李秋紅 楊自君 王劉偉 唐琳

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科 河南 鄭州 450052)

多靶點(diǎn)治療難治性特發(fā)性膜性腎病的前瞻性研究

李莉 郭園園 茍蓉 李秋紅 楊自君 王劉偉 唐琳

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科 河南 鄭州 450052)

目的 特發(fā)性膜性腎病(IMN)是成人原發(fā)性腎病綜合征的常見原因。本研究主要是觀察多靶點(diǎn)治療方案對難治性IMN的療效及安全性。方法 將符合標(biāo)準(zhǔn)的45例難治性IMN患者隨機(jī)分組，其中多靶點(diǎn)治療組23例，環(huán)磷酰胺(CTX)組22例。多靶點(diǎn)治療組：他克莫司(FK506)起始量為0.05 mg/(kg·d)，24 h血藥谷濃度維持在3～6 ng/ml，嗎替麥考酚酯(MMF)起始量為1.0 g/d；CTX對照組：CTX 100 mg/d，口服3個(gè)月(總劑量9 g)。糖皮質(zhì)激素：強(qiáng)的松0.5 mg/(kg·d)，8周后根據(jù)復(fù)查指標(biāo)調(diào)整劑量。觀察兩組治療前后24 h尿蛋白定量、血清白蛋白和血肌酐等療效指標(biāo)及不良反應(yīng)。結(jié)果 治療6個(gè)月后，多靶點(diǎn)組緩解(完全緩解+部分緩解)率為75%(15例)，CTX組緩解率為40%(8例)，兩組緩解率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.013)。在治療過程中兩組患者未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論 多靶點(diǎn)治療在難治性IMN患者中安全有效，但其長期療效及復(fù)發(fā)率尚需進(jìn)一步研究觀察。

特發(fā)性膜性腎病；多靶點(diǎn)治療；他克莫司；嗎替麥考酚酯

膜性腎病(membranous nephropathy, MN)是成人腎病綜合征最常見的病理類型之一[1-3]。其中約70%病因未明者稱為特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy, IMN)。IMN患者中約80%為腎病綜合征表現(xiàn)，余20%患者則可出現(xiàn)非腎病范圍的蛋白尿[4]。IMN患者病程較長、影響因素多、預(yù)后差別大，約20%患者可自發(fā)緩解，30%～40%患者可在5～10 a后進(jìn)展至終末期腎臟病(end-stage renal disease，ESRD)[5]。目前IMN患者治療方案的選擇尚存在爭議。故本研究以鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的45例難治性IMN患者為研究對象，借鑒多靶點(diǎn)誘導(dǎo)難治性狼瘡性腎炎緩解的方案，以激素聯(lián)合CTX為對照組，前瞻性研究應(yīng)用激素聯(lián)合FK506、MMF的多靶點(diǎn)方案在難治性IMN中的療效及安全性，為難治性IMN尋找新的有效的治療方案，提高難治性IMN的緩解率，降低其進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2016年6月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科住院的患者，臨床表現(xiàn)為原發(fā)性腎病綜合征，病理為IMN，依據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)選取的45 例患者均簽署書面知情同意書，隨機(jī)分為多靶點(diǎn)組(n=23)和CTX對照組(n=22)，其中40例患者隨診資料完整完成6個(gè)月的治療，分別為多靶點(diǎn)組(n=20)和CTX對照組(n=20)，年齡為18～65歲，其中男31例，女9例。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為腎病綜合征，且符合難治性特發(fā)性膜性腎?。?4 h尿蛋白定量≥3.5 g、血清白蛋白≤30 g/L，經(jīng)腎活檢病理確診為IMN，應(yīng)用激素聯(lián)合免疫抑制劑(不包括CTX)治療3個(gè)月未緩解。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有明確繼發(fā)原因?qū)е碌哪ば阅I病；②有嚴(yán)重并發(fā)癥或合并癥；③已知對糖皮質(zhì)激素、FK506、MMF、CTX中的任何成分過敏或有禁忌證；④妊娠、哺乳期婦女，或拒絕避孕者；⑤入組前曾應(yīng)用CTX治療；⑥血清肌酐(SCr)>265.2 μmol/L(3 mg/dl)。

1.2 治療方法 多靶點(diǎn)治療組：強(qiáng)的松0.5 mg/(kg·d) 每日清晨頓服，誘導(dǎo)治療2個(gè)月，若未達(dá)到完全緩解(CR)或部分緩解(PR)，誘導(dǎo)治療最長可延長至3個(gè)月，誘導(dǎo)治療結(jié)束后每4周減少2.5 mg/d，直至10 mg/d維持治療；他克莫司(FK506) 0.05 mg/(kg·d)起始，分2次口服，間隔12 h，開始治療1周后檢測他克莫司谷濃度，調(diào)整劑量使其有效濃度控制在3～6 ng/ml；嗎替麥考酚酯 1.0 g/d，分2次口服，間隔12 h。CTX對照組：強(qiáng)的松0.5 mg/(kg·d) 每日清晨頓服，誘導(dǎo)治療2個(gè)月，若未達(dá)到CR或PR，誘導(dǎo)治療最長可延長至3個(gè)月，誘導(dǎo)治療結(jié)束后每4周減少2.5 mg/d，直至10 mg/d維持；環(huán)磷酰胺片 0.1 g/d，分2次口服，間隔12 h，達(dá)到累計(jì)計(jì)量9 g后停藥。

1.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2012年KDIGO指南定義：①CR，24 h尿蛋白定量<0.3 g，腎功能正常，血白蛋白≥35 g/L，尿蛋白定性陰性。②PR，24 h尿蛋白定量>0.3 g，但<3.5 g；或24 h尿蛋白定量比基線水平下降50%且腎功能穩(wěn)定(血肌酐較基線水平上升<20%)。③未緩解(NR)：24 h尿蛋白定量≥3.5 g，且下降幅度小于基線水平的50%。 緩解=完全緩解+部分緩解。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組患者在性別、平均年齡、病程、24 h尿總蛋白定量、SCr、eGFR、血壓等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 療效 隨訪治療3個(gè)月后，多靶點(diǎn)治療組緩解率為60%，對照組緩解率為30%；治療6個(gè)月后，治療組緩解率為75%，對照組緩解率為40%(圖1和表2)。根據(jù)Kaplan-Meier分析多靶點(diǎn)治療組的整體緩解率顯著高于對照組(圖2)。兩組患者隨訪6個(gè)月時(shí)，測定多靶點(diǎn)治療組及CTX對照組血白蛋白均較之前有所增加(表3 和圖3)，中位血清白蛋白水平在兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.11)；24 h尿總蛋白定量多靶點(diǎn)治療組及CTX對照組均較前減少(表3和圖3)。治療前后兩組患者的腎功能及eGFR之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)(表3)。

表1 兩組基本資料比較

表2 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

表3 治療前后兩組臨床指標(biāo)比較

注：aP<0.05。

圖1 多靶點(diǎn)組與CTX組不同治療時(shí)間的緩解率

圖2 多靶點(diǎn)組與CTX組患者的累積緩解率比較

2.3 不良反應(yīng) 兩組患者治療過程中均無嚴(yán)重不良反應(yīng)。多靶點(diǎn)治療組：1例受涼后出現(xiàn)肺部感染，積極抗感染治療后癥狀緩解；上腹部不適3例，對癥治療后癥狀逐漸緩解；1例出現(xiàn)空腹血糖輕度升高，予飲食控制后恢復(fù)正常；1例患者出現(xiàn)血壓升高，口服降壓藥后血壓降至正常；震顫1例。對照組：肺部感染1例(治療同上)；上腹部不適2例(治療同上)；肝功能異常1例，保肝治療后，肝酶恢復(fù)正常；月經(jīng)紊亂1例；白細(xì)胞減少患者1例。兩組之間不良反應(yīng)事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

圖3 兩種治療方案在血清白蛋白(A)及24 h尿總蛋白定量(B)方面的變化

3 討論

IMN是一種免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，其免疫機(jī)制主要包括體液免疫和細(xì)胞免疫。IMN患者的治療病程較長、病情反復(fù)遷延成為臨床工作中棘手的問題之一。對臨床表現(xiàn)為持續(xù)大量蛋白尿的IMN患者，需積極予以激素及免疫抑制劑治療，改善患者預(yù)后。

2012 年改善全球腎臟病預(yù)后(KDIGO)指南建議IMN的首選治療方案為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烷化劑，對該方案不適宜者建議選用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(Calcineurin inhibitors，CNIs)進(jìn)行治療[6]。既往研究表明，CTX在MN治療中是首選的烷化劑，但由于其具有一定的劑量累積毒性，應(yīng)用劑量過大會(huì)出現(xiàn)機(jī)會(huì)感染、肝功能受損、性腺功能損害、出血性膀胱炎、骨髓抑制等一系列副作用，因而限制其應(yīng)用[7]。FK506與CsA均屬于CNIs，可抑制外周T淋巴細(xì)胞增生，并選擇性阻斷白介素-2(IL-2)基因的激活，從而抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生一系列自身抗體的作用[8]。FK506有與CsA相似而更廣泛的作用，其抑制B淋巴細(xì)胞活化的能力為CsA的10～100倍[9]。一項(xiàng)瑞典的多中心前瞻性研究表明，單用FK506來治療IMN的緩解率可達(dá)80%，然而 CNI類藥物停藥后的復(fù)發(fā)率較高(50%～73.3%)。MMF是一種次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，可選擇性抑制T、B細(xì)胞的增殖[8]。Branten等[10]研究顯示激素聯(lián)合MMF可增加IMN患者的緩解率，但其療效及耐受性與CTX相比并無明顯優(yōu)勢。Dussol等[11]的隨機(jī)對照試驗(yàn)提示MMF治療不能有效減少IMN患者的蛋白尿水平，并增加部分患者不良反應(yīng)。因MMF對IMN的療效尚不確切，KDIGO指南不建議單獨(dú)應(yīng)用MMF作為IMN的初始治療方案[6]。但由于MMF和FK506的免疫抑制途徑不同，其作用機(jī)制可能存在一定程度的互補(bǔ)。

難治性IMN是指應(yīng)用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療3個(gè)月未緩解的IMN患者。自激素、CTX、CsA、FK506、MMF及利妥昔單抗等免疫抑制劑相繼進(jìn)入臨床應(yīng)用后，IMN的治療和預(yù)后有了較大程度改善，但仍有部分難治性IMN患者不能達(dá)到完全或部分緩解。且長期反復(fù)大量使用激素會(huì)產(chǎn)生較多副作用。大量研究證明，聯(lián)合用藥可減少每種藥物的劑量，故不良反應(yīng)明顯減少，但因其作用機(jī)制互補(bǔ)，療效大大提高在腎移植中應(yīng)用較為成熟。Liu等[12]應(yīng)用激素聯(lián)合FK506、MMF的多靶點(diǎn)方案在誘導(dǎo)狼瘡性腎炎治療中是安全、有效的。多靶點(diǎn)療法在狼瘡性腎炎治療中取得的良好療效，不僅解決了既往狼瘡性腎炎治療中的難題，也為其他類型腎小球疾病的治療提供了重要依據(jù)。

據(jù)了解，這是驗(yàn)證多靶點(diǎn)方案在難治性IMN患者中療效及安全性的第一個(gè)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)。該試驗(yàn)選取的IMN患者既往至少應(yīng)用一種免疫抑制劑治療且療效欠佳。在多靶點(diǎn)治療后3個(gè)月和6個(gè)月內(nèi)分別有12/20(60%)和15/20(75%)的患者獲得臨床緩解。本研究中多靶點(diǎn)治療過程中無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，可能與隨訪中監(jiān)測血藥谷濃度及時(shí)調(diào)整藥物劑量有關(guān)，且本試驗(yàn)中FK506的目標(biāo)濃度也低于既往研究。結(jié)果顯示，多靶點(diǎn)治療組感染發(fā)生率與CTX組接近，其他不良反應(yīng)也并未增加，患者對多靶點(diǎn)治療耐受性較好。因此，多靶點(diǎn)治療是安全、有效的。

該研究尚存在以下局限：①這是一項(xiàng)國內(nèi)的單中心研究，仍需大樣本、多中心的臨床研究來驗(yàn)證多靶點(diǎn)治療的長期療效；②隨訪時(shí)間相對較短，這可導(dǎo)致對多靶點(diǎn)方案療效及安全性的偏倚。因此，多靶點(diǎn)療法的臨床療效和對遠(yuǎn)期預(yù)后的影響尚需要多中心、長期隨訪的大型臨床研究。

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Efficacy of multitarget therapy with refractory idiopathic membranous nephropathy

Li Li , GuoYuanyuan, Gou Rong, Li Qiouhong, Yang Zijun, Wang Liuwei, Tang Lin

(Department of Nephrology, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, China)

Objective Idiopathic membranous nephropathy (IMN) is a common cause of nephrotic syndrome (NS) in adults. This study was performed to observe the efficacy and side-effects of multitarget therapy in treating patients with refractory IMN. Methods Forty five patients with refractory idiopathic membranous nephropathy were recruited in this randomized controlled trial, 23 receiving multitarget therapy, including tacrolimus (Tac), mycophenolate mofetil (MMF) and low-dose steroids, while 22 receiving cyclophosphamide (CYC) and prednisone. The initial dose of Tac was 0.05 mg/(kg·d) combined with 1.0 g/d MMF, and the 24-hour through blood concentration (C0) of Tac was approximately 3～6 ng/ml. The CYC group

daily oral CYC 100 mg/d for 3 months (accumulated dosage was 9 g). Both groups received oral prednisone 0.5 mg/(kg·d) for 8 weeks and tapered gradually. Results Of the 40 patients who completed the 6-months treatment, theprobability of overall remission (CR and PR) was significantly higher in the multitarget group(75%) than in the CYC group (40%)(P=0.013). Furthermore, a significantly greater improvement in proteinuria was observed in the multitarget group compared with the CYC group. No obvious nephrotoxicity and other serious side-effects were found in the multitarget group. Conclusion In this trial, low-dose steroids combined with Tac and MMF are effective and safe in refractory IMN. The treatment of refractory cases with multitarget therapy is promising.

idiopathic membranous nephropathy；multitarget therapy；Tacrolimus；Mycophenolate mofetil

河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(20151010)。

R 692

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.11.005

2017-03-08)