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    促骨再生磷酸鈣材料的性能及研究進(jìn)展

    2017-07-01 20:16:07顧芯銘周延民
    關(guān)鍵詞:傳導(dǎo)性誘導(dǎo)性磷酸鈣

    顧芯銘,辛 然,周延民*

    (1.吉林大學(xué)口腔醫(yī)院 種植中心,吉林 長春130021;2.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院,吉林 長春130033)

    *通訊作者

    促骨再生磷酸鈣材料的性能及研究進(jìn)展

    顧芯銘1,辛 然2,周延民1*

    (1.吉林大學(xué)口腔醫(yī)院 種植中心,吉林 長春130021;2.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院,吉林 長春130033)

    在中國每年因腫瘤、炎癥、外傷及先天因素造成的骨缺損患者為數(shù)眾多,如何幫助患者解除痛苦,更好的修復(fù)骨缺損,維持功能與美觀,是我們努力的方向。

    治療骨缺損的方法主要包括自體骨移植、同種異體骨移植、異種骨移植及人工合成材料植入。自體骨因其良好的骨誘導(dǎo)性和骨傳導(dǎo)性,被稱為骨修復(fù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但它也存在來源有限、修復(fù)范圍局限、存在供區(qū)創(chuàng)傷等缺點(diǎn)。同種異體骨和異種骨可在一定程度上避免以上弊端,但會(huì)出現(xiàn)移植后排斥反應(yīng),以致遠(yuǎn)期療效不如自體骨。

    現(xiàn)今,越來越多的天然或合成的磷酸鈣生物材料被生產(chǎn),并廣泛用于牙科和整形外科中。天然的磷酸鈣材料可來自牛骨、珊瑚或海藻。合成的磷酸鈣材料有羥基磷灰石(Hydroxyapatite,HAP)、磷酸三鈣(Tricalcium Phosphate,TCP)、雙相磷酸鈣(Biphasic Calcium Phosphate,BCP),磷酸鈣骨水泥(Calcium Phosphate Cement,CPC)等。磷酸鈣的化學(xué)組成、表面形貌、宏/微孔隙和溶解動(dòng)力學(xué)等,決定了它們的生物相容性、骨傳導(dǎo)性和骨誘導(dǎo)性。本文將針對(duì)骨的性能、磷酸鈣材料的仿生性能、及羥基磷灰石、磷酸三鈣、雙相磷酸鈣、磷酸鈣骨水泥等主要的骨誘導(dǎo)材料進(jìn)行綜述。

    1 骨

    骨是由骨組織、骨膜和骨髓等構(gòu)成的堅(jiān)硬器官,在機(jī)體中主要起支持、運(yùn)動(dòng)和保護(hù)作用。骨組織是骨結(jié)構(gòu)的主體,它是由生物礦物、蛋白基質(zhì)、非膠原有機(jī)物和水等共同組成的[1]。礦物相占骨質(zhì)量的65%-70%,水占5%-8%,其余部分為有機(jī)組分。其中有機(jī)組分的主要成分是膠原蛋白[2-4]。骨組織可分為密質(zhì)骨和松質(zhì)骨兩種,成人骨中80%為密質(zhì)骨,20%為松質(zhì)骨。密質(zhì)骨常見于長骨的骨干和扁平骨的表層,是光滑、致密、有連續(xù)性的結(jié)構(gòu);松質(zhì)骨則是由大量針狀或片狀的骨小梁相互連接而成的多孔網(wǎng)架結(jié)構(gòu)。密質(zhì)骨內(nèi)膠原纖維環(huán)繞血管間隙呈同心圓排列;松質(zhì)骨內(nèi)膠原纖維與骨小梁的縱軸平行排列。膠原纖維與礦化基質(zhì)的結(jié)合使骨具有高彈性模量和壓縮強(qiáng)度,低的拉伸和剪切強(qiáng)度[5]。骨重要的理化性質(zhì)包括:孔隙間相互連接,生物可降解性,生物活性,骨傳導(dǎo)性和骨誘導(dǎo)性。骨孔隙的大小和相互連接對(duì)血管形成、營養(yǎng)和細(xì)胞擴(kuò)散、組織長入是是必不可少的。骨的結(jié)構(gòu)和成分允許細(xì)胞附著、遷移、增殖、分化,并促進(jìn)骨的形成、修復(fù)、再生。

    2 磷酸鈣材料的仿生性能

    2.1 蛋白吸附

    蛋白質(zhì)吸附對(duì)細(xì)胞結(jié)合、增殖和分化有重要意義。它受生物材料表面性能、離子環(huán)境、蛋白結(jié)構(gòu)和化學(xué)性能影響[6]。表面粗糙度主要受CPC晶體、顆粒大小影響[7]。小于100 nm的表面特征尺寸(如晶粒大小)的蛋白吸附效果較大于100 nm的好[8]??讖酱笮≡?0 nm-500 μm,以及表面有帶電基團(tuán)(如羧基、羥基)的CPC材料,都能顯著提高蛋白吸附效果[9]。Zhu等指出蛋白吸附還取決于PH和水溶液的離子強(qiáng)度[10],研究表明離子濃度的增加和可溶CPC(如無定形磷酸鈣,Amorphous calcium phosphates,ACP)表面PH的改變促進(jìn)蛋白吸附。

    2.2 孔隙間相互聯(lián)系

    孔隙間相互聯(lián)系可以為組織向內(nèi)部生長提供氧氣和營養(yǎng);允許更多的細(xì)胞進(jìn)入和血管形成;為植入材料和組織的良好接觸提供更大的內(nèi)部面積[11]。孔隙的產(chǎn)生可通過添加成孔劑、采用合適的燒結(jié)溫度和程序等方法。例如,合成HA、BCP、β-TCP中的孔隙是通過添加成孔劑(如萘,過氧化氫,聚合的致孔劑)或使用發(fā)泡方法產(chǎn)生的[12]。磷灰石在1 200℃燒結(jié)得到的微孔率明顯低于1 000℃的,晶體大小也有顯著改變[13]。

    2.3 生物降解力

    2.4 生物活性

    生物活性是由Hench等在特殊硅基生物活性玻璃中首次發(fā)現(xiàn)的,它是指材料直接與新骨相連的性能。新骨與生物活性材料的聯(lián)系是通過兩者之間的CHA層。磷酸鈣材料表面的CHA層能吸附蛋白,使骨細(xì)胞依附其上、移動(dòng)、增殖、分化,引起生物礦化[13]。在體外CHA層發(fā)生在蛋白質(zhì)存在(如在血清中)或缺乏蛋白質(zhì)下(如在礦化溶液或SBF中)。在體內(nèi)與細(xì)胞活性相關(guān)的酸性環(huán)境能導(dǎo)致磷酸鈣部分溶解,釋放鈣離子和磷酸鹽離子到微環(huán)境中,從而形成CHA沉淀。磷酸鈣材料表面的CHA納米晶體的量與其溶解性能相關(guān)。例如,珊瑚HA溶解度比合成HA高,當(dāng)兩者浸入胎牛血清后,會(huì)發(fā)現(xiàn)珊瑚HA上有更多的CHA。

    2.5 骨傳導(dǎo)性

    骨傳導(dǎo)性可在骨移植物中見到,新骨在其表面或進(jìn)入內(nèi)部孔隙生長的性質(zhì)[11]。磷酸鈣材料表面的CHA層可作為引導(dǎo)新骨形成的支架。所有的生物活性材料都有骨引導(dǎo)性。

    2.6 細(xì)胞反應(yīng)

    細(xì)胞能接觸和吞食磷酸鈣材料,導(dǎo)致它們?cè)隗w內(nèi)外的生物降解[14]。磷酸鈣材料允許成骨細(xì)胞附著、增殖、分化。分化的成骨細(xì)胞可產(chǎn)生I型膠原、堿性磷酸酶、蛋白聚糖和基質(zhì)蛋白,骨的形成由此開始[15]。細(xì)胞反應(yīng)受磷酸鈣成分的影響,比如含鋅的TCP、含氟磷灰石或CFA可抑制破骨活動(dòng)。一些因素諸如表面粗糙度,顆粒大小也能影響細(xì)胞對(duì)磷酸鈣材料的反應(yīng)。

    3 骨誘導(dǎo)性磷酸鈣材料

    骨誘導(dǎo)和骨誘導(dǎo)性是兩個(gè)不同的概念,前者是指來自植床周邊宿主結(jié)締組織中的可誘導(dǎo)成骨前體細(xì)胞,在誘導(dǎo)因子的作用下產(chǎn)生骨原細(xì)胞,經(jīng)成骨細(xì)胞形成新骨的過程。后者則是材料直接誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞分化為骨原細(xì)胞、成骨細(xì)胞,進(jìn)而形成骨組織的性能。具有骨誘導(dǎo)性的磷酸鈣材料在沒有成骨因子的非骨環(huán)境中也具有激發(fā)骨生成的能力,這樣的磷酸鈣材料包括多孔的合成HA、珊瑚HA、β-TCP、多孔的BCP,磷酸鈣骨水泥和OCP作涂層的鈦合金[13]。當(dāng)前,磷酸鈣骨誘導(dǎo)性的確切機(jī)制仍是未知[16]。

    3.1 羥基磷灰石

    羥基磷灰石,化學(xué)式是Ca10(PO4)6(OH)2,鈣磷比為1.67,屬生物活性材料,它的成分與骨礦物質(zhì)最接近,因而在骨再生中應(yīng)用廣泛[17]。另外HAP還有良好的生物相容性、化學(xué)穩(wěn)定性、骨傳導(dǎo)性、骨誘導(dǎo)性,及較高的抗壓強(qiáng)度和彈性模量。但也存在力學(xué)性能較差、脆性大的缺點(diǎn)。

    為了改善HAP力學(xué)性能差的特點(diǎn),人們首先展開了致密 HAP 的研究。它有較小的表面顯氣孔率,孔徑大小為80 μm,具有較好的機(jī)械性能。但因其脆性高,骨誘導(dǎo)能力差,應(yīng)用范圍局限。

    近年來,由于多孔羥基磷灰石良好的與宿主骨結(jié)合能力和骨誘導(dǎo)性,被認(rèn)為是一個(gè)很好的骨替代品。新骨能進(jìn)入孔隙中并與已存在的骨結(jié)合,使得多孔HA與骨聯(lián)系緊密[18]。骨誘導(dǎo)的最佳孔隙大小是300 μm,但是50 μm就足夠了??紫洞笮≡?00 μm的HA比200 μm的骨誘導(dǎo)效果更好[19]。但大孔隙也降低了HA的力學(xué)性能??紫兜倪x擇是比較主觀的,取決于對(duì)骨誘導(dǎo)和力學(xué)性能之間需要的平衡。因此選擇一個(gè)適度的大小,如100 μm,可同時(shí)保證其骨誘導(dǎo)能力和力學(xué)性能[20]。

    3.2 磷酸三鈣

    據(jù)LeGeros等[21]報(bào)道,在1920年Albee最先采用了一種當(dāng)時(shí)認(rèn)為是磷酸三鈣的材料,用于骨缺損的修復(fù),并促進(jìn)新骨形成。TCP的鈣磷比為1.50,與骨的無定形生物前體相似[22]。TCP可分為α-TCP和β-TCP,它們的化學(xué)成分相同,但晶體結(jié)構(gòu)不同。前者結(jié)晶屬單斜晶系,后者屬于菱形晶系。它們不同的結(jié)晶特點(diǎn)決定了不同的溶解性,α-TCP溶解性大于β-TCP[23]。兩者均不如HAP穩(wěn)定,但溶解度較高。當(dāng)加熱到1125℃時(shí),β-TCP可轉(zhuǎn)變?yōu)棣?TCP。由于α-TCP的不穩(wěn)定性和細(xì)胞毒性,使其應(yīng)用收到了限制[24]。α-TCP可以通過水熱法轉(zhuǎn)變成磷灰石[25]。β-TCP有骨引導(dǎo)性,骨誘導(dǎo)性,良好的生物相容性,將其植入體內(nèi)后無明顯的毒性和副作用,且降解性明顯優(yōu)于HA,因此,β-TCP是可降解生物陶瓷材料的典型代表。β-TCP可通過沉淀、水解、水熱法或固化反應(yīng)制得[13]。目前限制β-TCP陶瓷應(yīng)用的主要問題是強(qiáng)度低,降解速度過快,骨修復(fù)作用尚未完成即已降解完畢,喪失了其骨修復(fù)的作用。因而,β-TCP通常難以作為承力部位的骨修復(fù)材料,在臨床上主要用于治療頜面部的骨缺損、填補(bǔ)牙周的空洞、與有機(jī)或無機(jī)材料復(fù)合制作人造肌腱及復(fù)合骨板,還可作為藥物的載體[26]。為降低β-TCP的溶解度,可加入鎂離子或鋅離子[13]。

    3.3 雙相磷酸鈣

    1975年Nery等將“磷酸三鈣”應(yīng)用于在動(dòng)物牙周創(chuàng)傷修復(fù),這種“磷酸三鈣”通過X光衍射被證實(shí)實(shí)際上是HA和β-TCP的混合物。10年后,LeGeros對(duì)BCP進(jìn)行了首次詳細(xì)闡述。

    BCP是由低溶解度和骨傳導(dǎo)性的磷灰石與溶解度較高、有骨誘導(dǎo)性的相(如TCP)結(jié)合的雙相陶瓷[27]。BCP可通過物理方法將HA和β-TCP混合,或化學(xué)方法高溫?zé)Y(jié)缺鈣磷灰石產(chǎn)生[28]。BCP的降解與HA/β-TCP有關(guān),比例越高,降解速率越低。在HA/β-TCP比例相同的情況下,材料的降解性大小取決于孔隙結(jié)構(gòu)。孔隙率越大,孔連通性越好,材料的降解性能就越好,也就可以為新骨形成提供更多的鈣磷源,使新骨長入和替換有足夠的空間。

    BCP表面可形成類骨磷灰石(CHA),它是磷酸鈣材料在體內(nèi)產(chǎn)生骨誘導(dǎo)和骨質(zhì)再生的前提條件[29]。CHA形成的量與HA/β-TCP的比例有關(guān),比例越低,CHA納米晶體量越多。

    3.4 骨水泥

    1985年,Brown等人首次報(bào)道了CPC。它是通過固液兩相之間的化學(xué)反應(yīng)得到的,固相包括一種或多種磷酸鈣成分,如磷酸三鈣、磷酸四鈣、無水磷酸鈣、二水磷酸鈣等磷酸鈣鹽;液相是水或含鈣磷的溶液,也可為血液、血清、蒸餾水等。

    CPC優(yōu)點(diǎn):(1)良好的生物相容性和生物安全性。CPC固化后可形成HA晶體,在組成和結(jié)構(gòu)上與骨組織的無機(jī)成分相似,因此對(duì)機(jī)體無毒性、無刺激作用。(2)具有可塑性,可通過注射CPC的方式修復(fù)骨缺損,在一定程度上減少臨床操作時(shí)間。聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)也有這樣的特性,但PMMA的固化過程會(huì)大量放熱,易損傷周圍組織,而CPC只是輕微放熱。(3)良好的骨引導(dǎo)性:CPC本身無成骨作用,但可通過孔性結(jié)構(gòu)為細(xì)胞提供較大的粘附面積,促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化,誘導(dǎo)骨組織快速形成,為新生骨組織的營養(yǎng)交換和廢物排出提供通道。

    CPC的缺點(diǎn)主要是機(jī)械強(qiáng)度不足,表現(xiàn)為脆性大,抗壓及抗彎曲強(qiáng)度較低,其最大抗壓強(qiáng)度多為30-50 MPa。在臨床上,CPC可用作根管充填材料、髓室底穿孔后充填材料、根尖誘導(dǎo)成形術(shù)和牙槽骨缺損修復(fù)等方面。

    4 結(jié)語

    骨修復(fù)材料的研究始于四十幾年前。數(shù)以千計(jì)的研究,一直致力于尋找理想的骨修復(fù)材料的,但迄今未能找到和人骨的機(jī)械性能、生物性能一樣優(yōu)越的材料。羥基磷灰石有良好的生物活性、生物相容性,但溶解度低、力學(xué)性能較差、強(qiáng)度低、脆性大。磷酸三鈣有骨引導(dǎo)性,骨誘導(dǎo)性,良好的生物相容性,降解性明顯優(yōu)于HA,但其強(qiáng)度低,降解速度過快,骨修復(fù)作用尚未完成即已降解完畢,喪失了其骨修復(fù)的作用。磷酸鈣骨水泥雖生物性能好、可被注射、有多孔結(jié)構(gòu),但脆性大,抗壓及抗彎曲強(qiáng)度較低,降解速度與固化時(shí)間也難以控制。

    理想的骨修復(fù)材料應(yīng)為可再吸收的,具有骨誘導(dǎo)性,機(jī)械強(qiáng)度如皮質(zhì)骨。就目前來看,這樣的材料很可能會(huì)含有大量的陶瓷組分,最有可能是磷酸鈣。但是關(guān)于磷酸鈣的合成和性能方面仍存在很多未知,尚需進(jìn)一步的研究。

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    1007-4287(2017)06-1102-04

    2016-11-17)

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