超低劑量地西他濱治療老年骨髓增生異常綜合征的療效觀察

王堯坤 胡萍萍 張 宇 胡通林 鄭智茵 沈建平 ?

超低劑量地西他濱治療老年骨髓增生異常綜合征的療效觀察

王堯坤 胡萍萍 張 宇 胡通林 鄭智茵 沈建平 ?

目的 分析超低劑量地西他濱治療老年骨髓增生異常綜合征（MDS）的臨床療效和安全性。方法 回顧性分析41例MDS患者的臨床資料；觀察組（20例）單用地西他濱7～10mg/m2×3～5d方案，對(duì)照組（21例）單用地西他濱20mg/m2×5d方案。比較兩組總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 觀察組總有效率60.0%，對(duì)照組66.67%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組Ⅳ°骨髓抑制、感染、心功能異常和出血發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 超低劑量地西他濱治療老年MDS的療效與常規(guī)劑量相當(dāng)，且安全性好。

骨髓增生異常綜合征 地西他濱 超低劑量

Objective To analyze the clinical efficacy and safety of ultra low - dose decitabine in the treatment of elderly patients with myelodysplastic syndromes. Methods To retrospectively analyze the clinical data of 41 cases of MDS；treatment group （20 cases） was single use of decitabine 7-10mg/m2×3-5d program and control group （21 cases） with decitabine 20mg/m2×5d program. The total effective rate and adverse reaction rate between the two groups were compared. Results The total effective rate of the treatment group was 60%，the control group was 66.67%，the difference was not statistically signif i cant （P＞0.05）. The incidence of grade Ⅳmyelosuppression，infection，cardiac dysfunction and hemorrhage in the treatment group were signif i cantly lower than that in the control group，the difference was statistically signif i cant （P＜0.05）. Conclusion The eff i cacy of ultra low - dose decitabine in the treatment of elderly patients with MDS is comparable to that of conventional dose，and the security is good.【Key words】 Myelodysplastic syndromes Decitabine Ultra low - dose

骨髓增生異常綜合征（MDS）是起源于造血干細(xì)胞的以各系異常發(fā)育為特點(diǎn)的異質(zhì)性疾病，表現(xiàn)為無(wú)效造血、難治性血細(xì)胞減少，以及高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病（AML）轉(zhuǎn)化。目前老年MDS患者發(fā)病率逐漸上升，因體能狀況及合并癥的原因，常不能耐受化療及常規(guī)劑量地西他濱，使治療十分困難。超低劑量的地西他濱在臨床中逐漸應(yīng)用，本資料回顧性分析41例患者的臨床資料，觀察超低劑量地西他濱治療老年中高危MDS患者的臨床療效和不良反應(yīng)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2011年7月至2016年9月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院明確診斷為MDS的老年患者41例，診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)符合文獻(xiàn)［1］。按國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（IPSS）進(jìn)行評(píng)分，入選患者均滿足IPSS評(píng)分≥1.5分。根據(jù)治療方案不同分為觀察組（20例）和對(duì)照組（21例）。兩組患者在年齡、性別、分型、預(yù)后分層等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的基本資料比較

1.2 方法 觀察組采用地西他濱7～10mg/m2×3～5d方案治療，對(duì)照組采用地西他濱20mg/m2×5d方案治療。治療期間密切觀測(cè)血細(xì)胞，注意預(yù)防感染，同時(shí)當(dāng)白細(xì)胞＜2×109/L或中性粒＜1×109/L時(shí)予粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）刺激造血治療，紅細(xì)胞＜60g/L時(shí)輸注紅細(xì)胞，血小板＜20×109/L時(shí)輸注血小板。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)2006年國(guó)際工作組（IWG）制定的標(biāo)準(zhǔn)化MDS療效判定標(biāo)準(zhǔn)［2］進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、骨髓完全緩解（mCR）、部分緩解（PR）、血液學(xué)改善（HI）疾病穩(wěn)定（SD），疾病進(jìn)展（PD）及總反應(yīng)率（ORR）。有效率（ORR）=CR+PR +mCR+HI/總病例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件。組間有效率比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 觀察組有效12例（60.0%），對(duì)照組有效14例（66.67%），兩組有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療效果比較（n）

2.2 不良反應(yīng) 地西他濱治療常見(jiàn)的不良反應(yīng)有骨髓抑制、感染、心功能異常、出血。觀察組Ⅳ°骨髓抑制、感染、心功能異常和出血發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（n）

3 討論

骨髓增生異常綜合征是一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，具有高風(fēng)險(xiǎn)向AML轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)，常規(guī)藥物療效差。根據(jù)IPSS積分，中危2型、高危型MDS患者易發(fā)展為AML，應(yīng)選用化療或異基因造血干細(xì)胞移植等高強(qiáng)度治療［2］。近來(lái)的表觀遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)域異常高度甲基化與MDS的發(fā)生密切相關(guān)［3］。而去甲基化藥物—地西他濱能夠誘導(dǎo)DNA去甲基化及造血細(xì)胞分化，改善MDS預(yù)后，是目前較高危MDS的一線選擇。

地西他濱是一種脫氧胞苷類似物，具有獨(dú)特的雙重作用機(jī)制，低劑量引起DNA去甲基化，恢復(fù)沉默基因的表達(dá)，并促進(jìn)細(xì)胞分化，高劑量在去甲基化的同時(shí)細(xì)胞毒作用明顯［4］，主要不良反應(yīng)是造成較長(zhǎng)時(shí)間的Ⅲ°～Ⅳ°骨髓抑制，導(dǎo)致嚴(yán)重感染及出血，并損害臟器。因此常規(guī)劑量的地西他濱在治療時(shí)產(chǎn)生的不良反應(yīng)限制其在較高危老年MDS患者的應(yīng)用。

近年報(bào)道顯示，地西他濱臨床是否有效，與用藥前后基因組的甲基化狀態(tài)無(wú)必然聯(lián)系［5］。且臨床療效與劑量無(wú)線性關(guān)系，即并非劑量大而效果佳，部分臨床試驗(yàn)顯示較低劑量者效果好［6-8］。隨著地西他濱劑量減小，相關(guān)不良反應(yīng)也有所改善［9-10］。本資料結(jié)果顯示兩組總有效率與國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相似［11］。與對(duì)照組比較，觀察組總有效率稍低，但兩組治療總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組Ⅳ°骨髓抑制、感染、心功能異常和出血發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組Ⅲ°骨髓抑制發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

綜上所述，超低劑量地西他濱治療老年中高危MDS患者具有與常規(guī)劑量相當(dāng)?shù)寞熜?，且不良反?yīng)明顯減少，為老年MDS患者提供了一種新的選擇。

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310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)（王堯坤 胡萍萍）310006 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院（張宇 胡通林鄭智茵 沈建平）

*通信作者