血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖相關(guān)調(diào)控因素研究進(jìn)展

張蓓蓓　陳巖　賁培玲

【摘 要】血管平滑肌細(xì)胞是血管中膜的主要成分，血管緊張素Ⅱ可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞從血管壁的中膜向內(nèi)膜層遷移，并且不斷增殖和合成細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，最終導(dǎo)致高血壓等心血管疾病的發(fā)生。本文對(duì)近年來血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖相關(guān)調(diào)控因素研究的新進(jìn)展做了綜述。

【關(guān)鍵詞】血管平滑肌細(xì)胞；血管緊張素Ⅱ；增殖

血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）的主要功能是通過協(xié)調(diào)收縮和舒張活動(dòng)來維持血管張力。VSMCs是許多動(dòng)脈疾病的細(xì)胞水平的根源，其加速生長潛能是血管疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素。VSMCs表達(dá)的蛋白質(zhì)能促進(jìn)血管壁的炎癥反應(yīng)，并且與血管疾病的發(fā)展有關(guān)。人血管平滑肌細(xì)胞的體外培養(yǎng)是血管研究中的重要模型，并將對(duì)血管疾病的藥理學(xué)和治療研究提供大量信息。

血管緊張素Ⅱ（angiotensinII，AngII）是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的主要效應(yīng)因子，是血管緊張素中最重要的組成部分，是由血管緊張素Ⅰ在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的作用下，水解產(chǎn)生的多肽（八肽）物質(zhì)。人體的血管平滑肌、腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞以及腦的一些部位、腎臟器官和心臟的細(xì)胞上存在著血管緊張素受體。AngⅡ能與血管緊張素受體結(jié)合，作用于血管平滑肌，使全身微動(dòng)脈收縮，動(dòng)脈血壓升高；而長時(shí)間慢性刺激VSMCs可促進(jìn)其增殖、肥大及衰老[1]。AngⅡ、氧化應(yīng)激、炎癥等因子的共同作用下可導(dǎo)致VSMCs從血管壁的中膜向內(nèi)膜層遷移，并且不斷增殖和合成細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，使血管內(nèi)膜增厚，血管腔變窄，血管彈性降低，最終導(dǎo)致高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生。

1 植物活性成分抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖

李自立[2]等通過體外培養(yǎng)大鼠胸主動(dòng)脈VSMCs，檢測(cè)白藜蘆醇和血管緊張素對(duì)VSMCs增殖能力的影響。得出結(jié)論，白藜蘆醇對(duì)于VSMCs對(duì)于Ang II所誘導(dǎo)的增殖有著較強(qiáng)的抑制效果，不同濃度下作用效果有所差異。王琛[3]等發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過減少一氧化氮合酶誘導(dǎo)的一氧化氮合成，下調(diào)P47phox的表達(dá)抑制ROS產(chǎn)生、提高SOD和Gpx的活性，進(jìn)而抑制Ang II誘導(dǎo)的VSMCs內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)。從而具有了抑制Ang II誘導(dǎo)VSMCs的增殖及氧化應(yīng)激作用。胡娜[4]等通過建立大鼠胸主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖模型，研究香青蘭總黃酮對(duì)Ang II誘導(dǎo)的大鼠主動(dòng)脈VSMCs增殖與遷移的作用。通過與對(duì)照組比較，Ang II組能顯著刺激大鼠VSMCs的增殖和遷移，香青蘭總黃酮不同劑量組聯(lián)合Ang II可在一定程度上抑制Ang II誘導(dǎo)的VSMCs增殖，遷移以及細(xì)胞內(nèi)PCNA的表達(dá)，且呈現(xiàn)一定的劑量依賴關(guān)系趨勢(shì)。楊冬梅[5]等發(fā)現(xiàn)竹節(jié)參皂苷Iva甲酯抑制Ang II誘導(dǎo)的VSMCs增殖與遷移，其機(jī)制可能與上調(diào)PTEN蛋白，降低NF- kB蛋白表達(dá)有關(guān)。沈嫣婧[6]等采取組織貼塊法培養(yǎng)大鼠主動(dòng)脈VSMC，研究山核桃葉總黃酮及其4種單體化合物球松素查爾酮、松屬素、白楊素、漢黃岑素對(duì)Ang II誘導(dǎo)的VSMCs增殖和遷移的作用。得出結(jié)論，山核桃葉總黃酮能有效抑制Ang II誘導(dǎo)的VSMC增殖和遷移；白楊素、漢黃岑素、松屬素和球松素查爾酮對(duì)Ang II誘導(dǎo)的VSMC遷移的抑制作用強(qiáng)于對(duì)其誘導(dǎo)的VSMC增殖的抑制作用。侯化化[7]等利用組織塊貼壁法培養(yǎng)大鼠胸主動(dòng)脈VSMCs，通過MTT比色法檢測(cè)VSMCs的增殖，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞周期。探討吳茱萸堿對(duì)Ang II所致大鼠VSMCs增殖周期的影響，并探討其機(jī)制。發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿可促進(jìn)NO的合成、釋放，通過阻滯VSMCs與G0/G1期是抑制VSMCs增殖的機(jī)制之一。郜攀[8]等體外培養(yǎng)大鼠胸主動(dòng)脈VSMCs，采用細(xì)胞計(jì)數(shù)法檢測(cè)VSMCs增殖情況，探討白藜蘆醇對(duì)Ang II誘導(dǎo)的VSMCs增殖的影響極其可能機(jī)制。實(shí)驗(yàn)表明，白藜蘆醇可抑制Ang II誘導(dǎo)的VSMCs增殖，其機(jī)制可能與腺苷酸活化蛋白激酶的激活有關(guān)。劉守鉀[9]等探討毛莨總苷對(duì)腎性高血壓大鼠的血壓、血清一氧化氮、血漿和心腎組織中Ang II以及VSMCs內(nèi)鈣的影響。得出結(jié)論，毛莨總苷能降低腎性高血壓大鼠的血壓，其降壓作用可能與其能顯著的升高大鼠NO水平及拮抗Ang II引起的VSMCs內(nèi)鈣升高有關(guān)。張?zhí)N慧[10]等通過激光共聚焦顯微鏡技術(shù)觀察到鉤藤堿和異鉤藤堿對(duì)Ang II誘導(dǎo)的VSMCs[Ca2+]i超載有顯著抑制作用。汪云開[11]等觀察芍藥苷對(duì)Ang II刺激下離體大鼠胸動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖的影響和基質(zhì)金屬蛋白酶-2活性的影響。發(fā)現(xiàn)芍藥苷可能通過升高NO和NOS水平抑制Ang II誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞增殖。任艷青[12]等通過原代培養(yǎng)大鼠VSMC，建立Ang II誘導(dǎo)VSMC增殖模型，MTT法觀察發(fā)現(xiàn)淡豆豉異黃酮抑制Ang II誘導(dǎo)的VSMC增殖作用機(jī)制可能與阻止細(xì)胞由G0/G1期進(jìn)入S期，進(jìn)行VSMC細(xì)胞周期的調(diào)控有關(guān)。楊蕾[13]采用Ang II刺激 A7r5細(xì)胞建立細(xì)胞增殖模型。采用CCK-8法檢測(cè)細(xì)胞增殖，發(fā)現(xiàn)天麻鉤藤飲對(duì)Ang II誘導(dǎo)VSMCs（A7r5）增殖有抑制作用，升高NO和NOS水平可能是其發(fā)揮作用的機(jī)制。許銀燕[14]等應(yīng)用MTT法，CellTiter-GloAssay法檢測(cè)細(xì)胞增殖，觀察不同濃度的大豆異黃酮對(duì)Ang II誘導(dǎo)的大鼠胸主動(dòng)脈VSMCs增殖的影響。得出結(jié)論，大豆異黃酮可呈劑量依耐性的抑制Ang II誘導(dǎo)的VSMC增殖，該作用可能通過上調(diào)iNOS基因表達(dá)、升高NO水平實(shí)現(xiàn)的。

2 藥物調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞增殖

鐘廣偉[15]等研究發(fā)現(xiàn)平肝潛陽方可抑制Ang II誘導(dǎo)的VSMCs增殖和遷移，可導(dǎo)致基因組DNA高甲基化，其DNA甲基化水平改變可能與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1表達(dá)有關(guān)。梁瑞峰[16]等采用組織貼塊法培養(yǎng)大鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞，結(jié)果與模型對(duì)照組比較，15%的降壓寶藍(lán)片含藥血清可抑制Ang II誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞增殖和遷移。張樂[17]等研究油酰乙醇胺對(duì)Ang II刺激大鼠主動(dòng)脈VSMCs增殖的抑制作用以及對(duì)P38信號(hào)通路的影響。得出結(jié)論，油酰乙醇胺對(duì)VSMCs的增殖有抑制作用，其機(jī)制可能是抑制了p38MAPK信號(hào)通路。邱敏[18]等觀察萘哌地爾衍生物YM Ⅲ對(duì)Ang II誘導(dǎo)的自發(fā)性高血壓大鼠VSMC增殖的影響，并初探其作用機(jī)制。發(fā)現(xiàn)YM Ⅲ可明顯抑制Ang II誘導(dǎo)的自發(fā)性高血壓大鼠 VSMC增殖，作用機(jī)制可能與其抑制Agt、c-myc mRNA表達(dá)，從而抑制細(xì)胞DNA合成和細(xì)胞周期的進(jìn)展有關(guān)。鄧志生[19]等探討吡哆胺對(duì)Ang II誘導(dǎo)的自發(fā)性高血壓大鼠VSMCs增殖的影響極其作用機(jī)制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，吡哆胺可能通過抑制晚期糖基化終產(chǎn)物的形成、降低胞內(nèi)活性氧簇水平，減少晚期糖基化終產(chǎn)物受體、核因子кBP65、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶P47 phox表達(dá)，從而有效抑制Ang II誘導(dǎo)的VSMCs增殖作用。郭玉璜[20]等觀察不同類型的降壓藥物對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）動(dòng)脈VSMCs鈉泵、鈣泵活性及分泌Ang II的影響。發(fā)現(xiàn)萘諾普利、伊貝沙坦和氨氯地平能提高SHR動(dòng)脈VSMCs膜離子泵活性，并影響其分泌Ang II。任利群[21]等探討羅格列酮對(duì)Ang II誘導(dǎo)的VSMCs增殖的影響及可能的機(jī)制。得出結(jié)論，羅格列酮至少部分通過上調(diào)Ang II2型受體表達(dá)，阻止VSMCs從G0/G1向S期、G2/M期轉(zhuǎn)化，從而抑制Ang II誘導(dǎo)VSMCs的增殖、遷移，發(fā)揮血管保護(hù)作用。羅延福[22]等探討阿托伐他汀鈣對(duì)Ang II誘導(dǎo)的高血壓患者腸系膜動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)NADPH氧化酶-活性氧通路傳導(dǎo)和促細(xì)胞增殖的干預(yù)作用。結(jié)果表明，阿托伐他汀鈣可以部分抑制高血壓患者體內(nèi)Ang II的促平滑肌細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)NADPH氧化酶-活性氧通路。

3 蛋白質(zhì)調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞增殖

張曉一[23]等探討胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）和p38絲裂原激活蛋白激酶（p38MAPK）在降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）和Ang II誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞NADPH氧化酶-1（Nox1）表達(dá)中的作用。發(fā)現(xiàn)Ang II誘導(dǎo)A10VSMC的增殖與激活Nox1有關(guān)，CGRP抑制Ang II誘導(dǎo)的Nox1表達(dá)，可能主要通過抑制p38MAPK信號(hào)途徑發(fā)揮作用，而與ERK1/2信號(hào)途徑無顯著關(guān)系。高飛[24]等研究了過氧化物酶體增殖物激活受體激動(dòng)劑羅格列酮對(duì)Ang II誘導(dǎo)小鼠VSMCs表型轉(zhuǎn)化的抑制所用及其可能的機(jī)制。得出結(jié)論，羅格列酮通過激活PPAR-γ來抑制Ang II誘導(dǎo)VSMCs的表型轉(zhuǎn)化，激活PPAR-γ可能通過上調(diào)PKG I α表達(dá)發(fā)揮上述作用。孫艷香[25]等觀察Ang II1型受體自身抗體（AT1-AA）與動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型粥樣斑塊局部炎癥之間的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)AT1-AA可明顯促進(jìn)高脂喂養(yǎng)兔受損動(dòng)脈內(nèi)膜處斑塊形成，增強(qiáng)斑塊局部炎癥反應(yīng)的發(fā)生及細(xì)胞增殖。胡耀東[26]等觀察脂聯(lián)素（APN）對(duì)Ang II誘導(dǎo)人頸動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞α-SMA表達(dá)及增值的影響。發(fā)現(xiàn)APN可抑制Ang II誘導(dǎo)人頸動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的分化和增值。吳新寧[27]等檢測(cè)檢測(cè)小鼠VSMCs中Sirtuin3（Sirt3）的表達(dá)，探討Sirt3在Ang II誘導(dǎo)小鼠VSMCs增殖中的作用。發(fā)現(xiàn)小鼠VSMCs中有一定量的Sirt3表達(dá)，Ang II刺激可使Sirt3 mRNA水平和蛋白表達(dá)量明顯升高；Sirt3可抑制Ang II誘導(dǎo)的VSMCs增殖。姚華麗[28]等探討Ang II誘導(dǎo)大鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（VSMC）單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）表達(dá)的分子機(jī)制及生物學(xué)功能。結(jié)果顯示，Ang II通過AT1R，活化SAPK/JNK和ERK1/2激酶途徑上調(diào)大鼠VSMC MCP-1的表達(dá)，并且MCP-1在一定程度上介導(dǎo)Ang II的促平滑肌細(xì)胞增殖。程江華[29]等觀察多巴胺D4受體對(duì)Ang II介導(dǎo)的VSMCs增殖的影響。得出結(jié)論，D4受體對(duì)Ang II介導(dǎo)的VSMCs增殖具有抑制作用，該作用可能一定程度上抑制了高血壓病所伴發(fā)的VSMCs增殖。

4 展望

VSMCs增殖所致的血管重塑是高血壓等疾病的重要病理變化，也是高血壓病情惡化的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。近年來，隨著對(duì)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖相關(guān)調(diào)控因素的廣泛深入研究，尤其是參與機(jī)制的進(jìn)一步闡明，尋找既可降壓又能抑制VSMCs增殖的藥物，是預(yù)防和治療高血壓等疾病的重要策略。

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