西格列汀對(duì)成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞的影響

陳家煒 牟新周 旦 陽(yáng)

·臨床報(bào)道·

西格列汀對(duì)成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞的影響

陳家煒 牟新周 旦 陽(yáng)

成人隱匿性自身免疫糖尿?。晃鞲窳型。籘淋巴細(xì)胞

成人隱匿性自身免疫性糖尿病作為1型糖尿病自身免疫亞型，是由T細(xì)胞介導(dǎo)的胰島β細(xì)胞選擇性破壞所致的自身免疫疾病，患者體內(nèi)CD4+、CD8+ T細(xì)胞存在一定變化[1]。本研究對(duì)成人隱匿性自身免疫糖尿病患者在胰島素四次強(qiáng)化治療的基礎(chǔ)上加用DPP-4（dipeptidyl peptidase-4，二肽?；拿?4）抑制劑西格列汀，以觀察其對(duì)T淋巴細(xì)胞比例的影響。

1 臨床資料

選取我院內(nèi)分泌門診2013年5月—2015年12月明確診斷的成人隱匿性自身免疫糖尿病患者30例，按1:1隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組，兩組患者一般情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)[2]：符合成人隱匿性自身免疫糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：成年起病，存在胰島自身抗體，診斷后至少6個(gè)月不依賴胰島素；性別不限，年齡18～70歲；內(nèi)生肌酐清除率（CCr）穩(wěn)定在50mL/min以上；糖化血紅蛋白（HbA1c）8%～10%；簽署知情同意書。排除癌癥、妊娠及對(duì)治療方案中相關(guān)藥物過(guò)敏者。本研究方案患者知情且經(jīng)杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者基線資料比較

表1 兩組成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者基線資料比較

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2 方法

治療方法：對(duì)照組予胰島素四次強(qiáng)化（門冬胰島素+甘精胰島素）治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用西格列?。ㄉ唐访航葜Z維）10mg，1天1次口服，治療12周。

監(jiān)測(cè)指標(biāo)：所有患者治療前后靜脈采血，高效液相層析法檢測(cè)HbA1c，全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖（FPG），化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)空腹C肽、CD4+、CD8+ T淋巴細(xì)胞比例。兩組患者治療前后均采用CGMS（美敦力）連續(xù)監(jiān)測(cè)血糖3天，采用CGMS軟件分析平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者治療前后CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞比較治療組治療12周后CD4/CD8比值較治療前明顯升高（P<0.05）；對(duì)照組治療12周后CD4/CD8比值較治療前變化不大；兩組治療后CD8+、CD4/CD8比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者治療前后CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞比較

表2 兩組成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者治療前后CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，△P<0.05

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3.2 兩組患者治療前后血糖情況比較治療12周后,治療組MAGE較對(duì)照組下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

4 討論

成人隱匿性自身免疫糖尿是自身免疫糖尿病的一個(gè)亞型，目前的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。因其自身免疫耐受的缺失而選擇性破壞胰腺β細(xì)胞，臨床上呈現(xiàn)出胰島素分泌不足的特點(diǎn)，并同時(shí)伴有α細(xì)胞胰高血糖素的不適當(dāng)分泌[3]。胰島素的替代治療依然是經(jīng)典的1型糖尿病的首選治療手段。

表3 兩組成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者治療前后血糖情況比較

表3 兩組成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者治療前后血糖情況比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，△P<0.05；HbA1c：糖化血紅蛋白；MAGE：平均血糖波動(dòng)幅度

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T淋巴細(xì)胞在自身免疫性糖尿病的發(fā)病過(guò)程中起著重要作用。CD4+T淋巴細(xì)胞根據(jù)其功能及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子種類的不同而分為多個(gè)亞群，其中Th1淋巴細(xì)胞亞群具有破壞胰島β細(xì)胞的作用。CD8+T細(xì)胞部分是抑制性T細(xì)胞，通過(guò)抑制CD4+T細(xì)胞的增殖，而減少CD4+T細(xì)胞對(duì)β細(xì)胞的破壞[1]。Shimada等[4]研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病及成人隱匿性自身免疫糖尿病患者CD4+T細(xì)胞明顯高于2型糖尿病和健康對(duì)照組（P<0.01)。楊治芳等[5]研究發(fā)現(xiàn)成人隱匿性自身免疫糖尿病患者與健康對(duì)照組相比，CD4+ CD25+T淋巴細(xì)胞占CD4+T細(xì)胞比例顯著性升高（P<0.01)，CD8+T細(xì)胞比例升高（P<0.01)，CD4+/CD8+ T細(xì)胞比值降低（P<0.01)。成人隱匿性自身免疫糖尿病患者與2型糖尿病組比較，CD4+/CD8+T細(xì)胞比值降低（P<0.05)。經(jīng)典1型糖尿病發(fā)病前也存在淋巴細(xì)胞亞群異常，CD4+/CD8+T細(xì)胞比值降低[6]。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明自身免疫性糖尿病患者體內(nèi)存在T淋巴細(xì)胞亞群失調(diào)，免疫功能的缺陷。

腸促胰島素激素包括糖依賴性胰島素釋放肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），這兩種激素都有促進(jìn)葡萄糖依賴的胰島素分泌的作用[7]。GIP可促進(jìn)脂類合成，刺激胰高血糖素分泌，降低餐后血糖。GLP-1能夠抑制肝糖原分解，延緩胃排空，抑制餐后胰高血糖素分泌，減慢糖吸收，增加飽腹感，減少攝食[8]。GLP-1在體內(nèi)很快被DPP-4酶滅活，而失去作用，故而DPP-4抑制劑通過(guò)抑制DPP-4酶的活性，間接增加內(nèi)源性GLP-1的濃度，增強(qiáng)GLP-1的作用[9-11]。

DPP-4酶參與蛋白類激素的代謝、T細(xì)胞的激活及增殖。靜息狀態(tài)下T細(xì)胞DPP-4的表達(dá)水平較低，而T細(xì)胞活化后DPP-4的表達(dá)量明顯增加[12]。體外研究表明，可溶性及膜性CD26均能調(diào)節(jié)T細(xì)胞增殖，并影響T細(xì)胞的免疫應(yīng)答[13]?？乖岢始?xì)胞與T細(xì)胞表面的CD26二聚體結(jié)合后，最終激活NK-kB，促進(jìn)T細(xì)胞增殖，提高IL-2水平[14]。研究[15]表明，1型糖尿病患者胰島β細(xì)胞的破壞與部分T細(xì)胞功能異常相關(guān)，與健康人相比，1型糖尿病患者的血DPP-4酶活性明顯升高，淋巴細(xì)胞膜表面CD26的表達(dá)量較健康人降低，這可能是1型糖尿病患者T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)功能異常的表現(xiàn)之一。DPP-4抑制劑治療1型糖尿病，一方面可以降低血糖水平，另一方面可能參與調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的功能。

本研究結(jié)果顯示，患者加用DPP4抑制劑可使CD4/CD8T細(xì)胞的比值升高，改善成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者淋巴細(xì)胞亞群的失衡。本研究研究樣本數(shù)量小，干預(yù)時(shí)間短，實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能存在偏倚，DPP-4抑制劑對(duì)于成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者淋巴細(xì)胞的影響及淋巴細(xì)胞亞群異常的改善，是否與患者血糖波動(dòng)減少有關(guān)，尚需要大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步加以證實(shí)。

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（收稿：2016-09-12修回：2016-12-15）

杭州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.2013A36）

杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院內(nèi)分泌科（杭州310003）

陳家煒，Tel：13346173406；E-mail：2170524@qq.com