吉西他濱單藥與聯(lián)合分子靶向藥物治療晚期胰腺癌臨床療效的Meta分析

趙翔 陳琦 張曉雯 魯頌獻(xiàn) 曹振杰

·短篇論著·

吉西他濱單藥與聯(lián)合分子靶向藥物治療晚期胰腺癌臨床療效的Meta分析

趙翔 陳琦 張曉雯 魯頌獻(xiàn) 曹振杰

晚期胰腺癌的治療效果較差，生存期也較短。吉西他濱(gemcitabine, GEM)能有效提高晚期胰腺癌患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)總體生存期，但中位總體生存期也僅5.65個(gè)月。目前世界許多醫(yī)療中心嘗試用GEM聯(lián)合分子靶向藥物(molecular targeted agents, MTAs)方案以進(jìn)一步提高其生存率。MTAs通過(guò)干擾特定的靶分子，抑制腫瘤的生長(zhǎng)、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移[1]。有Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)GEM聯(lián)合MTAs較GEM單藥能獲得更好的臨床效果，但也有研究顯示聯(lián)合化療不能改善總體生存率。本研究通過(guò)Meta分析，綜合評(píng)估兩種方案治療晚期胰腺癌的臨床效果，為臨床治療提供參考依據(jù)。

一、資料與方法

1．文獻(xiàn)檢索：以“pancreatic cancer”、“gemcitabline”、“molecular targeted agents”等為關(guān)鍵詞檢索PubMed、MEDLINE、EMbase、Cochrane library、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)從建庫(kù)開(kāi)始至2016年6月的所有文獻(xiàn)，并手工篩查納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

2．納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類(lèi)型為關(guān)于GEM與MTAs聯(lián)合治療晚期胰腺癌前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCT)；(2)研究對(duì)象為晚期胰腺癌患者；(3)所有的研究對(duì)象被隨機(jī)分為2組，研究組接受GEM與MTAs聯(lián)合治療(GM組)，對(duì)照組接受GEM與placebo聯(lián)合治療(GP組)；(4)所有文獻(xiàn)包括比較完整的研究資料、具體的患者數(shù)量及療效的評(píng)估。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)文摘及綜述類(lèi)文獻(xiàn)；(2)未提供足夠數(shù)據(jù)分析；(3)重復(fù)發(fā)表的或無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)。結(jié)局指標(biāo)包括總生存期(OS)、疾病無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、客觀緩解率(ORR)、臨床受益率(CBR)以及3～4級(jí)毒副反應(yīng)。

3．文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)：兩位研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)，并遵照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。當(dāng)文獻(xiàn)存在爭(zhēng)議時(shí)，由第三名研究者或共同研討決定。所有文獻(xiàn)采用Jadad質(zhì)量計(jì)分法進(jìn)行評(píng)估[2]。 Jadad 評(píng)分≥3分被稱(chēng)為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

4．統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。時(shí)間事件采用風(fēng)險(xiǎn)比例(HR)為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)分析指標(biāo)，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及95%可信區(qū)間(95%CI)表示。各研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1)，并結(jié)合Cochrane Q檢驗(yàn)I2定量判斷異質(zhì)性大小。P≤0.1、I2>50%判定為存在異質(zhì)性；P>0.1、I2≤50%判定為無(wú)異質(zhì)性。各研究間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若存在異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用漏斗圖評(píng)估相關(guān)偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、結(jié)果

1．文獻(xiàn)檢索結(jié)果：初檢出相關(guān)文獻(xiàn)260篇，經(jīng)過(guò)逐層篩選及全面質(zhì)量評(píng)價(jià)后，最終納入11篇文獻(xiàn)[3-13]，均為RCT。

2．納入研究特征及質(zhì)量評(píng)估：納入的11項(xiàng)研究的特征見(jiàn)表1，Jadad評(píng)分均為4分。

3．Meta分析結(jié)果

(1)OS：11篇文獻(xiàn)均包含OS數(shù)據(jù)(I2=28%，P=0.18)。結(jié)果顯示研究組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.99，95%CI0.93～1.05，P=0.66)。

(2)PFS：8篇文獻(xiàn)包含PFS數(shù)據(jù)[3，7，9，12-13](I2=59%，P=0.02)。結(jié)果顯示研究組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.95，95%CI0.89～1.02，P=0.15)。

(3)CR：5篇文獻(xiàn)包含CR數(shù)據(jù)[5-6，9，11-12](I2=0%，P=0.81)。結(jié)果顯示研究組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.26，95%CI0.48～3.48，P=0.65)。

(4)PR：5篇文獻(xiàn)包含PR數(shù)據(jù)[5-6，9，11-12](I2=0%，P=0.70)。結(jié)果顯示研究組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.29，95%CI0.99～1.67，P=0.06)。

(5)SD：7篇文獻(xiàn)包含SD數(shù)據(jù)[3，5-7，11-13](I2=47%，P=0.08)。結(jié)果顯示研究組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.09，95%CI1.00～1.18，P=0.04)。但GEM聯(lián)合EGFR抑制劑能顯著使疾病達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)(RR=1.21，95%CI1.04～1.39，P=0.01，圖1)。

(6)ORR：9篇文獻(xiàn)包含ORR數(shù)據(jù)[5-6,9,11-12](I2=44%，P=0.08)。結(jié)果顯示研究組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.14, 95%CI0.94～1.37，P=0.18)。

(7)CBR：8篇文獻(xiàn)包含CBR數(shù)據(jù)[3,5-7,11-13](I2=51%，P=0.05)，結(jié)果顯示研究組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.05，95%CI0.95～1.16，P=0.34)。但GEM聯(lián)合EGFR抑制劑能顯著增加疾病緩解率(RR=1.15，95%CI1.03～1.29，P=0.02，圖2)。

表1 11篇納入文獻(xiàn)的基本特征

注：-：未提供數(shù)據(jù)

圖1 研究組與對(duì)照組患者SD比較的Meta分析森林圖

(8)3/4級(jí)毒副反應(yīng)： 4篇文獻(xiàn)包含3/4級(jí)毒副反應(yīng)數(shù)據(jù)[7,9,11-12](I2=50%，P=0.11)，結(jié)果顯示研究組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.10，95%CI0.97～1.25，P=0.15)。

(9)發(fā)表偏倚：漏斗圖顯示對(duì)稱(chēng)性較好，散點(diǎn)全部分布于漏斗內(nèi)，表明發(fā)表偏倚對(duì)Meta分析結(jié)果影響較小(圖3)。

討論 從理論上講，與GEM單藥相比，GEM聯(lián)合MTAs能夠獲得更好的臨床結(jié)局[3]，但不同試驗(yàn)結(jié)果存在爭(zhēng)議[4]。與Eltawil等[14]結(jié)果相反，本研究在PFS、RR、CR、PR和藥物毒副反應(yīng)方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但本研究GM組與GP組相比，GM組SD患者的數(shù)量顯著增加，當(dāng)使用GEM聯(lián)合EGFR抑制劑時(shí)，更多的患者獲得疾病穩(wěn)定，GEM聯(lián)合MPPs、FTase、VEGF等抑制劑卻收不到此種效果。因此，盡管GEM聯(lián)合EGFR抑制劑不能提供一個(gè)很好的生存效益，但是能夠抑制胰腺癌的進(jìn)展。這結(jié)果與Cao等[15]不一致，也許因?yàn)槠洧颉ⅱ笃谠囼?yàn)結(jié)合在一起所致。

EGFR是ErbB家族成員之一，屬于酪氨酸激酶型受體，位于細(xì)胞膜表面，靠與配體結(jié)合來(lái)激活。EGFR在不同腫瘤類(lèi)型中高表達(dá)，包括胰腺癌。活化的EGFR進(jìn)一步激活Ras、MAPK、SRC、STAT3/5、PLCγ、PKC、PI3-激酶等信號(hào)通路，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移[16]。因此，特異性的EGFR抑制劑包括單克隆抗體(西妥昔單抗，帕尼單抗等)和小分子的酪氨酸抑制劑(吉非替尼，厄洛替尼，拉帕替尼等)已被作為阻止胰腺癌發(fā)展的潛在藥物。實(shí)驗(yàn)研究表明[17]，VEGF-R2抗體聯(lián)合GEM阻斷VEGF-R2信號(hào)通路，從而顯著抑制裸鼠胰腺種植的人胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、血管生成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Cao等[15]認(rèn)為在胰腺癌患者OS和PFS方面，GEM聯(lián)合VEGFR比GEM單藥治療能夠獲得更好的效益。然而，本研究并沒(méi)有得到此結(jié)果，原因可能與上述相似，因此，需要更多的臨床研究來(lái)證實(shí)VEGF抑制劑在胰腺癌中的作用。

圖2 研究組與對(duì)照組患者CBR比較的Meta分析森林圖

圖3 發(fā)表偏倚漏斗圖

本Meta分析為二次研究，因此存在一定的局限性。首先，不同的MTAs做綜合分析評(píng)價(jià)有一定的局限性，因此有待于探討單一分子靶向治療藥物與GEM聯(lián)合的療效和安全性。其次，隨訪的差異也影響了分析結(jié)果。再次，研究是非盲的，它的設(shè)計(jì)是不科學(xué)的，松散的，結(jié)果可能會(huì)影響分析的真實(shí)性。

[1] Borja-Cacho D, Jensen EH, Saluja AK, et al. Molecular targeted therapies for pancreatic cancer[J]. Am J Surg, 2008, 196(3): 430-441.DOI:10.1016/j.amjsurg.2008.04.009.

[2] Jadad AR, Moore RA, Carroll D, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary?[J]. Control Clin Trials, 1996, 17(1): 1-12.

[3] Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(15): 1960-1966.DOI:10.1200/JCO. 2006.07.9525.

[4] Rougier P, Riess H, Manges R, et al. Randomised, placebo-controlled, double-blind, parallel-group phase III study evaluating aflibercept in patients receiving first-line treatment with gemcitabine for metastatic pancreatic cancer[J]. Eur J Cancer, 2013, 49(12): 2633-2642.DOI:10.1016/j.ej ca.2013.04.002.

[5] Kindler HL, Ioka T, Richel DJ, et al. Axitinib plus gemcitabine versus placebo plus gemcitabine in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma: a double-blind randomised phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2011, 12(3): 256-262.DOI:10.1016/S1470-2045(11)70004-3.

[6] Bramhall SR, Schulz J, Nemunaitis J, et al. A double-blind placebo-controlled, randomised studycomparing gemcitabine and marimastat with gemcitabine and placebo as first line therapy in patients with advanced pancreatic cancer[J]. Br J Cancer, 2002, 87(2): 161-167.DOI: 10.1038/sj.bjc.6600446.

[7] Van Cutsem E, Van De Velde H, Karasek P, et al. Phase Ⅲ trial of gemcitabine plus tipifarnib compared with emcitabine plus placebo in advanced pancreatic cance[J]. J Clin Oncol, 2004, 22(8): 1430-1438.DOI:10.1200/JCO.2004.10.112.

[8] Oettle H, Richards D, Ramanathan RK, et al. A phase Ⅲ trial of pemetrexed plus gemcitabine versus gemcitabine in patients with unresectable or metastatic pancreatic cancer[J]. Ann Oncol, 2005, 16(10): 1639-1645.DOI:10.1093/annonc/mdi309.

[9] Senderowicz AM, Johnson JR, Sridhara R, et al. Erlotinib/gemcitabine for first-line treatment of locally advanced or metastatic adenocarcinoma of the pancreas[J]. Oncology (Williston Park), 2007, 21(14): 1696-1706.

[10] Eckhardt SG, De Porre P, Smith D, et al. Patient-reported outcomes as a component of the primary endpoint in a double-blind, placebo-controlled trial in advanced pancreatic cancer[J]. J Pain Symptom Manage, 2009, 37(2): 135-143.DOI:10.1016/j.jpainsymman.2008.02.007.

[11] Kindler HL, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Gemcitabine plus bevacizumab compared with gemcitabine plus placebo in patients with advanced pancreatic cancer: phase Ⅲ trial of the Cancer and Leukemia Group B (CALGB 80303)[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(22):3617-3622.DOI:10.1200/JCO.20 10.28.1386.

[12] Philip PA, Benedetti J, Corless CL, et al. Phase Ⅲ study comparing gemcitabine plus cetuximab versus gemcitabine in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma: Southwest Oncology Group-directed intergroup trial S0205[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(22): 3605-3610.DOI:10.1200/JCO.2009.25.7550.

[13] Gon?alves A, Gilabert M, Fran?ois E, et al. BAYPAN study: a double-blind phase Ⅲ randomized trial comparing gemcitabine plus sorafenib and gemcitabine plus placebo in patients with advanced pancreatic cancer[J]. Ann Oncol, 2012, 23(11): 2799-2805.DOI:10.1093/annonc/mds135.

[14] Eltawil KM, Renfrew PD, Molinari M. Meta-analysis of Phase Ⅲ randomized trials of molecular targeted therapies for advanced pancreatic cancer[J]. HPB(Oxford), 2012, 14(4): 260-268.DOI:10.1111/j.1477 -2574.2012.00441.x.

[15] Cao Y, Wu L, Tan A, et al. Meta-analysis of randomized trials: evaluation of benefit of gemcitabine-based molecular targeted therapy for inoperable pancreatic cancer[J]. Pancreas, 2010, 39(2):253-255.DOI:10.1097/MPA.0b013e3181bdc6b8.

[16] Normanno N, De Luca A, Bianco C, et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling in cancer[J]. Gene, 2006, 366(1): 2-16.DOI:10.1016/j.gene.2005.10.018.

[17] Bruns CJ, Shrader M, Harbison MT, et al. Effect of the vascular endothelial growth factor receptor-2 antibody DC101 plus gemcitabine on growth, metastasis and angiogenesis of human pancreatic cancer growing orthotopically in nude mice[J]. Int J Cancer, 2002, 102(2):101-108.DOI:10.1002/ijc.10681.

(本文編輯：冀凱宏)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.03.014

450052 鄭州，鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院普外科(趙翔、陳琦、魯頌獻(xiàn)、曹振杰)，婦產(chǎn)科(張曉雯)

共同第一作者：張曉雯

陳琦，Email：chen63qi@126.com

2016-07-23)