貝伐珠單抗聯(lián)合雙周方案一線治療晚期大腸癌的臨床療效

陳為善+李鳳炎

【摘要】 目的 探討貝伐珠單抗聯(lián)合雙周方案一線治療晚期大腸癌的臨床療效。方法 66例晚期大腸癌患者作為研究對(duì)象， 隨機(jī)分為對(duì)照組及研究組， 各33例。研究組應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合雙周方案一線治療， 對(duì)照組單純應(yīng)用雙周方案化療， 比較兩組患者的臨床療效。結(jié)果 研究組患者治療總有效率為78.8%， 明顯高于對(duì)照組的54.5%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者的化療毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為1～2級(jí)， 其中肝功能受損發(fā)生率最高， 研究組與對(duì)照組分別為27.3%與24.2%。兩組化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 晚期大腸癌患者應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合雙周方案一線治療能夠獲得良好的臨床療效， 化療毒副反應(yīng)患者均能耐受， 值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 貝伐珠單抗；雙周方案；晚期大腸癌

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.16.071

不管是在發(fā)展中國(guó)家還是發(fā)達(dá)國(guó)家， 結(jié)直腸癌均具有較高發(fā)病率， 是排在全世界前三位的惡性腫瘤之一， 且其癌癥病死率高達(dá)第二位， 對(duì)患者的身體健康與生命安全造成嚴(yán)重威脅[1]。近年來(lái)因?yàn)樯鐣?huì)經(jīng)濟(jì)水平的逐漸提升與人們生活飲食習(xí)慣的逐漸轉(zhuǎn)變， 結(jié)直腸癌發(fā)病率呈逐年增加趨勢(shì)[2]。目前臨床治療晚期大腸癌的主要方法仍是以化療為主的綜合療法， 雖然以氟尿嘧啶及其衍生物、奧沙利鉑以及聯(lián)合伊立替康仍是治療晚期大腸癌的基本化療藥物， 其療效獲得了一定改善， 但是患者的長(zhǎng)期生存效果還需進(jìn)一步改善[3]。本次研究的主要目的是為了探討貝伐珠單抗聯(lián)合雙周方案一線治療晚期大腸癌的臨床療效， 特選擇本院66例晚期大腸癌患者的臨床資料進(jìn)行分析， 現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本院2013年11月～2016年6月收治的晚期大腸癌患者66例作為此次研究對(duì)象， 隨機(jī)將患者分為對(duì)照組及研究組， 每組33例。研究組患者中， 女11例， 男22例；年齡28～79歲， 平均年齡（52.3±13.1）歲；直腸癌19例， 結(jié)腸癌14例；其中1個(gè)器官轉(zhuǎn)移患者15例， 2個(gè)及以上器官轉(zhuǎn)移患者18例。對(duì)照組患者中， 女13例， 男20例；年齡29～77歲， 平均年齡（52.5±12.8）歲；直腸癌17例， 結(jié)腸癌16例；其中1個(gè)器官轉(zhuǎn)移患者14例， 2個(gè)及以上器官轉(zhuǎn)移患者19例。兩組患者一般資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 入選標(biāo)準(zhǔn)[4] ①通過明確組織病理學(xué)診斷確診為晚期大腸癌患者；②美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分≤2分者；③通過CT或核磁共振成像（MRI）等影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)存在一個(gè)或多個(gè)可測(cè)量的病灶；④預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月者；⑤常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)不存在化療禁忌證患者；⑥曾進(jìn)行過一種或多種方案治療無(wú)果， 或是經(jīng)輔助化療半年后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移， 入組1個(gè)月前未接受化療者。

1. 3 治療方法 研究組患者應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合雙周方案一線治療， 具體方法：在化療當(dāng)天靜脈滴注貝伐珠單抗注射液（瑞士羅氏制藥公司；注冊(cè)證號(hào)S20100023）， 每2周靜脈滴注1次， 5 mg/（kg·次）。聯(lián)合雙周化療方案：①18例患者采用FOLFOX方案（奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）：靜脈滴注奧沙利鉑（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20064297）3 h， 用藥劑量為85 mg/m2， 第1天；靜脈滴注亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20080718）3 h， 用藥劑量為0.4 g/m2， 若為左旋亞葉酸鈣則用藥劑量為0.2 g/m2；

靜脈推注5-氟尿嘧啶（5-FU， 天津金耀藥業(yè)有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H12020959）， 用藥劑量為0.4 g/m2， 第1天；持續(xù)靜脈滴注5-FU 46 h， 用藥劑量為2.4 g/m2， 第1天起于深靜脈留置管給藥；1個(gè)化療周期為14 d， 間隔2周重復(fù)1個(gè)化療周期。②其余15例患者采用FOLFIRI方案（伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）：靜脈滴注伊立替康（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20020687）90 min， 用藥劑量為180 mg/m2， 第1天；靜脈滴注亞葉酸鈣3 h， 用藥劑量為0.4 g/m2；靜脈推注5-FU， 用藥劑量為0.4 g/m2， 第1天；持續(xù)靜脈滴注5-FU 46 h， 用藥劑量為2.4 g/m2， 第1天起于深靜脈留置管給藥；1個(gè)化療周期為14 d， 間隔2周重復(fù)1個(gè)化療周期。

對(duì)照組患者單純應(yīng)用雙周方案化療（17例采用FOLFOX方案、16例采用FOLFIRI方案）， 未應(yīng)用貝伐珠單抗， 用法用量同于研究組。3個(gè)化療周期后評(píng)價(jià)兩組患者的臨床療效。

1. 4 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 觀察并比較兩組患者的臨床療效以及毒副反應(yīng)的發(fā)生情況。依據(jù)實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評(píng)估兩組患者的近期療效， 全部目標(biāo)病灶消失為完全緩解（CR）；基線病灶長(zhǎng)徑總和減小>30%為部分緩解（PR）；基線病灶長(zhǎng)徑總和加大<20%為疾病穩(wěn)定（SD）；基線病灶長(zhǎng)徑總和加大≥20%或產(chǎn)生新病灶為病情進(jìn)展（PD）；治療總有效率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者近期療效對(duì)比 研究組患者治療總有效率為78.8%， 明顯高于對(duì)照組的54.5%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.36， P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組患者化療毒副反應(yīng)對(duì)比 兩組患者的化療毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為1～2級(jí)， 其中肝功能受損發(fā)生率最高， 研究組與對(duì)照組分別為27.3%與24.2%。兩組化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

近些年有研究發(fā)現(xiàn)[5]， 以貝伐珠單抗或西妥昔單抗等靶向藥物聯(lián)合一線化療方案治療晚期大腸癌患者能夠獲得較好療效。其中貝伐珠單抗屬于單克隆抗體， 通過眾多大樣本臨床研究證明其對(duì)包括晚期結(jié)直腸癌的多類實(shí)體腫瘤有顯著療效， 因此有美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)建議把貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI或FOLFOX作為治療晚期大腸癌的一線方案[6]。有眾多國(guó)際臨床試驗(yàn)也已表明[7]， 貝伐珠單抗聯(lián)合化療不管是一線還是二線都能顯著改善晚期大腸癌患者的臨床療效， 延長(zhǎng)患者的存活期。

腫瘤發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)是腫瘤新生血管， 而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子又是加快腫瘤新生血管產(chǎn)生的一個(gè)主要因素。當(dāng)前研究表示在多類結(jié)直腸癌細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子均存在高表達(dá)水平， 同時(shí)還發(fā)現(xiàn)有60%左右的結(jié)直腸癌組織內(nèi)存在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子高表達(dá)， 提示預(yù)后效果差。所以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子成為治療結(jié)直腸癌患者的重要靶點(diǎn)[8]。貝伐珠單抗屬于重組的人鼠嵌合以及人源化的一種抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的單克隆抗體， 對(duì)全部人源化血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的主要異構(gòu)體具有準(zhǔn)確識(shí)別以及明顯抑制作用， 能夠封閉血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子， 對(duì)其結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞表明受體予以阻斷， 以此抗腫瘤新生血管生成， 抑制腫瘤發(fā)展與轉(zhuǎn)移[9]。貝伐珠單抗聯(lián)合不同的化療方案在治療晚期大腸癌中存在明顯優(yōu)勢(shì)， 能夠顯著延長(zhǎng)患者的存活期。本次研究發(fā)現(xiàn)， 研究組患者治療總有效率為78.8%， 明顯高于對(duì)照組的54.5%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。國(guó)內(nèi)近期有夏學(xué)明等[10]報(bào)道通過使用貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI雙周方案一線治療25例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者發(fā)現(xiàn)， 總有效率達(dá)到57%， 疾病控制率達(dá)到68%， 和本次研究結(jié)論相似。

綜上所述， 晚期大腸癌患者應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合雙周方案一線治療能夠獲得良好的臨床療效， 化療毒副反應(yīng)患者均能耐受， 值得臨床推廣。

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