2型糖尿病腎病的致病因素、早期診斷與治療進展

陳湘東

[摘要] 2型糖尿病是一組以慢性血糖水平增高為特征的代謝疾病群，對人們的健康和生命造成極大的危害。目前，我國糖尿病在成人中的患病率以高達9.7%的百分比成為全球患糖尿病增長速度最快的國家中的一個。在2型糖尿病的并發(fā)癥中腎損害對患者的影響深重，當2型糖尿病一旦發(fā)展到腎病，不僅治療周期長，醫(yī)療費用高，且其中會有5%～10%會死于腎功能衰竭，使患者的生活質(zhì)量嚴重下降，并給患者和家庭帶來了沉重的負擔。因此研究與探討2型糖尿病腎病的致病因素、早期診斷與治療一直是臨床內(nèi)分泌醫(yī)學領(lǐng)域的重要研究課題。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病腎?。徊∫?；診斷；治療；進展

[中圖分類號] R58 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-4062（2017）02（a）-0189-04

在糖尿病病程的進展過程中， 糖尿病微血管的嚴重并發(fā)癥中最重要的當屬糖尿病腎病。具相關(guān)報道稱，糖尿病腎病患者最終發(fā)展成腎衰竭的超過了30%，這些患者需要通過血液透析來延長生命，死于腎功能衰竭的2型糖尿病患者占5%～10%[1]。臨床發(fā)現(xiàn)2型糖尿病腎病還具有病程進展快且病情隱匿性的特點，不少患者均是出現(xiàn)腎損傷癥狀時才得知是糖尿病所致的，因此如何能對該病作出早期診斷顯得相當重要。該文參考近年國內(nèi)外相關(guān)文獻就糖尿病腎病的致病因素、早期診斷與治療的研究進展作如下綜述。

1 糖尿病腎病 （DN）的致病因素

糖尿病腎病 （DN）也已成為引起慢性腎臟衰竭的主要病因之一。近年來大量研究表明， 糖尿病腎病的發(fā)病機理是多因素的，除了患者自身長期高血糖等情況之外，遺傳易感因素、糖代謝異常、脂代謝異常、腎血流動力學改變、炎性反應及細胞因子等因素參與了DN的發(fā)病過程[2]。

1.1 遺傳易感因素

遺傳因素也是糖尿病腎病發(fā)病的因素之一。遺傳因素會提升糖尿病腎病的發(fā)病率。研究結(jié)果顯示，同時伴有原發(fā)性高血壓家族史的糖尿病患者患腎病的幾率高出正常人3倍，該研究結(jié)果表明糖尿病腎病有家族聚集發(fā)病的現(xiàn)象。但是糖尿病腎病的發(fā)生率在不同家族之間又存在著明顯的差異，由此說明了糖尿病腎病發(fā)病因素與遺傳存在關(guān)系。

1.2 高血糖癥

高血糖嚴重影響著糖尿病腎病的發(fā)生，因高血糖增加了腎血流量，使腎小球濾過率增加，最終蛋白濾過增加引起尿蛋白。血糖的異?？纱龠M高血壓的發(fā)展，并協(xié)同導致腎臟損害。

1.3 高血壓癥

有研究認為， 糖尿病腎病 （DN）的發(fā)病機制與腎素血管緊張素系統(tǒng)活性有關(guān)[3]。當腎臟自我調(diào)控功能遭受損害后，系統(tǒng)血壓傳送至腎小球毛細血管而導致其損傷重塑，進而引起血管緊張素Ⅱ（AgⅡ）的生成量上升。在壓力增高的情況下，蛋白濾過增加，亦可沉積于系膜區(qū)和腎小球基底膜，促進基質(zhì)增生，形成惡性循環(huán)，并可造成結(jié)節(jié)性和彌漫性腎小球硬化。研究表明，AgⅡ可刺激血管內(nèi)皮細胞增生肥大及腎小球膜通透性增加，進而引起蛋白尿[4]。且（AgⅡ）血管緊張素II還能夠?qū)е卵芾w維素樣壞死，直接累及到腎臟，造成腎實質(zhì)缺血缺氧，腎小球纖維化和腎小管萎縮，腎單位不斷減少。

1.4 脂代謝異常

糖尿病合并脂質(zhì)代謝紊亂主要是指在高血糖的同時，兼伴有高密度脂蛋白膽固醇降低及血漿甘油三酯增高，或者有低密度脂蛋白膽固醇增高，或伴有胰島素抵抗的一種狀態(tài)[5]。臨床多項研究認為在糖尿病患者中，約有20%～90%伴有高脂血癥[6]且往往在疾病的亞臨床期就已存在血脂異常、TG、極低密度脂蛋白濃度升高、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）濃度降低，以及小而密低密度脂蛋白的增加[7]。因此，2型糖尿病患者務必要糾正脂代謝異常，不僅僅是控制血糖，此項措施是預防糖尿病的并發(fā)癥即腎病的重要方法之一。

1.5 腎血流動力學改變

在糖尿病腎病的發(fā)生中，腎臟血液流動異常影響關(guān)鍵，甚至可能是始動因素。高血糖使糖尿病患者腎血流量及腎小球濾過率增加，同時受到腎小球基底膜膠原蛋白糖化的影響，導致基底膜結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，基底膜的陰電荷減少，致腎小球基底膜對大分子的多孔性增加，最終導致蛋白濾過增加，從而引起尿蛋白的發(fā)生。

1.6 炎性反應

近年來大量研究表明，炎癥在糖尿病腎病發(fā)生和持續(xù)進展中起關(guān)鍵作用。如Toll樣受體4是模式識別受體，是TLRs家族的成員之一，是研究最早、最為明確的TLR分子，能夠識別多種配體，通過髓樣分化蛋白88依賴性信號通路誘導核因子κB激活，產(chǎn)生炎性因子[8]。孫哲等[9]認為2型糖尿病腎病患者血清TLR4與MD-2顯著升高，并參與了2型糖尿病腎病的發(fā)生及發(fā)展。由于toll樣受體4與糖尿病腎病的關(guān)系密切，可以促使血糖的升高。楊立波等通過分析與探索Toll樣受體4在糖尿病腎病的表達變化和其在糖尿病腎病機制，建議可將其作為靶點治療糖尿病腎病[10]。

2 糖尿病腎損害的診斷

2型糖尿病伴有腎損傷起病隱匿，早期無明顯臨床癥狀和體征，當臨床發(fā)現(xiàn)有持續(xù)性蛋白尿時，病情加重已沒法逆轉(zhuǎn)，故糖尿病腎損害必須做到早診斷、早治療，目前臨床上對于早期診斷糖尿病腎病的主要方法有如下。

2.1 血清學檢測

2型糖尿病患者并發(fā)腎病時，患者會出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿，病情日趨嚴重，繼而發(fā)展至終末期腎衰竭。因此臨床上對糖尿病腎損害的早期診斷日顯重要。王燕[11]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病患者血漿D-二聚體、纖維蛋白原、同型半胱氨酸較正常人群升高，并隨著腎病的加重成上升趨勢，認為聯(lián)合檢測血漿D-二聚體、纖維蛋白原、同型半胱氨酸水平有助于早期發(fā)現(xiàn)糖尿病腎臟損害，從而盡早采取有效干預措施，防止糖尿病腎病的進展。余曉敏[12]認為2型糖尿病患者具有病理性凝血和纖溶狀態(tài)，因此對2型糖尿病腎病患者的血漿DD和Fib進行檢測，對病情加以控制，可有效的降低致殘率和致死率。也有研究指出，患者糖尿病腎損傷病情越嚴重，血清CysC含量水平就越高[13]。血清胱抑素（Cys C）可以作為評價早期腎損傷內(nèi)源性標志物，且敏感性高，具有較高的臨床診斷意義。馬麗等[14]取糖尿病早期腎損害患者100例為觀察組進行研究，另選取100名健康體檢者作為對照組，對兩組的Cys C和RBP4水平進行測定，研究結(jié)果顯示，觀察組中Cys C和RBP4水平明顯高于對照組，認為血清Cys C聯(lián)合RBP4是糖尿病早期腎損害診斷的敏感指標，通過姨患者進行檢測CysC聯(lián)合RBP4可顯著提高糖尿病早期腎損害的診斷效率。

2.2 尿微量白蛋白

尿微量白蛋白的情況持續(xù)出現(xiàn)標志著患者已腎損傷，此項結(jié)果對糖尿病腎損害的早期診斷有著重要的影響。林偉卓[15]將112例糖尿病患者為觀察組；另選擇112名健康體檢者為對照組。分別對兩組患者進行尿糖值和尿微量白蛋白值檢測。觀察組患者平均尿微量白蛋白值為（26.57±10.22）mg/L；對照組患者平均尿微量白蛋白值為（16.22±7.56）mg/L。組間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.3 彩色多普勒超聲

近年來隨著醫(yī)學技術(shù)的發(fā)展， 彩色多普勒超聲檢查在早期腎損害診斷中已取得了突破得到廣泛認可。廖曉紅等回顧分析45例2型糖尿病患者接受彩色多普勒超聲腎血流檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如患者小葉間動脈收縮期峰值流速以及舒張末期流速明顯減緩時，則可考慮存在早期腎損害的可能。另外，腎內(nèi)各組織血流阻力指數(shù)檢測值越高，腎功能損害程度越嚴重。認為彩色多普勒超聲能清晰地顯示患者腎臟大小，檢測出腎動脈血流參數(shù)，能提示T2DM患者腎內(nèi)各級動脈血流動力學變化情況，對早期DN的診斷具有一定價值[16]。

也有研究證實彩色多普勒超聲行腎血流檢查，當患者小葉間動脈收縮期峰值流速以及舒張末期流速明顯減緩時，則可考慮存在早期腎損害的可能。另外，腎內(nèi)各組織血流阻力指數(shù)檢測值越高，腎功能損害程度越嚴重。

2.4 腎活檢

雖然蛋白尿是糖尿病腎病最常見的臨床表現(xiàn)之一，但由于2型糖尿病患者出現(xiàn)腎損害不排除存在NDRD，故臨床常規(guī)檢查結(jié)果無法辨別出患者為2型糖尿病伴腎臟損害（DN），抑或是非糖尿病腎損害（NDRD）。有相關(guān)報道稱：只要患者存在糖尿病眼部病變（白內(nèi)障、玻璃體或晶狀體混濁、糖尿病視網(wǎng)膜?。还苁欠裼刑悄虿〔∈?，作為糖尿病腎病腎活檢指征的特異性是100%，腎活檢是確診2 型糖尿病合并腎臟損害的金指標[17]。

3 糖尿病腎損害的治療

糖尿病的患者如果不堅持治療，很可能會累及腎臟，腎臟被累及后往往發(fā)展至終末期腎功能衰竭。2型糖尿病致腎臟損害后，病情通常發(fā)展迅速，最終發(fā)展為腎功能衰竭。因此，糖尿病腎病早期的有效治療是預防和延緩其進展為終末期的關(guān)鍵。其治療原則包括：控制血糖、血脂、血壓升高并改善血液循環(huán)等。

3.1 控制血糖

血糖控制不好可加速糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展，良好的血糖控制可明顯延緩其發(fā)展。將血糖控制在正常范圍是防治2型糖尿病致腎病的發(fā)展的主要內(nèi)容。因此需根據(jù)患者血糖情況選用口服降糖藥或胰島素。讓患者的血糖能迅速下降，且還要經(jīng)常監(jiān)測血糖的變化，特別是已采用胰島素治療的患者，要根椐病情及時調(diào)整胰島素的用量，以免發(fā)生低血糖等不良反應。

3.2 控制血脂

脂代謝異常也是防治糖尿病的一個重要的影響因素。故糾正脂代謝異常而不僅僅是控制血糖對防治糖尿病腎損害尤其重要。眾多學者認為藥物降脂藥是治療糖尿病腎損害的最常用方法。李曉花[18]對84例糖尿病腎病患者用阿托伐他汀治療后，患者低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）水平顯著低于治療前，高密度脂蛋白（HDL）水平顯著高于治療前；認為阿托伐他汀治療早期糖尿病腎病，可有效降低患者血脂及炎性因子水平，改善腎功能。李軼春等[19]將160例糖尿病腎病患者隨機分為給予加倍劑量阿托伐他汀（40 mg、口服、2次/d）治療的觀察組和常規(guī)劑量阿托伐他汀（20 mg、口服、2次/d）治療的對照組各80例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加倍劑量阿托伐他汀降脂治療能夠有效改善血脂代謝情況和C反應蛋白水平。

3.3 降壓藥與降脂藥的聯(lián)合應用

大多數(shù)糖尿病患者不僅伴有糖代謝紊亂，同時還常伴有脂代謝紊亂。所以采用降壓藥與降脂藥的聯(lián)合治療2型糖尿病方法已在臨床上取得了良好的療效。盧妙心等[20]經(jīng)過研究，發(fā)現(xiàn)在治療早期糖尿病腎病合并有微量白蛋白尿患者時，采用纈沙坦聯(lián)合阿托伐他汀的觀察組療效要明顯高于單純采用纈沙坦對照組。鄒智勇等[21]在健康生活方式指導及降糖、降壓等基礎上加用阿托伐他汀治療，發(fā)現(xiàn)降糖與降壓藥物的聯(lián)合應用能明顯降低糖尿病患者血脂水平，改善體內(nèi)炎癥狀態(tài)，減低尿白蛋白排泄率，可起到協(xié)同作用。張翌春[22]等采用替米沙聯(lián)合阿托伐他汀治療2型糖尿病腎病患者3個月后發(fā)現(xiàn)患者 Scr、UAE、CysC、BUN分別降低（59.69±10.42）μmol/L，（0.64±0.45）g/24 h，（0.77±0.12）mg/L和（6.61±1.48）mmol/L；其上述指標降低水平均顯著高于同期采用替米沙坦治療的對照組，提示降壓藥與降脂藥的聯(lián)合應用可以抑制DN早期腎損害。

3.4 中醫(yī)藥治療

近年來，中醫(yī)藥在治療期2型糖尿病已顯示出明顯優(yōu)勢。劉海波[23]在常規(guī)西藥降糖藥物的基礎上加杞菊地黃丸加味內(nèi)服治療6周之后發(fā)現(xiàn)患者的血清肌酐（SCr）、尿微量白蛋（mAlb）、尿β2微球蛋（β2-MG）、尿糖苷酶（NAG）均比單用西藥降糖藥物的對照組明顯下降，認為中藥杞菊地黃丸能夠降低尿微量蛋白，顯著地改善高糖尿病早期腎損害患者的腎功能，從而減輕糖尿病早期腎損害的作用。李曉冰等[24]在38例患者中采用厄貝沙坦聯(lián)合加味當歸芍藥散治療，并與同期采用厄貝沙坦治療的34例患者進行比較。結(jié)果療程結(jié)束后治療組的24 h尿蛋白、尿白蛋白排泄率（UAER）明顯降低，尿白蛋白肌酐比值（ALB/Cr）下降明顯，與對照組治療后比較差異有統(tǒng)計學意義。

4 小結(jié)

由于早期糖尿病腎病早期在臨床多無典型的癥狀與體征，對于血肌酐、尿素氮均在正常范圍內(nèi)的早期腎損害患者，往往難于發(fā)現(xiàn)損害。一旦出現(xiàn)腎損害病情均已到了中晚期，在治療上將比其他腎臟疾病的更加困難棘手，可見糖尿病腎病的及時防治意義之重大。近年來，以阿托伐他汀藥物為基礎的聯(lián)合用藥、中醫(yī)中藥的普及應用和以限制血糖控制血壓和開展健康生活方式等等的新理念與新方法在臨床的應用，促使2型糖尿病腎損害的臨床治療效果得到了提高，同時患者的生命質(zhì)量得到了明顯改善。因此目前臨床上對于2型糖尿病腎病防治的理念是早期診斷和早期治療，只要能控制危險因素，保護靶器官才是最終目標。

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（收稿日期：2016-11-10）