雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合L-谷氨酰胺治療小兒重癥肺炎臨床研究※

張英謙 郝京霞 李 博 段素嫻 李 濤

(河北省兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河北 石家莊 050031)

雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合L-谷氨酰胺治療小兒重癥肺炎臨床研究※

張英謙 郝京霞 李 博 段素嫻 李 濤1

(河北省兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河北 石家莊 050031)

目的 觀察根據(jù)中醫(yī)“肺與大腸相表里”理論應(yīng)用雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合L-谷氨酰胺治療小兒重癥肺炎的療效及安全性。方法 將120例小兒重癥肺炎患兒隨機分為2組，對照組60例采用小兒重癥肺炎常規(guī)治療，治療組60例在對照組治療基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合L-谷氨酰胺治療。比較2組患兒治療前后血漿D-乳酸及二胺氧化酶(DAO)變化情況、胃腸功能障礙發(fā)生情況、患兒治愈時間、臨床療效及安全性。結(jié)果 治療組臨床療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。重復(fù)測量資料方差分析顯示，治療組患兒血漿D-乳酸水平和DAO活性均明顯低于對照組(P<0.05)，不同時間點2組患兒血漿D-乳酸水平和DAO活性比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。單獨效應(yīng)分析，在固定時間條件下，治療組患兒治療5 d、10 d和15 d時D-乳酸水平和DAO活性均明顯低于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；在固定分組條件下，隨著治療時間延長，2組患兒D-乳酸水平和DAO活性均明顯下降。治療組胃腸功能障礙發(fā)生率為5.00%，對照組為16.67%，治療組低于對照組(P<0.05)。2組患兒治愈時間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，治療組短于對照組。結(jié)論 依據(jù)中醫(yī)“肺與大腸相表里”理論采用雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合L-谷氨酰胺治療小兒重癥肺炎，可以顯著提高治療療效，降低患兒胃腸功能障礙發(fā)生率，縮短治愈時間。

肺炎；重癥監(jiān)護病房，兒科；肺與大腸表里

肺炎(pneumonia)是小兒最常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一，也是我國住院患兒死亡的第一位原因[1]。其中，小兒重癥肺炎不僅本身治療較為復(fù)雜，且常并發(fā)胃腸功能障礙[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺與大腸相表里，肺感外邪也可傳導(dǎo)于大腸而致病，因此主張肺腸同治、肺病腸治?；诖死碚摚狙芯坎捎秒p歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合L-谷氨酰胺治療小兒重癥肺炎60例，并與常規(guī)治療60例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合英國胸科協(xié)會(British Thoracic Society，BTS)制訂的小兒重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]患兒；②患兒入院時無腹瀉、腹脹、嘔吐、腸鳴音減弱、大便隱血陽性等胃腸功能障礙表現(xiàn)；③患兒年齡在6個月～6歲之間；④患兒家屬對本研究可能帶來的風(fēng)險及收益均已知悉，并簽署知情同意書；⑤我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會討論通過并批準(zhǔn)備案。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；②入院時已合并心力衰竭、呼吸衰竭、休克、多器官功能障礙綜合征(MODS)、膿胸、膿氣胸等嚴(yán)重并發(fā)癥，預(yù)計生存時間<2周；③合并先天性疾病或遺傳性疾?。虎芎喜⒈狙芯克盟幬锝勺C者。

1.1.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①中途因各種原因退出的患兒；②未嚴(yán)格按照醫(yī)囑進行治療的患兒。

1.2 一般資料 選擇2013-01—2015-12河北省兒童醫(yī)院PICU符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患兒120例，其中男69例，女51例；年齡6個月～5歲，平均(3.21±0.75)歲；病程1～5 d，平均(1.98±0.63) d，采用隨機數(shù)字表法分為2組，即治療組及對照組，每組各60例，2組一般資料比較(見表1)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 2組一般資料比較

1.3 治療方法 2組患兒入院后行血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白和前降鈣素原檢查，采用咽拭子和取血液、糞標(biāo)本進行細菌培養(yǎng)、藥敏檢查和病毒檢測以確定病原體。

1.3.1 對照組 予小兒重癥肺炎常規(guī)治療，包括吸氧，經(jīng)驗性應(yīng)用抗生素抗感染抗炎或干擾素抗病毒治療，視患兒病情給予優(yōu)質(zhì)營養(yǎng)的清淡飲食或腸外營養(yǎng)等。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌及L-谷氨酰胺。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字S10950032)<2歲1粒，≥2歲2粒，每日2次口服。L-谷氨酰胺顆粒(成都力思特制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040245)0.1～0.2 g/kg，每日3次沖服。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 比較2組患兒治療前后血漿D-乳酸水平和二胺氧化酶(DAO)活性變化情況、患兒胃腸功能障礙發(fā)生情況、患兒治愈時間、臨床療效及安全性。血漿D-乳酸水平測定采用改良酶學(xué)分光光度法，血漿DAO活性測定采用改良分光光度法，分別于治療前、治療5 d、10 d和15 d時檢測。患兒胃腸功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)：患兒在治療過程中出現(xiàn)腹脹、腹瀉、大便隱血陽性、柏油樣便、嘔吐咖啡樣物、中毒性腸麻痹等。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 治愈：患兒治療3 d內(nèi)體溫恢復(fù)正常，5 d內(nèi)咳嗽癥狀消失，7 d內(nèi)肺部啰音消失，X線檢查結(jié)果正常；顯效：患兒治療5 d內(nèi)體溫恢復(fù)正常，7 d內(nèi)咳嗽癥狀較治療前明顯緩解，10 d內(nèi)肺部啰音顯著減少，X線檢查結(jié)果基本正常；有效：患兒治療7 d內(nèi)體溫恢復(fù)正常，10 d內(nèi)咳嗽癥狀顯著減輕，14 d內(nèi)肺部啰音明顯減少，X線檢查結(jié)果較治療前明顯好轉(zhuǎn)；無效：治療7 d后患兒臨床癥狀無改善或惡化，或患兒死亡[4]。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 見表2。

表2 2組臨床療效比較 例(%)

由表2可見，2組臨床療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組臨床療效優(yōu)于對照組。

2.2 2組治療前后血漿D-乳酸水平和DAO活性比較 見表3。

表3 2組治療前后血漿D-乳酸水平和DAO活性比較 ±s

重復(fù)測量資料的方差分析顯示，治療組患兒血漿D-乳酸水平和DAO活性均明顯低于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=3.11，F(xiàn)=2.98，P<0.05)，不同時間點2組患兒血漿D-乳酸水平和DAO活性比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=73.71，F(xiàn)=47.65，P<0.01)。單獨效應(yīng)分析，在固定時間條件下，治療組患兒治療5 d、10 d和15 d時D-乳酸水平和DAO活性均明顯低于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；在固定分組條件下，隨著治療時間延長，2組患兒D-乳酸水平和DAO活性均明顯下降。

2.3 2組患兒胃腸功能障礙發(fā)生情況比較 治療組60例患兒中，3例(5.00%)發(fā)生胃腸功能障礙，對照組60例患兒中10例(16.67%)發(fā)生胃腸功能障礙。治療組胃腸功能障礙發(fā)生率明顯低于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.55，P=0.03)。

2.4 2組患兒治愈時間比較 見表4。

表4 2組患兒治愈時間比較 例(%)

由表4可見，2組患兒治愈時間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，治療組短于對照組。

2.5 2組不良反應(yīng)情況 患兒藥物不良反應(yīng)情況根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制訂的六級標(biāo)準(zhǔn)，采用因果關(guān)系分析判斷法進行評價。治療過程中2組患兒均未觀察到明顯藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討 論

“肺與大腸相表里”是中醫(yī)基礎(chǔ)理論之一，早在《內(nèi)經(jīng)》中就有“肺合大腸，大腸者，傳導(dǎo)之腑”的記載。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺與大腸在生理上相互配合，肺氣肅降正常則利于大腸傳導(dǎo)運化，大腸功能正常則有助于肺氣肅降順暢而呼吸勻調(diào)。在病理上兩者互相影響，若肺失肅降則津液不能下達，以致大腸運化受阻，導(dǎo)致肚腹脹痛；若大腸實熱便結(jié)，腑氣不通，則可影響肺的宣發(fā)肅降，以致咳喘滿肺[5]?，F(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)學(xué)也對“肺與大腸相表里”進行了大量研究，并對這一理論提出了更多的依據(jù)[6-7]。從胚胎發(fā)育角度講，肺、氣管和大腸均由原腸內(nèi)胚層發(fā)育而來，兩者具有同源性；從內(nèi)分泌角度講，腸道分泌的多種激素如血管活性腸肽、縮膽囊素等均對肺部氣管、血管功能有影響；從免疫角度講，肺與大腸都是機體黏膜免疫系統(tǒng)的組成部分，兩者常相互影響，如重癥肺炎患者常并發(fā)胃腸功能障礙即為其佐證[8]。目前，臨床上已有許多“從腸論治理論治療肺部疾病”并取得成功的報道。如徐彩超等[9]以“肺與大腸相表里”理論指導(dǎo)治療急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征(ALI/ARDS)，通過改善胃腸道功能顯著改善了患者臨床癥狀，提高了治療效果。

小兒重癥肺炎在臨床上具有發(fā)病急、發(fā)展快、致死率高的特點[10-11]，常引起血壓下降，最終導(dǎo)致感染性休克及呼吸衰竭，從而危及患兒生命。正常人由于多種腸道屏障的共同保護，阻止了腸道內(nèi)細菌和內(nèi)毒素侵入血液和組織中。而重癥肺炎可以刺激交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)，引起腸黏膜上微血管收縮，導(dǎo)致組織缺氧，加之患兒免疫力較低，胃腸黏膜屏障受到破壞，易引起細菌移位，從而出現(xiàn)胃腸道感染，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)加重，最終出現(xiàn)MODS[12-13]。血中的D-乳酸基本上來源于腸道，其水平的變化與腸黏膜通透性密切相關(guān)，可反映腸道屏障中機械屏障的功能狀態(tài)。當(dāng)腸黏膜屏障受到損傷時，腸黏膜上皮細胞釋放DAO增加，DAO進入腸細胞間隙、淋巴管和血流，使血漿DAO升高。因此，血漿D-乳酸和DAO可以作為評價腸黏膜屏障功能的血液學(xué)指標(biāo)[14-15]。

正常人體腸道內(nèi)存在著數(shù)量巨大的微生物群(以細菌為主，包括真菌、病毒等)，形成一個相互制約的微生態(tài)系統(tǒng)。各微生物菌群間的平衡是保持胃腸道微生態(tài)環(huán)境穩(wěn)定的基礎(chǔ)，一旦菌群失調(diào)，勢必對機體健康造成危害。重癥肺炎患兒腸道屏障破壞，菌群移位，胃腸道微生態(tài)環(huán)境遭到破壞。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊是一種調(diào)整胃腸道菌群含量的微生物制劑，其中的長型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌為健康人體腸道有益菌。它們長期黏附于腸黏膜上，甚至與黏膜長成一片，從而形成強大的生物學(xué)屏障作用，阻止致病微生物在腸黏膜定植，并通過與致病菌競爭腸上皮絨毛上的脂質(zhì)與蛋白多糖受體同樣達到保持正常腸道黏膜的屏障功能，進而防止腸道感染，減輕腸道釋放的腸源性內(nèi)毒素對肺部的損傷，從而促進肺組織的恢復(fù)。

谷氨酰胺被稱為“必須氨基酸”，是體內(nèi)含量最為豐富的氨基酸，能促進氮平衡，改善腸道免疫功能，維持胃腸黏膜屏障功能，防止細菌移位。正常情況下谷氨酰胺在體內(nèi)大量合成，但在重癥感染時，機體胃腸功能受損，消化和吸收功能障礙，使機體處于負(fù)氮平衡狀態(tài)，出現(xiàn)營養(yǎng)不良，免疫球蛋白的合成受到抑制，加之腸道相關(guān)的淋巴組織(GALT)代謝增強，谷氨酰胺消耗大大增加，從而降低細胞免疫功能[16]。因此,補充谷氨酰胺可以改善氮平衡，增強免疫反應(yīng)，降低細菌與腸道黏膜的黏附，保護腸黏膜屏障功能，進而改善全身免疫狀態(tài)[17]。

本研究結(jié)果顯示，雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合L-谷氨酰胺治療的小兒重癥肺炎血漿D-乳酸水平和DAO活性均明顯低于對照組(P<0.05)，且胃腸功能障礙發(fā)生率低(P<0.05)，治愈時間短(P<0.05)。提示以“肺與大腸相表里”為指導(dǎo)下的雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合L-谷氨酰胺可以用于小兒重癥肺炎的輔助治療，療效確切。

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(本文編輯：曹志娟)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.05.016

※ 項目來源：河北省科學(xué)技術(shù)廳科技計劃項目(編號：14277768D)

張英謙(1973—)，女，主任醫(yī)師，博士。研究方向：小兒急救與中西醫(yī)結(jié)合臨床治療。

R725.631.053.1

A

1002-2619(2017)05-0706-04

2017-03-21)

1 河北醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院微創(chuàng)外科，河北 石家莊 050031