非綜合征型X連鎖隱性遺傳耳聾家系臨床表型及遺傳學(xué)特征分析

牛志杰馮永，3梅凌云孫捷，4陳紅勝賀楚峰劉亞蘭王雪萍文杰蔣璐

1中南大學(xué)湘雅醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（長沙410008）

2耳鼻咽喉重大疾病研究湖南省重點實驗室（長沙410008）

3中南大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)國家重點實驗室（長沙410078）

4新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科（烏魯木齊830011）

非綜合征型X連鎖隱性遺傳耳聾家系臨床表型及遺傳學(xué)特征分析

牛志杰1，2馮永1，2，3梅凌云1，2孫捷1，2，4陳紅勝1，2賀楚峰1，2劉亞蘭1，2王雪萍1，2文杰1，2蔣璐1，2

1中南大學(xué)湘雅醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（長沙410008）

2耳鼻咽喉重大疾病研究湖南省重點實驗室（長沙410008）

3中南大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)國家重點實驗室（長沙410078）

4新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科（烏魯木齊830011）

目的分析一個X連鎖隱性遺傳性耳聾家系的臨床特征及遺傳學(xué)規(guī)律。方法通過問卷調(diào)查，收集家系成員臨床資料，并進行聽力學(xué)檢測、?？茩z查及全面體查，對臨床聽力學(xué)特征進行分析并繪制遺傳圖譜，并對先證者進行GJB2、GJB3以及線粒體全序列進行篩查。結(jié)果家系成員共28人，其中男性患者5人，分布于第二、三及四代，耳聾發(fā)生于0~5歲，迅速進展為雙側(cè)對稱性中高頻下降的重度至極重度感音神經(jīng)性聽力下降，典型聽力圖表現(xiàn)為特征性的‘U’型或陡降型。4例為語后聾，1例語前聾患兒未能通過新生兒聽力篩查。根據(jù)系譜圖分析，該家系均為男性患病，雙親正常，符合X連鎖隱性遺傳模式，同時先證者耳聾基因篩查亦為陰性。結(jié)論本家系的臨床聽力學(xué)及遺傳學(xué)特征分析符合X連鎖隱性遺傳，進一步將通過外顯子測序探索該家系耳聾致病基因。

家系；X連鎖隱性遺傳；表型；遺傳性耳聾

Acknow ledgment：We thank the patients and the other participantswho took part in this study for their collaboration.by the NationalNature Science Foundation of China(Grant No.81170923,81470705,81300833),Thiswork was supported by the National Basic Research Program of China(Grant No.2014CB541702,2014CB943003),,by the Science and Technology Projects in Hunan Province(GrantNo.13JJ4023)

Theauthorsdeclare that they haveno competing interests.

耳聾是最為常見的出生缺陷和感音神經(jīng)性疾病[1]，超過50%的語前聾為遺傳性因素引起，70%遺傳性耳聾均為非綜合征型耳聾[2]（nonsydromic hearing loss,NSHL），其中NSHL中常染色體隱性遺傳（DFNB）約占77%，常染色體顯性遺傳（DF?NA）約占22%，X連鎖遺傳僅占1%~2%，線粒體遺傳約占1%。綜合征型遺傳性耳聾中X連鎖遺傳報道較多[3]，而臨床X連鎖非綜合征型遺傳性耳聾非常少見，根據(jù)目前X連鎖耳聾基因報道可知，該類遺傳性耳聾的起病年齡和聽力損失程度呈現(xiàn)極大的異質(zhì)性。王秋菊等[4-5]報道了一個Y連鎖遺傳的中國耳聾大家系和X連鎖隱性遺傳聾啞家系。

本研究報道一個湖南省X連鎖非綜合征型耳聾家系，針對其聽力學(xué)特征及遺傳性特征進行分析，并針對該家系制定耳聾致病基因的研究策略，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1家系資料的采集

本研究家系資料的調(diào)查研究工作獲得湘雅醫(yī)院倫理委員會認(rèn)可，由湘雅醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科家系采集小組完成。家系位于湖南省某市，先證者為1例7歲雙耳對稱性、中度感應(yīng)神經(jīng)性耳聾的男性患者，家系信息采集小組對該先證者及其各親屬成員進行了家系調(diào)查，所有家系成員均簽署知情同意書，對家系中的21名成員完成問卷式調(diào)查資料、聽力學(xué)檢查、粗略智力評估、簡易電耳鏡檢查、體格檢查（包括專科檢查和全身常規(guī)檢查）等檢查，EDTA采血管采集外周靜脈血3~8m l，提取基因組DNA并保存。

1.2遺傳方式判斷標(biāo)準(zhǔn)

目前國內(nèi)外研究者比較認(rèn)可和通用的分類方法是遺傳性耳聾分為綜合征型耳聾（SHL）和非綜合征型耳聾（NSHL）。SHL除了耳聾癥狀外，尚伴有眼、腎、甲狀腺、骨等其他器官發(fā)育異?；蚬δ苷系K。NSHL根據(jù)遺傳方式可分為常染色體隱性遺傳、常染色體顯性遺傳、X染色體連鎖遺傳和線粒體母系遺傳，不同的遺傳方式可呈現(xiàn)不同的遺傳學(xué)特征及臨床特征，控制一種性狀或遺傳病的基因位于性染色體上，該基因必將隨著性染色體的傳遞而傳遞，其遺傳方式稱為性連鎖遺傳（sex-linked inheri?tance）或稱伴性遺傳。根據(jù)人類的性染色體不同以及性染色體上致病基因的性質(zhì)不同，可將性連鎖遺傳分為X連鎖顯性遺傳、X連鎖隱性遺傳和Y連鎖遺傳，X連鎖遺傳性耳聾具有特征性的交叉遺傳現(xiàn)象。

1.3聽力學(xué)檢測及標(biāo)準(zhǔn)

本部分工作均由聽力學(xué)專科技師以及臨床?？漆t(yī)師依照規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)完成。運用丹麥Madsen502便攜式聽力計對參與本研究的家系成員進行常規(guī)聽力學(xué)檢測，包括純音測聽、聲導(dǎo)抗，先證者在湘雅醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)進行了聽性腦干誘發(fā)電位（ABR）檢測，根據(jù)WHO預(yù)防聾和聽力損失項目報告（1997年，日內(nèi)瓦），按較好耳0.5Hz~4KHz四個頻率計算平均聽閾，聽力損失程度分級[4]：輕度（26～40dBHL）；中度（41～60dBHL）；重度（61～80dB?HL）；極重度（>81dBHL）。根據(jù)聽力損失的頻率特征分為：低頻<=0.5kHz；中頻>0.5kHz<=2kHz；高頻>2kHz<=8KHz；超高頻>8KHz。

1.4耳聾基因篩查

對于耳聾基因定位克隆研究工作的研究方法往往靈活多變，利用Sanger測序?qū)ο茸C者進行線粒體基因全序列、GJB2以及GJB3進行篩查，排除常見已知致病突變位點。

2 結(jié)果

2.1家系基本資料

該4代家系居住于湖南省某市，現(xiàn)存家系成員28人（16男，12女），其中確診患者5人，均為男性，耳聾患者年齡最大者45歲，最小者0歲，均以聽力損失為單一癥狀，無噪聲接觸史，除Ⅲ:5之外，均無耳毒性藥物用藥史，2例伴耳鳴癥狀，均無前庭功能癥狀，體格檢查未見明顯器官、系統(tǒng)異常，其中4例自幼出現(xiàn)聽力損失，但言語表達(dá)清晰，1例語前聾，未通過新生兒聽力篩查。先證者為Ⅳ-1，男，7歲，因雙耳聽力下降就診于湘雅醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)門診，純音測聽示雙耳、對稱性中度感音神經(jīng)性聾，無眩暈史，順產(chǎn)，無腎病及眼科病史。雙耳聽力曲線均呈‘U’型；雙耳聲導(dǎo)抗A型曲線；顳骨HRCT未見異常，排除中耳及內(nèi)耳解剖病變。家系內(nèi)成員均生活在同一環(huán)境，排除非遺傳性因素對耳聾患者聽力損失的影響。家系成員資料詳見表1。

2.2家系聽力學(xué)特征及遺傳性特點

2.2.1家系聽力學(xué)特征對家系內(nèi)成員進行純音聽閾檢測（部分成員聽力曲線見圖1），該家系第二代直系血親成員3人，明確耳聾患者2人，Ⅱ:5自幼耳聾，進展迅速，表現(xiàn)為極重度耳聾，聽力曲線呈陡降型，Ⅱ:1成員發(fā)病2年，進展緩慢，表現(xiàn)為雙側(cè)對稱性、輕度耳聾，平坦型聽力曲線，雙耳聲導(dǎo)抗A型圖，雙耳DPOAE未通過，ABR左耳氣導(dǎo)閾值40dBnHL，右耳30dBnHL，因X連鎖遺傳異質(zhì)性，仍將其視為攜帶者；第Ш代中有血緣關(guān)系的成員共8人，明確耳聾患者2人，Ⅲ:5和Ⅲ:9均自幼發(fā)病，迅速進展為重度~極重度耳聾，且Ⅲ5言語欠清晰，可能是語前聾或語中期聾；第Ⅳ代有血緣關(guān)系的成員共7人，明確耳聾患者2人，先證者Ⅳ:1表現(xiàn)為雙側(cè)對稱性、中頻為主的中度聽力損失，7歲開始發(fā)病，言語發(fā)育正常，雙耳聲導(dǎo)抗A型圖；ABR雙側(cè)氣導(dǎo)閾值60dBnHL，顳骨HRCT未見明顯異常（圖2），Ⅳ:3出生未通過聽力篩查，復(fù)查ABR雙耳80dBnHL可誘出V波，左耳氣導(dǎo)反應(yīng)閾值50dBnHL，右耳80dBnHL，提示重度耳聾，頭顱MRI未見明顯異常。

圖1 部分家系成員聽力圖

圖2 Ⅳ:1顳骨HRCT

2.2.2家系的遺傳學(xué)特征

根據(jù)本研究家系調(diào)查小組采集到的信息資料和整理分析，應(yīng)用cyrillic3.0軟件繪制系譜圖（見圖3），通過系譜圖可知，家系共4代，現(xiàn)存3代成員28人，分析本家系遺傳系譜，可發(fā)現(xiàn)1.家系中患者幾乎都是男性；2.雙親無病時，兒子50%可能患病，女兒不發(fā)病，攜帶者母親的致病基因可以遺傳給外孫；3.男性患者的子女都是正常，且各代男性患者為表兄弟、舅外孫等關(guān)系，家系遺傳圖譜呈現(xiàn)不連續(xù)遺傳的現(xiàn)象，以上特征符合X連鎖隱形遺傳模式。

圖3 耳聾家系系譜圖Fig.3 Pedigree of the Chinese fam ily w ith X-linked Heriditary NSHL

2.3耳聾基因篩查結(jié)果

該家系先證者耳聾基因篩查GJB3：c.-557_-556insC為已報道多態(tài)，GJB2未發(fā)現(xiàn)突變，線粒體全基因序列Sanger測序共發(fā)現(xiàn)42個多態(tài)位點。

3討論

絕大多數(shù)非綜合征型遺傳性耳聾均由常染色基因引起，X連鎖相關(guān)大約占1%~2%，目前明確的X連鎖基因座位共4個，并已廣泛采用新的命名，分別為DFNX1（PRPS1）、DFNX2（POU3F4）、DFNX4（SMPX）、DFNX6（COL4A6），其致病基因已先后被克隆（http://hereditaryhearingloss.org）。

DFNX1：PRPS1，原DFN2位點，Tyson（1996）通過一個四代英-美家系定位在Xq22，家系內(nèi)男性患者先天性極重度感音神經(jīng)性聾，女性攜帶者為輕-中度耳聾，高頻損失為主。Manolis[6]在一個美國家系中報道，男性患者表現(xiàn)為低中頻損失為主的上升型曲線，語后聾，漸進性加重，發(fā)病年齡在7歲~20歲之間，家系內(nèi)女性攜帶者聽力損失較輕。Cui（2004）[7]在一個大的X連鎖語后感音神經(jīng)性聾中國家系中也定位在DFN2位點。Liu XZ etal.(2011)[8]報道在一個大的語后非綜合征型中國耳聾家系，通過連鎖定位于同DFN2重疊區(qū)內(nèi)5.41cM大小區(qū)間，該X連鎖隱形遺傳性耳聾家系中男性表現(xiàn)對稱性、漸進性加重，24~50歲之后進展為重度-極重度耳聾，聽力曲線表現(xiàn)平坦型，一例52歲女性攜帶者聽力正常，部分女性攜帶者（47歲~64歲）表現(xiàn)單側(cè)或不對稱性輕度-重度耳聾，還有一例71歲女性表現(xiàn)為單側(cè)重度-極重度耳聾。通過區(qū)間內(nèi)候選基因篩查發(fā)現(xiàn)PRPS1(MIM 300401)基因在家系中共分離，結(jié)合之前報道的3個家系共發(fā)現(xiàn)了四個錯義突變(D65N,A87T,I290T,以及G306R)。PRPS1基因突變可導(dǎo)致磷酸核糖焦磷酸合成酶1（PRS1）活性異常，PRS1屬于一個體內(nèi)催化ATP和5-磷酸核糖合成磷酸核糖焦磷酸（PRPP）激酶家族，PRPP是體內(nèi)嘌呤、嘧啶以及嘧啶核苷酸從頭合成和補救合成的重要底物，也是該通路上的重要調(diào)節(jié)因子，該酶活性的異常改變，導(dǎo)致嘌呤和嘧啶代謝的紊亂，從而導(dǎo)致耳聾的發(fā)生。Liu XZetal.(2011)報道的四個點突變，預(yù)測并未導(dǎo)致PRS1蛋白重大結(jié)構(gòu)性改變，分子模型預(yù)測突變影響酶活性中心—ATP結(jié)合域，以家系內(nèi)正常男性成員以及無血緣關(guān)系正常人對照，在男性患者的紅細(xì)胞和皮膚成纖維細(xì)胞中，檢測到PRS1活性降低44%~45%，相較兩類綜合征型遺傳性耳聾，X性連鎖Charcot-MarieTooth氏綜合征5型（CMTX5）（62%）和Arts綜合征（>92%），PRS1活性降低程度相對較低，故表現(xiàn)為非綜合征型耳聾表型。為了維持機體內(nèi)生化平衡，其活性必須維持在一個相對適當(dāng)?shù)姆秶鶾9]。

表1 家系患者臨床表現(xiàn)Table.1 Clinical featuresof the Chinese fam ily w ith X-linked Heriditary NSHL

DFNX2：POU3F4，原DFN3位點，X連鎖遺傳性耳聾中檢出率最高的基因，定位于Xq21.1[10]，de Kok(1995)[11]在14個不相關(guān)的X連鎖遺傳性耳聾患者和50個不同種族的女性對照樣本中，檢測到3個無義突變和2個錯義突變，DFNX2耳聾患者可表現(xiàn)特征性的混合型耳聾，也可表現(xiàn)為因鐙骨固定引起的傳導(dǎo)性耳聾以及漸進性加重的感音神經(jīng)性聾，有時極重度感音神經(jīng)性聾可能掩蓋傳導(dǎo)性損失部分，伴或不伴前庭功能紊亂，家系中男性患者語前發(fā)病，女性攜帶者可不發(fā)病或癥狀輕微，遺傳圖譜呈現(xiàn)明顯“隔代遺傳”規(guī)律?；颊逤T往往表現(xiàn)內(nèi)聽道異常膨大，同時內(nèi)聽道和內(nèi)耳之間通道擴大，其結(jié)果是導(dǎo)致外淋巴液壓力增高，出現(xiàn)鐙骨手術(shù)中的“井噴”現(xiàn)象，王秋菊等[12]報道了一個中國江西五代耳聾大家系，其中8例男性患者表現(xiàn)為先天性極重度感音神經(jīng)性聾，且顳骨高分辨率CT均表現(xiàn)出內(nèi)聽道外側(cè)端異常擴大，女性攜帶者聽力正常，呈現(xiàn)X連鎖隱形遺傳性方式。該基因突變引起的遺傳性耳聾在美、歐、亞均有報道，影響廣泛[17]。

DFNX4：SMPX，原DFN6位點，由Castillo (1996)[13]等通過一個西班牙5代X連鎖非綜合征型耳聾家系的連鎖分析，定位在Xp22，家系內(nèi)男性患者為語后聾，最初高頻損失為主，隨著年齡逐漸加重，成年后表現(xiàn)為對稱性、累及全頻的重度-極重度感音神經(jīng)性聾，發(fā)病年齡5~7歲。女性攜帶者不完全外顯，最早30歲發(fā)病，一般40歲左右發(fā)病，表現(xiàn)為對稱性、高頻為主的中度感音神經(jīng)性聾，患者均無前庭功能異常以及耳鳴。2011年Huebner在不同的X連鎖NSHL家系中克隆了SMPX基因，并預(yù)測該基因同內(nèi)耳發(fā)育和維持內(nèi)耳毛細(xì)胞機械應(yīng)力密切相關(guān)。Schraders等[14]報道的芬蘭家系中男性患者發(fā)病年齡在2~10歲，并可在20歲以前迅速進展為極重度耳聾，女性患者在3~48歲發(fā)病，且個體間表型差異很大，甚至雙耳之間存在差異。Hueb?ner等[15]報道的德國語后聾家系同Schraders報道的家系很相似，男性患者3~7歲發(fā)病，女性患者發(fā)病年齡在20~30歲，男女性聽力損失特征及進展情況相近，亦無前庭功能障礙以及耳鳴。SMPX基因編碼一種小的細(xì)胞骨架相關(guān)肌肉蛋白，88個氨基酸，但是小鼠內(nèi)耳免疫熒光定位顯示Smpx主要位于支持細(xì)胞，在毛細(xì)胞中低表達(dá)，SMPX基因功能域尚不清楚，其致病機制有待進一步驗證。

DFNX6：Rost等（2014）[16]通過一個3代匈牙利X連鎖非綜合征型聾家系，通過二代測序克隆了COL4A6基因，該家系中只有男性出現(xiàn)先天性重度耳聾，而女性患者（9~81歲）表現(xiàn)正?；騼H僅輕度-中度聽力損失，且男性患者顳骨HRCT和MRI顯示耳蝸發(fā)育畸形。COL4A6基因共45個外顯子，編碼Ⅳ型膠原α-6鏈，可同COL4A5基因編碼的兩條α-5鏈可形成異源三聚體，兩個基因的突變可以導(dǎo)致腎病、耳聾、白內(nèi)障綜合征，即Alport綜合征。

本研究家系中，第二至第四代均有患者，由于成員Ⅰ-1已去世，其發(fā)病情況亦無法追溯，成員Ⅲ-5的母親Ⅱ-1表現(xiàn)輕度耳聾，其余Ⅳ:1/Ⅳ:3兩名男性患者的母親均無耳聾表型，考慮X連鎖非綜合征型遺傳性耳聾女性攜帶者可以出現(xiàn)輕度聽力損失，往往成年后發(fā)病，但發(fā)病年齡異質(zhì)性顯著，其父親Ⅰ-2無耳聾癥狀，故Ⅱ-1是致病基因攜帶者。Ⅱ-3和Ⅲ-1成員右耳聽力正常，左耳均表現(xiàn)為輕度聽力損失，Ⅲ-3成員聽力檢測雖正常，但考慮其尚未到發(fā)病年齡，符合X連鎖遺傳性耳聾家系女性攜帶者表型異質(zhì)性，而此三名成員的子代明確有耳聾患者，故Ⅱ-3、Ⅲ-1、Ⅲ-3成員是耳聾基因攜帶者。家系中男性患者有先天性耳聾，也有語后聾，但起病年齡均較早，雙側(cè)對稱性加重，20歲左右發(fā)展為中高頻損失為主的重度-極重度感音神經(jīng)性聾，其中成員Ⅲ-5比較特殊，需要重點鑒別，經(jīng)過反復(fù)詢問及核對，明確其3歲時有慶大霉素用藥史（具體劑量不詳），但用藥后沒有立即出現(xiàn)聽力下降等癥狀，而是7~8歲出現(xiàn)聽力下降，為排除其藥物性聾可能，線粒體DNA篩查未發(fā)現(xiàn)已知耳聾突變位點（未提供），根據(jù)其聽力損失特征，與家系中其他男性患者的耳聾表型比較分析，Ⅲ-5的聽力損失更可能是遺傳性因素導(dǎo)致，故暫時仍將其視為家系內(nèi)患者。

按照傳統(tǒng)耳聾基因定位克隆策略，需先行篩查以上四個基因，但COL4A6、SMPX、POU3F4、PRPS1，該4個基因外顯子比較大，尤其COL4A6（45個外顯子），候選逐個篩查效率較低。鑒于家系先證者線粒體全序列篩查共發(fā)現(xiàn)42個多態(tài)位點，初步排除母系遺傳可能性。GJB2/GJB3篩查亦未發(fā)現(xiàn)致病突變。近年發(fā)展起來的新一代高通量測序技術(shù)（Next-generation sequencing，NGS），目前廣泛應(yīng)用于孟德爾遺傳病的致病基因的鑒定研究，近5年得益于該項技術(shù)的幫助，超過10個新的耳聾基因被鑒定，充分展現(xiàn)了該技術(shù)的高效性、快速性以及應(yīng)用前景，本課題組擬選取表型明確的一例患者Ⅳ-1進行全外顯子組高通量測序，初步排除已知耳聾基因之后，補送Ⅳ-3和Ⅲ-9兩例患者以期找到該家系的耳聾致病基因。

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Clinicaland genetic featuresof a Chinese fam ilyw ith nonsydrom ic X-linked recessivehearing loss

Niu Zhijie1,2,Feng Yong1,2,3,Mei Lingyun1,2,Sun Jie1,2,4,Cheng Hongsheng1,2,HeChufeng1,2,Liu Yalan1,2, Wang Xueping1,2,Wen Jie1,2,Jiang Lu1,2
1DepartmentofOtolaryngology-Head and Neck Surgery,Xiangya Hospital,CentralSouth University, Changsha,410008,China
2 Key Laboratory ofOtolaryngologyMajor DiseaseResearch ofHunan Province,Changsha,410008,China
3StateKey Laboratory ofMedicalGenetics,Central South University,Changsha,410078,China
4DepartmentofOtorhinolaryngology,FirstAffiliated HospitalofXinjiang MedicalUniversity,Urumqi,830011,China

Jiang Lu Email:Lqjtx@163.com

Objective To report the clinical and genetic characteristics of a large Chinese pedigreew ith X-linked recessive non-syndromic hearing loss.Methods We used deafness-questionnaires to collect detailedmedicalhistory information.Syndromic hearing losswas ruled outvia clinicalexam ination,otoscopy and pure-tone audiometry.We plotted the pedigree based on the genetic and audiology characteristics of this fam ily and screened GJB2,GJB3 andm tDNA to excludewell known pathogenicmutations.Results A total of 28memberswere alive in this four-generations fam ily, and 5males were found to be hearing-impaired.Most of the patients had moderate to profound sensorineural hearingloss affecting predominantly themiddle and high frequencies.One child w ith apparently pre-lingual hearing loss failed the newborn hearing screening.One carrier female showed m ild hearing loss.The characteristic audiometric configuration was either a U or a steep sloping pattern.We did not find any causativemutations by screening the three common deafness genes.Conclusions Pedigree analysisof this fam ily indicatesan X-recessive inheritance pattern of hearing impairment,in which affected-malemembers showed pre-lingualor post-lingual,symmetricaland fast-progressing hearing loss.Whole-exome sequencing is probably needed to identify the disease-causing gene in this fam ily.

Pedigree;X-linked hearing loss;Phenotype;Hereditary deafness;

R764

A

1672-2922（2017）02-195-6

2015-12-17審核人：冰丹）

10.3969/j.issn.1672-2922.2017.02.011

國家自然科學(xué)基金項目（GrantNo.81300833，81170923，81470705）、國家重大科學(xué)研究計劃項目（GrantNo.2014CB541702，2014CB943003）及湖南省自然科學(xué)基金（GrantNo.13JJ4023）共同資助。

牛志杰，男，湖南人，在讀博士研究生，專業(yè)方向：遺傳性聾為主的耳科學(xué)基礎(chǔ)與臨床研究。

蔣璐，Email:Lqjtx@163.com