淺談驗證工作在醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中的應(yīng)用

陳相龍張國強陳靜謝晉傅彥趙瑛

1 湖北省食品藥品監(jiān)督管理局 （武漢 430071）

2 華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院藥劑科 （武漢 430022）

淺談驗證工作在醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中的應(yīng)用

陳相龍1張國強1陳靜1謝晉1傅彥1趙瑛2＊

1 湖北省食品藥品監(jiān)督管理局 （武漢 430071）

2 華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院藥劑科 （武漢 430022）

《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及配套的醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則等相關(guān)法規(guī)文件引入了器械驗證的概念，正確規(guī)范進行醫(yī)療器械驗證是確保產(chǎn)品質(zhì)量的重要工作。本文重點講述驗證工作在醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中的應(yīng)用，為指導(dǎo)和規(guī)范醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)順利開展驗證工作和上市監(jiān)管提供參考依據(jù)。

驗證 生產(chǎn)管理 醫(yī)療器械 生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

根據(jù)新修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第650號）第三章第二十三條“醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范應(yīng)當(dāng)對醫(yī)療器械的設(shè)計開發(fā)、生產(chǎn)設(shè)備條件、原材料采購、生產(chǎn)過程控制、企業(yè)的機構(gòu)設(shè)置和人員配備等影響醫(yī)療器械安全、有效的事項作出明確規(guī)定”[1]。在2015年3月1日起實施的《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第64號公告）中定義驗證為“通過提供客觀證據(jù)對規(guī)定要求已得到滿足的認(rèn)定”[2]。驗證的概念在藥品生產(chǎn)領(lǐng)域已經(jīng)有了較長時間的應(yīng)用，并有不少專業(yè)論著出版。醫(yī)療器械生產(chǎn)領(lǐng)域的驗證工作可以參考和借鑒藥品生產(chǎn)領(lǐng)域驗證工作的經(jīng)驗。

1.藥品生產(chǎn)領(lǐng)域和國內(nèi)外醫(yī)療器械領(lǐng)域驗證工作的應(yīng)用情況

1.1 驗證工作在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用

1976年6月1日美國FDA發(fā)布的“大容量注射劑GMP規(guī)程（草案）”將驗證以文件的形式列入GMP規(guī)定。國家食品藥品監(jiān)督管理總局有關(guān)部門在2003年出版了《藥品生產(chǎn)驗證指南》，在2010年版的藥品生產(chǎn)智聯(lián)管理規(guī)范中，用了一章十二條對確認(rèn)和驗證進行了規(guī)定。目前在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中，對工藝、無菌等驗證均進行了系統(tǒng)規(guī)定，并對需要進行驗證的條件進行了釋義，如：處方工藝發(fā)生變更、無菌過濾等，并規(guī)定了企業(yè)驗證時應(yīng)當(dāng)制定驗證計劃，并根據(jù)實際情況采取前驗證、同步驗證、回顧性驗證和再驗證等驗證方式。

1.2 發(fā)達國家醫(yī)療器械的驗證工作

美國是最早開始對醫(yī)療器械進行管理的國家之一。在1976年版的《食品藥品和化妝品法案》是美國食品和藥物管理局（FDA）第一部全面的醫(yī)療器械法規(guī)，在世界上第一次同時提出了對醫(yī)療器械進行上市前和上市后的管理，并根據(jù)風(fēng)險對醫(yī)療器械進行了分級管理，其廣泛采用嚴(yán)格的藥品管理模式，引進了驗證的概念，這部法規(guī)在世界醫(yī)療器械監(jiān)管進程中意義重大[3]。

歐盟在1993年頒布了《歐洲醫(yī)療器械指令》（MDD），其相應(yīng)的配套文件中也提出了驗證的相關(guān)規(guī)定，這一法規(guī)在歐盟的各個成員國得到了良好的執(zhí)行。此外，英國、德國和法國等歐洲各國也根據(jù)相應(yīng)法規(guī)為基石，形成了各自的醫(yī)療器械管理體系。

1.3 中國目前對醫(yī)療器械驗證工作的規(guī)定

我國在1991年發(fā)布了第一個醫(yī)療器械政府規(guī)章，2000年頒布并實施第一部法規(guī)——原《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第276號）。早在2004年，原國家食品藥品監(jiān)督管理局就提出了要實施醫(yī)療器械GMP的規(guī)劃，并在醫(yī)療器械生產(chǎn)中明確提出了“驗證”的概念。

原《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第276號）有8處提到器械驗證工作，《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量體系考核規(guī)定》（原國家藥品監(jiān)督管理局令第22號）有4處提到了驗證，《一次性使用無菌醫(yī)療器械監(jiān)督管理辦法（試行）》（原國家藥品監(jiān)督管理局令第24號）有2處提到驗證、《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》（試行）（原國家藥品監(jiān)督管理局令第31號）有4處提到驗證，并在說明中專門陳述“（二）當(dāng)前醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)工作沒有統(tǒng)一歸口的技術(shù)組織，標(biāo)準(zhǔn)制定、驗證由各專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會根據(jù)專業(yè)分工負(fù)責(zé)。專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會的秘書處分設(shè)在各醫(yī)療器械檢測中心?！瓰榕まD(zhuǎn)這一被動局面，該辦法第六條規(guī)定國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門設(shè)立醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會，并在其直接領(lǐng)導(dǎo)下負(fù)責(zé)全國醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)化工作的研究、技術(shù)指導(dǎo)和協(xié)調(diào)。技術(shù)委員會秘書處擬設(shè)在醫(yī)療器械技術(shù)審評中心?！薄夺t(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第64號公告）中有14處提到了驗證，并規(guī)定了在設(shè)計、生產(chǎn)、工藝變更等多個環(huán)節(jié)都應(yīng)當(dāng)進行驗證，進一步突出醫(yī)療器械驗證工作的重要性。

2.我國醫(yī)療器械GMP中驗證的開展情況分析

2.1 驗證開展的時間晚，驗證工作的廣度和深度不足

雖然驗證在醫(yī)療器械生產(chǎn)中地位重要，但是由于我國規(guī)范化工作起步較晚，發(fā)展時間相對較短。目前，我國醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)中，相關(guān)驗證工作開展的廣度和深度明顯不足。這主要表現(xiàn)在兩個方面，一是驗證工作開展的項目不足，如工藝驗證，不少中小型設(shè)備依靠出廠檢驗來確認(rèn)其性能，而沒有對生產(chǎn)工藝和參數(shù)設(shè)置進行驗證；另一個方面是驗證工作開展的深度不夠，如沒有充分開展滅菌驗證，目前主要依靠未經(jīng)過充分項目驗證的滅菌指示劑來顯示滅菌效果[4]。還有一些情況，如企業(yè)沒有進行清潔方法驗證，工藝驗證中根據(jù)前期研究得到的參數(shù)范圍來分析驗證結(jié)果而不是根據(jù)驗證的結(jié)果來確定參數(shù)設(shè)置范圍等。由于驗證工作開展不充分，也因此導(dǎo)致了相關(guān)的醫(yī)療器械故障出現(xiàn)較多。

2.2 驗證開展的方式、內(nèi)容不科學(xué)

開展驗證工作的目的是為了確保生產(chǎn)整個過程處于受控狀態(tài)，確保生產(chǎn)參數(shù)在穩(wěn)定可控的范圍，進而確保產(chǎn)品質(zhì)量。驗證開展的方式有前驗證、同步驗證和回顧性驗證等幾種。而目前大部分醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)僅僅在生產(chǎn)完成后，通過檢驗確定設(shè)備參數(shù)在合格范圍內(nèi)，或者對于微生物、滅菌效果等驗證僅僅開展一個濃度、一種裝載方式的驗證，不能完全真實體現(xiàn)實際生產(chǎn)的所有情況。

2.3 對驗證工作的理解不足

驗證工作涵蓋的范圍很廣，貫穿醫(yī)療器械生產(chǎn)的全過程，但由于我國醫(yī)療器械生產(chǎn)領(lǐng)域引入驗證的概念較晚，大多數(shù)企業(yè)對驗證工作的理解還不深入。多數(shù)企業(yè)不能有效區(qū)分驗證和確認(rèn)的概念。驗證是通過客觀證據(jù)對規(guī)定要求已得到滿足的認(rèn)定，而確認(rèn)是指通過客觀正確對特定的預(yù)期用途或應(yīng)用要求已得到滿足的認(rèn)定[5]。還有部分企業(yè)對于產(chǎn)品研發(fā)階段的驗證工作理解不夠，對于生產(chǎn)過程的工藝參數(shù)缺乏驗證意識，大多數(shù)企業(yè)的驗證僅僅是對于滅菌等少數(shù)幾個類別的品種，對驗證工作的理解還不透徹。有相當(dāng)數(shù)量的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)沒有充分認(rèn)識到驗證在器械生產(chǎn)中的重要性，驗證不僅能確保生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定可靠，而且可以節(jié)約研發(fā)成本，為后續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)積累數(shù)據(jù)，降低臨床器械不良反應(yīng)的發(fā)生率[6]。

3.驗證工作在醫(yī)療器械GMP中的實際應(yīng)用

3.1 驗證的工作流程

參考藥品生產(chǎn)驗證，醫(yī)療器械生產(chǎn)驗證工作一般的開展流程有5個步驟，驗證實施流程表（見表1）[7]。特殊情況下，會有一些特殊步驟，比如驗證發(fā)現(xiàn)了問題，會加入預(yù)防和糾正措施等。

表1. 驗證實施流程表

3.1.1 確定評價目的

驗證工作首先要確定具體的驗證目的，比如工藝驗證，驗證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性；滅菌驗證，驗證滅菌工藝的穩(wěn)定性和滅菌效果。針對驗證的目的來確定驗證方式和制定驗證計劃。

3.1.2 明確驗證方式。與藥品生產(chǎn)驗證類似，醫(yī)療器械驗證主要有四種方式，前驗證、同步驗證、回顧性驗證和再驗證[7]。根據(jù)驗證目的的不同、產(chǎn)品的不同，對應(yīng)選擇不同的驗證方式。比如，驗證滅菌效果和工藝變更，應(yīng)當(dāng)進行前驗證，這也是最主要選用的驗證方式；對于取樣規(guī)定較為完善，生產(chǎn)和工藝條件的監(jiān)控比較好的情況，可以考慮選用同步驗證；已經(jīng)運行較長時間、更換設(shè)備、出現(xiàn)系統(tǒng)性偏差時，則應(yīng)當(dāng)進行再驗證；而對于產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)穩(wěn)定性驗證等方面，由于積累了足夠的數(shù)據(jù)，可以選擇回顧性驗證。選擇正確的驗證方式對于驗證工作非常重要，如果錯誤選擇驗證方式，會導(dǎo)致整個驗證工作的失敗。

3.1.3 制定驗證計劃。制定驗證計劃是驗證工作的關(guān)鍵，決定整個驗證工作如何開展的全局規(guī)劃，應(yīng)明確驗證小組人員、驗證時間安排、驗證方法、驗證數(shù)據(jù)的收集、驗證結(jié)論的判斷等信息，驗證計劃制定完成后需要經(jīng)過相關(guān)內(nèi)設(shè)部門和人員批準(zhǔn)，批準(zhǔn)后方能實施。驗證計劃是驗證工作開展的綱領(lǐng)性文件，體現(xiàn)了整個驗證的思路和方法，驗證工作的成功與否，與驗證計劃的相關(guān)性非常大。

3.1.4 實施驗證工作。根據(jù)經(jīng)過批準(zhǔn)的驗證計劃，驗證小組成員和其他相關(guān)部門人員就要準(zhǔn)備并開展驗證工作，除了要嚴(yán)格按照驗證計劃進行、注意驗證工作中的細(xì)節(jié)外，還特別要重視驗證過程中的數(shù)據(jù)收集，很多看起來好像與結(jié)論不相關(guān)的數(shù)據(jù)，在分析結(jié)論原因的時候反而更能說明問題。

3.1.5 形成驗證報告。驗證工作完成后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)驗證獲得的數(shù)據(jù)進行分析，形成驗證報告。驗證報告須送請相關(guān)內(nèi)設(shè)部門和人員審閱，簽批后方才證明驗證工作的完成。如果驗證出現(xiàn)了與預(yù)期不一致的結(jié)果，需要結(jié)合驗證中獲得的數(shù)據(jù)進行分析，找到原因，調(diào)整驗證計劃，重新進行全部或部分驗證工作。

3.2 工藝驗證

工藝驗證是醫(yī)療器械驗證工作中最重要的一種，目的是用來驗證采用的生產(chǎn)工藝能否穩(wěn)定地生產(chǎn)出質(zhì)量合格的產(chǎn)品。工藝驗證是很多關(guān)鍵工序驗證的綜合，擬定工藝驗證計劃的一個重點就是確定關(guān)鍵工序。一般選取對產(chǎn)品質(zhì)量影響最大，或者增加組件、關(guān)鍵線路連接等工序。

工藝驗證持續(xù)整個醫(yī)療器械生產(chǎn)過程，一般采用前驗證的方式進行，而且定期需要進行再驗證。對于連續(xù)的多個工序，有兩種驗證方法，一種是每個批次都完成產(chǎn)品生產(chǎn)的整個工藝過程，對每個關(guān)鍵工序取樣檢測并監(jiān)控生產(chǎn)設(shè)備的參數(shù)，產(chǎn)品的檢測參數(shù)或者生產(chǎn)設(shè)備的參數(shù)應(yīng)該在固定的范圍內(nèi)，如果工藝穩(wěn)定可靠，進行工藝驗證的多個批次（一般為三個批次）多個工序抽取的產(chǎn)品或監(jiān)控都參數(shù)都在比較穩(wěn)定的合格數(shù)值范圍內(nèi)。另一種驗證方法是每個關(guān)鍵工序單獨驗證，都驗證合格后再按照驗證參數(shù)連續(xù)生產(chǎn)檢測連續(xù)生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量，舉例來說：一個產(chǎn)品生產(chǎn)工藝中有4個關(guān)鍵工序，在工藝驗證的時候是每一個單獨進行驗證。準(zhǔn)備三個批次的待加工的樣品，來做第一個工序的工藝驗證。第一個工序驗證合格后，將加工后的這三個批次樣品進行第二個工序的工藝驗證，第三、第四個工序驗證類似進行。

目前大多數(shù)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)多借鑒藥品生產(chǎn)工藝驗證的經(jīng)驗，采用第一種方法，但對于很多設(shè)備類醫(yī)療器械產(chǎn)品，特別是組合組裝類的產(chǎn)品，第二種方法更能對工藝的關(guān)鍵步驟進行驗證。

3.3 無菌驗證

對于高風(fēng)險類醫(yī)療器械產(chǎn)品，無菌驗證尤為重要，它是用來驗證采用的滅菌工藝（特殊情況下采用無菌生產(chǎn)工藝）能否確保最終上市的所有產(chǎn)品無菌，是確保臨床安全使用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。無菌工藝驗證的關(guān)鍵是確保所有產(chǎn)品都能有效滅菌、正常生產(chǎn)情況下采用的檢驗方法能及時發(fā)現(xiàn)滅菌設(shè)備的異常[8]。

無菌工藝驗證必須采用前驗證的方式進行，要定期進行再驗證（一般每年至少進行一次），而且在生產(chǎn)過程中要對關(guān)鍵滅菌設(shè)備的關(guān)鍵參數(shù)進行監(jiān)控。驗證方法根據(jù)不同的滅菌設(shè)備有所不同，對于濕熱滅菌設(shè)備要確定滅菌的溫度、時間等工藝參數(shù)，驗證在滿載、半載和空載等不同裝載狀態(tài)下，滅菌柜不同位置的產(chǎn)品都能得到足夠的熱量（對于耐熱產(chǎn)品一般F0值應(yīng)≥12分鐘）；對于輻照滅菌設(shè)備要確定時間、劑量等工藝參數(shù)，驗證在輻照設(shè)備內(nèi)不同的位置都能得到足夠的輻射劑量；對于環(huán)氧乙烷等化學(xué)滅菌設(shè)備要確定濃度、時間、溫度等工藝參數(shù)，滅菌設(shè)備內(nèi)不同裝載方式下不同位置都能有效滅菌。滅菌驗證應(yīng)當(dāng)采取物理檢測手段和生物指示劑，滅菌后的微生物培養(yǎng)要有陽性對照和陰性對照，一般反復(fù)進行三次以上驗證，每次驗證所有樣品均無菌方認(rèn)為合格。

目前在醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)中環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)用最為廣泛，其中溫度和濕度對環(huán)氧乙烷的滅菌效果影響較大，驗證和日常生產(chǎn)中要注意監(jiān)控相關(guān)條件，另外要注意環(huán)氧乙烷易燃易爆且對人體有毒，要在密閉設(shè)備進行并在滅菌后應(yīng)進行充分的解析，一般環(huán)氧乙烷的工藝驗證中納入解析后的環(huán)氧乙烷殘留量的檢測。

需要說明的是，對于滅菌后的產(chǎn)品需要妥善處理，避免滅菌工序后染菌，經(jīng)過滅菌工序的無菌產(chǎn)品出廠前均需要進行無菌檢查。

4.相關(guān)建議

4.1 加強醫(yī)療器械的驗證工作的宣傳推進力度

針對目前醫(yī)療器械驗證開展的時間晚、廣度和深度不夠的問題，應(yīng)該利用后發(fā)優(yōu)勢，借鑒藥品驗證工作經(jīng)驗和國外醫(yī)療器械驗證工作經(jīng)驗，廣泛宣傳，加強監(jiān)管部門的檢查推進力度，讓更多的生產(chǎn)企業(yè)認(rèn)識到驗證對于產(chǎn)品質(zhì)量合格的重要作用，加強企業(yè)對于驗證工作的理解，不僅單純?yōu)榱送瓿沈炞C工作[9]。

4.2 重點抓好幾項關(guān)鍵驗證工作

醫(yī)療器械驗證工作要穩(wěn)步推進，工藝驗證、無菌驗證等幾項關(guān)鍵驗證工作，需要投入更多的力量。應(yīng)對器械生產(chǎn)企業(yè)進行宣傳和培訓(xùn)，讓企業(yè)都能符合規(guī)范地完成這幾項關(guān)鍵的驗證工作，并通過這幾項驗證工作的開展，促進企業(yè)對醫(yī)療器械的驗證工作的認(rèn)識和落實。

4.3 強化醫(yī)療器械監(jiān)管力量

還應(yīng)加強驗證監(jiān)管力量建設(shè)，通過監(jiān)督檢查推動器械生產(chǎn)企業(yè)認(rèn)真做好驗證工作，順利推行新版醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。

[1] 醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例[Z]. 中華人民共和國國務(wù)院. 2014-3-7.

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的公告[Z]. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 2014-12-29.

[3] 陳相龍. 德國和英國藥品監(jiān)督管理工作概況及對我國的啟示[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報, 2016,35(6):670-674.

[4] 沈亦紅, 陳寧清, 曾葉. 無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝的驗證和確認(rèn)[J]. 醫(yī)藥前沿, 2011,1(18):154-156.

[5] 馮莉, 張軍, 易紅杰, 等. 遼寧省護理器械配置現(xiàn)狀調(diào)查研究[J]. 中國醫(yī)療器械雜志, 2016,40(5):373-376.

[6] 房坤, 胡淑婷, 陳玉俊, 等. 醫(yī)療器械不良事件監(jiān)管探討[J]. 中國醫(yī)療器械雜志, 2016,40(6):445-447.

[7] 白慧良, 李武臣. 藥品生產(chǎn)驗證指南(2003)[M]. 北京:化學(xué)工業(yè)出版社, 2003:254-257.

[8] 李靜莉, 楊婉娟, 郝擎, 等. 一次性使用無菌注射器上市后質(zhì)量現(xiàn)狀分析與思考[J]. 中國醫(yī)療器械雜志, 2012,36(6):441-443.

[9] 葉繼倫, 陳思平, 汪天富, 等. 醫(yī)療器械驗證中的臨床方法探討[J]. 中國醫(yī)療器械雜志, 2011,35(5):369-370.

Talking about the Application of Verifcation Work in the Quality Management of Medical Device Production

CHEN Xiang-long1ZHANG Guo-qiang1CHEN Jing1XIE Jin1FU Yan1ZHAO Ying2＊
1 Hubei food and Drug Administration (Wuhan 430071)
2 Department of Pharmacy, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology (Wuhan 430022)

1006-6586(2017)09-0021-04

R95

A

2017-03-01

陳相龍，碩士，主任科員，藥品和醫(yī)療器械管理；趙瑛，通訊作者，碩士，主管藥師，藥械上市后再評價，E-mail：50430498@qq.com。