大柴胡湯加味治療高血壓病合并焦慮的療效觀察

張向東+程旺強(qiáng)+王永剛+張征

[摘要] 為觀察大柴胡湯加味對高血壓病合并焦慮的臨床療效，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的126例高血壓病合并焦慮患者隨機(jī)分為治療組64例和對照組62例。治療組和對照組均給予苯磺酸氨氯地平片治療，治療組在基礎(chǔ)西藥治療的基礎(chǔ)上加服中藥大柴胡湯加味，每日1劑，分2次服，每次100 mL，對照組給予氟哌噻噸美利曲辛片。療程4周。觀察治療前后2組患者的血壓、中醫(yī)證候、血脂、C反應(yīng)蛋白、漢密爾頓焦慮量表及不良反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在血壓方面，與治療前相比2組患者治療后的血壓均顯著下降（P<0.05），但組間比較無顯著差異。在中醫(yī)證候方面，治療后兩者比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）。在血脂方面，與治療前相比，治療組的TC，TG，HDL-C，LDL-C差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；與對照組相比，治療后治療組在TC上差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。在C反應(yīng)蛋白方面，治療組與對照組相比有顯著下降（P<0.05）。在焦慮癥狀方面，治療組的漢密爾頓焦慮量表積分無統(tǒng)計學(xué)意義。在不良反應(yīng)方面，2組患者均未見明顯的不良反應(yīng)。大柴胡湯加味治療高血壓病合并焦慮具有一定的臨床療效，在輔助降壓的同時，還能改善中醫(yī)證候，調(diào)節(jié)血脂、減輕炎癥反應(yīng)，改善焦慮，且安全性較好。

[關(guān)鍵詞] 大柴胡湯；中醫(yī)藥；高血壓??；焦慮

[Abstract] To observe the clinical efficacy of modified Da Chaihu decoction in treating essential hypertension with anxiety，the randomized，controlled，clinical trial was performed in this study. One hundred and twenty-six hypertensive patients with anxiety meeting the inclusive criteria were randomized into the treatment group and the control group. All of the included patients in the above 2 groups were treated by amlodipine besylate tablets. Patients in the treatment group were given Chinese herbal medicine modified Da Chaihu decoction every day. And patients in the control group were given flupentixol and melitracen tablets. The treatment course was 4 weeks. Blood pressure，the score of traditional Chinese medicine syndrome，blood lipids，C reactive protein，the Hamilton anxiety scale score and adverse effects were observed. It has been identified that，both systolic and diastolic blood pressure were significantly reduced （P<0.05）. However，no significant difference between the treatment group and the control group was identified. For traditional Chinese medicine syndrome，it was significantly improved in the treatment group （P<0.05）. For blood lipids，TC，TG，HDL-C，and LDL-C were significantly improved in the treatment group （P<0.05）. After treatment，only TC was significantly reduced in the treatment group when compared to the control group （P<0.05）. For C reactive protein，it was significantly reduced in the treatment group after treatment （P<0.05）. For anxiety，no significant difference between the treatment group and the control group on the Hamilton anxiety scale score was identified. For adverse effect，no severe adverse effect was identified in this study. The modified Da Chaihu decoction maybe effective in the treatment of essential hypertension with anxiety. In addition to a certain role in lowering blood pressure，the modified Da Chaihu decoction was also effective in improving traditional Chinese medicine syndrome and blood lipids，reducing the level of C reactive protein，relieving anxiety with little adverse effect.

[Key words] Da Chaihu decoction；traditional Chinese medicine；hypertension；anxiety

高血壓病是心血管疾病的重要危險因素，可以導(dǎo)致嚴(yán)重的心、腦、腎及血管病變，已經(jīng)成為全球重大公共衛(wèi)生問題[1-2]。目前，我國高血壓人群多達(dá)2.6億。近年來，越來越多的證據(jù)表明，焦慮抑郁與高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病等急慢性疾病密切相關(guān)[3-4]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，高血壓合并焦慮的發(fā)病率為11.6%～38.5%[5]。Ginty等[6]研究發(fā)現(xiàn)，焦慮使非高血壓人群的高血壓風(fēng)險增加2倍，焦慮影響血壓的作用機(jī)制可能與激活腎素血管緊張素系統(tǒng)（renin-angioten-sin system，RAS），抑制副交感神經(jīng)，激活交感神經(jīng)，引起下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPAA）功能紊亂，一氧化氮（NO）和內(nèi)皮素-1（ET-1）系統(tǒng)失衡[7-8]。然而，高血壓也會進(jìn)一步加重焦慮狀態(tài)，兩者互相影響。其治療包括心理干預(yù)、常規(guī)降壓治療、抗焦慮抑郁治療等。有研究顯示，積極的心理干預(yù)能夠顯著改善高血壓患者的焦慮抑郁狀態(tài)。近年來，中醫(yī)藥治療高血壓的優(yōu)勢逐漸受到關(guān)注[9-11]，且越來越多的臨床試驗證實了中藥治療高血壓合并焦慮狀態(tài)的有效性[12-15]。大柴胡湯出自《傷寒論》，可主治少陽陽明合病，現(xiàn)多將本方加減化裁用于高血壓、高脂血癥、心律失常、糖尿病等疾病的治療[16-17]，筆者臨證時將本方廣泛用于高血壓病合并焦慮狀態(tài)的治療，取得顯著療效。本文旨在探討大柴胡湯對高血壓病合并焦慮患者的血壓、中醫(yī)證候、血脂、C反應(yīng)蛋白及焦慮的影響，及其安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

126例病例均為2014年3月至2016年7月在本院門診確診的高血壓病伴焦慮狀態(tài)的患者。按照隨機(jī)數(shù)字表將126例患者隨機(jī)分為治療組64例和對照組62例。治療組男34例，女30例，平均年齡為（51.33±10.37）歲，高血壓病病程平均為（10.76±5.85）年，焦慮病程平均為（7.18±1.03）年。對照組男33例，女29例，平均年齡為（52.69±9.92）歲，高血壓病病程平均為（11.03±4.77）年，焦慮病程平均為（6.51±1.87）年。2組患者在性別、年齡、高血壓病病程、抑郁病程、治療前平均收縮壓和舒張壓方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中國高血壓防治指南2010》及美國預(yù)防、檢測、評估與治療高血壓全國聯(lián)合委員會第七和八次報告（JNC 7和8）[1，18]。

1.2.2 焦慮癥診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[19]，且漢密爾頓焦慮量表評分總分超過14分，為存在焦慮；總分超過21分，為明顯焦慮；總分超過29分為嚴(yán)重焦慮。

1.2.3 中醫(yī)辨證診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》，《中藥新藥治療高血壓病的臨床研究指導(dǎo)原則》一文中關(guān)于肝火亢盛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即主癥包括眩暈，頭痛，急躁易怒，次癥包括面紅目赤，口干口苦，便秘，溲赤，舌紅苔黃，脈弦數(shù)[20]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合高血壓病1～2級的診斷標(biāo)準(zhǔn)及焦慮癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)中醫(yī)辨證為肝火亢盛證，年齡在20～70歲。要求患者能堅持完成本試驗的全部治療療程，并簽署患者知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

符合以下標(biāo)準(zhǔn)者需要排除：①繼發(fā)性高血壓：腎血管性高血壓、腎實質(zhì)性高血壓、嗜鉻細(xì)胞瘤、庫欣綜合征、原發(fā)性醛固酮增多癥、腹主動脈縮窄；②冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，重度心力衰竭，惡性心律失常、心肌病等嚴(yán)重的心血管疾?。虎奂毙阅X血管疾?。耗X梗死、腦出血等；④肝腎功能不全；⑤存在嚴(yán)重的心理障礙、智力障礙或語言障礙，不能充分配合本試驗者；⑥對試驗藥物過敏；⑦近3個月內(nèi)參加過其他藥物的臨床試驗。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)

符合以下標(biāo)準(zhǔn)者需要剔除：①不能按照研究方案實施的患者；②出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)或不良反應(yīng)；③病情持續(xù)惡化，可能出現(xiàn)嚴(yán)重心血管不良事件者。針對剔除病例，需要詳細(xì)記錄退出原因。

1.6 治療方法

將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的126名高血壓合并焦慮患者隨機(jī)分為治療組及對照組。2組患者均被給予低鹽飲食，戒煙限酒，運動鍛煉，控制，以及苯磺酸氨氯地平片（5 mg，qd）。在此基礎(chǔ)上，治療組給予中藥大柴胡湯加味口服，每日1劑，每次150 mL，每天2次。大柴胡湯加味由以下藥物組成：柴胡15 g，黃芩10 g，制半夏9 g，黨參15 g，生甘草10 g，生姜10片，大棗15 g，枳殼10 g，白芍15 g，黃連5 g，制大黃10 g，夏枯草15 g，天麻20 g，川芎15 g，葛根30 g。中藥湯劑由本院藥劑科提供。對照組在苯磺酸氨氯地平片（輝瑞制藥有限公司，5 mg，qd）基礎(chǔ)上，給予氟哌噻噸美利曲辛片（丹麥靈北制藥有限公司），每次1片，每天2次。療程4周。該試驗的臨床研究方案已經(jīng)得到本院倫理委員會審核同意。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 血壓數(shù)值 分別于2組患者治療前、治療第2周和第4周測量血壓，要求嚴(yán)格按照診室血壓的測量方法進(jìn)行檢測，即患者至少安靜休息5 min，在測量前30 min內(nèi)禁止吸煙和飲咖啡，排空膀胱?；颊呷∽?，裸露右上臂，肘部置于與心臟同一水平。若疑有外周血管病，首次就診時應(yīng)測雙臂血壓。使用大小合適的袖帶，袖帶內(nèi)氣囊至少應(yīng)包裹80%上臂。將袖帶緊貼縛在被測者上臂，袖帶下緣應(yīng)在肘彎上2.5 cm。將聽診器的探頭置于肘窩肱動脈處，選擇水銀柱式血壓計進(jìn)行測量。測量時快速充氣，氣囊內(nèi)壓力應(yīng)達(dá)到橈動脈搏動消失并再升高30 mmHg（4.0 kPa），然后以恒定速率（2～6 mmHg·s^-1）緩慢放氣，心率較慢時放氣速率也較慢，直至獲取舒張壓讀數(shù)后快速放氣至0，記錄收縮壓（systolic blood pressure，SBP）和舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）。連續(xù)測量3次，取其平均值，并作記錄。

1.7.2 中醫(yī)證候 參考《中藥新藥治療高血壓病的臨床研究指導(dǎo)原則》一文中關(guān)于高血壓相關(guān)證候的療效評價標(biāo)準(zhǔn)，其證候包括如下臨床癥狀：眩暈，頭痛，急躁易怒，面紅目赤，口干口苦，耳鳴，失眠，多夢，便秘，溲赤等。分別記錄治療前、治療第2周和第4周對中醫(yī)證候進(jìn)行評分并詳細(xì)記錄。證候的療效評價標(biāo)準(zhǔn)包括：①顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；②有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；③無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

1.7.3 血脂 分別于2組患者治療前及治療后檢測空腹?fàn)顟B(tài)下的血脂，包括甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）。

1.7.4 C反應(yīng)蛋白 分別于2組患者治療前及治療后檢測患者的C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）。

1.7.5 漢密爾頓焦慮量表 漢密爾頓焦慮量表（HAMA）所有項目均采用0～4分的5級評分標(biāo)準(zhǔn)，各級標(biāo)準(zhǔn)為：無癥狀0分，輕1分，中等2分，重3分，極重4分。若HAMA（共有14項）總分>14分，則可確定患者有焦慮障礙。分別于2組患者治療前及治療后評價HAMA積分變化，并詳細(xì)記錄。

1.7.6 不良反應(yīng)及安全性評價 觀察2組患者治療過程中的不良反應(yīng)，并詳細(xì)記錄。分別于2組患者治療前及治療后行血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能檢查。

1.8 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)統(tǒng)計由第三方獨立統(tǒng)計。統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行處理，計量資料采用±s表示，組間比較采取方差分析，計數(shù)資料用率表示，組間比較采用卡方檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

本試驗共納入126例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的高血壓合并焦慮患者，其中治療組64例，對照組62例。截至該研究結(jié)束，共脫落7例患者。其中，治療組4例，對照組3例，均因外出不能堅持服藥。因此，本研究共有119例患者納入分析，其中治療組60例，對照組59例。

2.1 血壓

治療前，2組患者在收縮壓和舒張壓方面相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在組內(nèi)比較方面，2組患者治療后收縮壓和舒張壓較治療前明顯下降，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。在治療后的組間比較方面，2組患者在收縮壓和舒張壓方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，然而治療組較對照組的收縮壓和舒張壓有下降趨勢（表1）。

2.2 中醫(yī)證候

在中醫(yī)證候療效方面，治療組總有效率為88.33%，對照組總有效率為69.49%。組間比較，2組患者在中醫(yī)證候療效上差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3 血脂

在血脂療效方面，2組患者在治療前的TC，TG，LDL-C，HDL-C上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在治療后，組內(nèi)比較方面，治療組的TC，TG，LDL-C，HDL-C較治療前得到顯著改善；在組間比較方面，和對照組相比，治療組在TC上面差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且在其余的TG，LDL-C，HDL-C上，2組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是治療組較對照組具有一定的好轉(zhuǎn)趨勢（表3）。

2.4 C反應(yīng)蛋白

在CRP方面，在治療前，治療組和對照組分別為（0.89±0.11）和（0.88±0.10），2組患者在治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在治療后，治療組和對照組分別為（0.73±0.12）和（0.86±0.13），組內(nèi)比較，治療組的CRP較治療前顯著下降（P<0.05），而治療組的CRP在治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義；組間比較，與對照組相比，2組差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.5 漢密爾頓焦慮量表

在HAMA方面，在治療前，治療組和對照組分別為（24.87±3.59）和（23.92±4.14），差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在治療后，治療組和對照組分別為（14.83±3.67）和（15.22±3.95），在組內(nèi)比較方面，2組患者的HAMA積分較治療前均有顯著改善（P<0.05）；組間比較方面，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.6 不良反應(yīng)及安全性評價

2組患者治療前后的血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能檢查均未見明顯異常，提示大柴胡湯加味方對肝腎功能無顯著影響。同時，在本研究過程中，治療組出現(xiàn)踝部水腫2例、臉紅2例，而對照組出現(xiàn)踝部水腫1例、臉紅3例，均未影響該臨床研究。

3 討論

從20世紀(jì)末開始，隨著醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，使得醫(yī)學(xué)研究在聚焦軀體疾病的同時，越來越多地關(guān)注患者的心理健康。研究發(fā)現(xiàn)，焦慮等不良的情緒因素與高血壓病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，并且，這種心理問題與生理不適互為因果，交互作用，并形成惡性循環(huán)[21-22]。如何從中醫(yī)學(xué)的角度來認(rèn)識高血壓病合并焦慮這一現(xiàn)代臨床科學(xué)難題？發(fā)現(xiàn)高血壓病屬于中醫(yī)學(xué)“眩暈”、“頭痛”范疇，“肝陽上亢”與“肝火上炎”為高血壓病的重要病機(jī)已經(jīng)成為業(yè)內(nèi)的專家共識[23]。根據(jù)中醫(yī)基礎(chǔ)理論，肝為剛臟，體陰而用陽，“肝主疏泄”，若肝陰不足、肝火上炎或肝陽上亢，均會導(dǎo)致肝失疏泄，進(jìn)而出現(xiàn)肝郁氣滯，或肝郁化火等病機(jī)改變。而高血壓病患者合并出現(xiàn)的焦慮癥狀與肝郁氣滯、肝郁化火、肝火上炎、心肝火旺等中醫(yī)病機(jī)高度契合。經(jīng)方因其藥專力宏，配伍精良而著稱。目前，經(jīng)方在高血壓病中的治療價值與優(yōu)勢受到越來越多的關(guān)注[24-25]。近年來，還逐漸認(rèn)識到情緒波動、失眠、便秘等血壓難控因素（uncontrolled factors of blood pressure，UFBP）是導(dǎo)致血壓波動的重要因素，并且中醫(yī)藥在控制血壓難控因素方面已經(jīng)顯示出一定優(yōu)勢[26]。

受南京中醫(yī)藥大學(xué)黃煌教授啟發(fā)，筆者在臨床上治療高血壓病喜歡用大柴胡湯加味[27]。本臨床研究中的處方由大柴胡湯加味而成。主要基于如下考慮：第一，大柴胡湯原文主治少陽陽明合并，其本質(zhì)實質(zhì)是肝火、胃火合病而成的肝胃郁熱證，而肝火、胃火在高血壓病患者中極為常見，用大柴胡湯既可以清瀉肝火，又可以清瀉胃火；第二，大柴胡湯宜加不宜減，因此筆者一般不去原方中的任何一味中藥，而喜歡將小柴胡湯配伍進(jìn)去以顧護(hù)脾胃，疏肝解郁；第三，高血壓病患者常合病高脂血癥、心律失常，因此筆者喜歡加用黃連以增強(qiáng)清心瀉火之力，加夏枯草、葛根、天麻等以增強(qiáng)平肝降壓之力。

本研究發(fā)現(xiàn)，針對高血壓病合并焦慮患者，大柴胡湯加味方具有較好的協(xié)同降壓作用。雖然筆者在臨證過程中發(fā)現(xiàn)大柴胡湯加味方能夠降低患者的血壓水平，但是在本研究中，中藥治療組和西藥對照組相比，在收縮壓和舒張壓方面未見顯著統(tǒng)計學(xué)差異，筆者推測這可能與干預(yù)周期較短有關(guān)。然而，是否延長中藥干預(yù)周期能夠在收縮壓和舒張壓方面較對照組有所改善值得深入探討。同時，還觀察到中藥治療組的血壓較單用西藥組具有較好的下降趨勢，即中藥干預(yù)組較西藥干預(yù)組能降低收縮壓4.31 mmHg及舒張壓2.82 mmHg。Law M R等[28]研究發(fā)現(xiàn)，收縮壓下降10 mmHg，或者舒張壓下降5 mmHg，能夠減少冠心病發(fā)病率17%～27%，減少腦卒中發(fā)病率33%～48%。從本研究可知，雖然降壓幅度不大，在統(tǒng)計學(xué)上未見顯著差異，但是該結(jié)果具有一定的臨床意義。這也說明，針對西藥控制欠佳的高血壓患者，可以考慮運用本方協(xié)同西藥降壓。其次，大柴胡湯加味方在調(diào)節(jié)血脂代謝，減輕炎癥反應(yīng)方面顯示出一定的臨床療效。近年來，越來越多的證據(jù)表明，血脂代謝在高血壓病中的重要作用，且降脂治療能夠協(xié)同降壓[29-31]。在該臨床試驗中，大柴胡湯加味方顯示出一定的調(diào)節(jié)血脂代謝功能，筆者推測，這可能與黃連的有效成分黃連素降脂有關(guān)[32]。另外，大柴胡湯加味方在減輕炎癥反應(yīng)方面也顯示出一定的臨床優(yōu)勢，筆者推測這可能與該方中的大黃、黃連、黃芩、夏枯草等具有清熱解毒作用的中藥有關(guān)。第三，大柴胡湯加味方在改善焦慮癥狀及中醫(yī)學(xué)證候方面也顯示出一定的臨床療效。治療組未采用抗焦慮治療，但在HAMA積分方面與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這提示大柴胡湯加味方的抗焦慮作用可能與氟哌噻噸美利曲辛片療效相似。第四，在本研究中，未觀察到大柴胡湯加味方的嚴(yán)重不良反應(yīng)和安全性問題。然而，當(dāng)前的研究也存在一定的局限性。本研究受到科研經(jīng)費、技術(shù)等限制，未能做到嚴(yán)格安慰劑對照。此外，由于研究周期較短，未能觀察到大柴胡湯加味方針對高血壓病合并焦慮患者的遠(yuǎn)期療效及對心血管重點事件的影響。值得注意的是，當(dāng)前關(guān)于經(jīng)典名方的研究主要集中在個案報道、病例系列、臨床經(jīng)驗、病例對照等層面，運用嚴(yán)格的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的研究尚不多見。我們期待，在未來的研究中，能夠通過更加嚴(yán)格的臨床設(shè)計，探索大柴胡湯加味方對心血管病的遠(yuǎn)期保護(hù)作用，闡明經(jīng)典名方的臨床療效與價值。

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[責(zé)任編輯 張燕]