“房顫一站式治療”的方法學與療效評估

杜先鋒 綜述 儲慧民 審校

綜述

“房顫一站式治療”的方法學與療效評估

杜先鋒 綜述 儲慧民 審校

心房顫動簡稱“房顫”，是目前臨床最受關(guān)注且循證醫(yī)學進展最為迅速的心律失常之一。除抗凝、心室率控制等治療手段外，從癥狀控制角度而言，導管消融(包括射頻、冷凍等能量來源)是目前指南推薦的首選治療方法，但其尚未能作為有效的心源性卒中預防手段而得到認可；而經(jīng)皮左心耳封堵技術(shù)則彌補了該空白，成為卒中高危、不能耐受長期抗凝的房顫患者更好的選擇之一。由此而衍生的“房顫一站式治療”也成為當前業(yè)界的熱門話題之一。本文就“房顫一站式治療”的方法學及療效進展進行討論。

心房顫動；導管消融；左心耳封堵；卒中；抗凝治療

心房顫動(atrial fibrillation，AF)簡稱“房顫”，是臨床上最為常見的心律失常之一。房顫癥狀的治療及卒中風險的干預進展一直是近年來心血管領(lǐng)域最為熱門的話題之一。當前，房顫的治療原則仍以針對基礎(chǔ)疾病的“上游治療”、抗凝治療、節(jié)律控制及室率控制為主，但隨著最新循證醫(yī)學證據(jù)的不斷積累，新型口服抗凝藥(NOAC)的應用、經(jīng)皮左心耳封堵(left atrial appendage closure,LAAC)以及聯(lián)合導管射頻消融或冷凍球囊消融與經(jīng)皮LAAC的“房顫一站式治療”都是目前的熱點。

1 導管消融能抑制房顫進展嗎？

2014年AHA/ACC/HRS房顫指南[1]中，已將癥狀性、非永久性房顫列為導管消融的適應證，其中陣發(fā)性房顫的導管消融已列為ⅠA類適應證，并去除了諸多前提限制。2016年ESC房顫指南[2]中，也已將導管消融作為陣發(fā)性房顫的首選治療手段之一。但在導管消融讓更多房顫患者轉(zhuǎn)復竇律并從中獲益的同時，我們也應該清醒地認識到，導管消融仍不能完全消除房顫消融術(shù)后房性心律失常。2013年Verma等[3]利用植入性心電監(jiān)測設備(ICM)對有癥狀及無癥狀性房顫患者在導管消融前后的心律變化進行持續(xù)監(jiān)測，結(jié)果表明盡管消融術(shù)可顯著降低房性心律失常負荷，但仍不能使其完全消除。在術(shù)后無癥狀的患者中，甚至發(fā)現(xiàn)房性心律失常發(fā)作頻率、周期及無癥狀天數(shù)均顯著高于術(shù)前。德國Tilz等[4]曾對202例行導管射頻消融治療的長程持續(xù)性房顫患者進行5年多的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單次手術(shù)后僅20.3%的患者可長期維持竇律。由此可見，導管消融仍無法完全阻止房顫進展，這與其固有的病理生理機制有關(guān)。

目前，學術(shù)界公認房顫是纖維性心房心肌病的一種表現(xiàn)形式。從病理生理機制上看，心房纖維化、心房重構(gòu)與房性心律失常之間存在因果關(guān)系。人類術(shù)中標本分析提示，心房纖維化系細胞外間隙膠原組織過度沉積，導致細胞偶聯(lián)發(fā)生改變，產(chǎn)生心肌細胞間沖動傳導各向異性的不均一，進而促使各種折返性心律失常的發(fā)生[5]。臨床上，心房纖維化可無相應癥狀表現(xiàn)，也可表現(xiàn)為房顫、心房內(nèi)折返性心動過速及病態(tài)竇房結(jié)綜合征。心房纖維化是心房肌的一種不可逆轉(zhuǎn)的病理生理進程，按其纖維化程度可分為輕度、中度及重度。Marrouche等[6]通過延遲增強磁共振(DE-MRI)技術(shù)對心房纖維化進行定位及量化，提出所謂“Utah分級”，即0%～5%增強為Utah Ⅰ級，5%～20%增強為Utah Ⅱ級，20%～35%增強為Utah Ⅲ級，>35%增強為Utah Ⅳ級。臨床研究發(fā)現(xiàn)，Utah分級所估算的心房纖維化程度與年齡分布存在顯著相關(guān)性[7]，這也從側(cè)面證明了心房纖維化進程的不可逆性。

因此，目前的房顫指南Ⅲ類適應證中，對于不能接受抗凝治療的患者不推薦行導管消融，也不推薦使用導管消融維持竇律作為抗凝治療的替代，即暫未推薦房顫導管消融作為預防血栓栓塞事件的治療手段。

2 房顫抗凝任重道遠

中國是全球房顫抗凝治療的“重災區(qū)”。2011年公布的RE-LY研究數(shù)據(jù)[8]顯示，作為房顫大國的中國，口服抗凝藥(OAC)使用率卻只有10%左右，顯著低于全球甚至亞洲平均水平。在與此相對應的房顫抗凝治療率調(diào)查中，來自中國的數(shù)據(jù)更令人擔憂。2005年的EuroHeart調(diào)查[9]及2003年的ATRIA隊列研究[10]顯示，在歐美國家的房顫患者中華法林的治療率分別達到67%及55%，而2008年我國Zhou等[11]發(fā)表的中國心房顫動現(xiàn)狀的流行病學調(diào)查結(jié)果卻顯示，在29 079例房顫患者中，華法林的使用率只有2.7%。新近發(fā)布的中國房顫注冊研究(CAFR)[12]顯示，非瓣膜性房顫(non-valvular atrial fibrillation,NVAF)患者初始抗凝一年后，有44.4%的患者停藥，2年停藥率高達57.6%。Gallagher等[13]調(diào)查顯示，房顫抗凝治療的依從性呈逐年遞減趨勢，這在不同年齡段的人群中均適用。

這些研究結(jié)果在讓人震驚的同時，也給所有心血管醫(yī)生帶來了思考：我們在大力、全面推進房顫抗凝治療的同時，還有哪些可以突破的領(lǐng)域？在卒中預防方面，我們還有什么工作可以開展？

3 干預心耳，內(nèi)外科誰更有優(yōu)勢？

為了在房顫治療上有所突破，人們把視線聚焦在了針對左心耳(LAA)的干預上。流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，房顫引起20%以上的缺血性卒中，使栓塞性卒中的風險至少高于無房顫人群的5倍[14]。而LAA則是房顫患者血栓的重要來源。經(jīng)尸檢、食管超聲心動圖(TEE)或外科術(shù)中直視發(fā)現(xiàn)，房顫患者心腔內(nèi)血栓發(fā)生率為13%，其中90%以上的心房血栓均來自于LAA[15]。理論上LAA的封閉或封堵手術(shù)可顯著降低房顫患者心源性栓塞的發(fā)生率。

曾幾何時，LAAC一直作為術(shù)中的輔助治療手段而存在。2014年AHA/ACC/HRS房顫指南[1]也認為，心臟外科術(shù)中預防性切除或封閉LAA，是一種降低房顫患者未來血栓栓塞事件風險的手段。但事實真的如此嗎？2017年Circulation雜志上發(fā)表的著名的Mayo Clinic心臟外科數(shù)據(jù)庫調(diào)查結(jié)果[16]顯示，在9 792例冠脈搭橋術(shù)和/或瓣膜外科手術(shù)患者中，行外科LAAC的患者469例(11例外科切除，458例套扎)，并與非LAAC者相比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后早期(30 d內(nèi))房顫的發(fā)生率為34%，其中行外科LAAC的患者占68%，LAAC是心臟外科術(shù)后房顫發(fā)生的獨立預測因子[OR值3.88(2.89～5.20)]。從預防卒中的角度來看，該研究經(jīng)過平均9.1年的隨訪發(fā)現(xiàn)，無論是原始分組還是按照傾向性積分校正后的分組，外科LAAC對遠期卒中的發(fā)生率均無影響[HR=1.07(0.72～1.58)]，且對遠期生存率也無影響[HR=0.92(0.75～1.13)]。無獨有偶，2015年發(fā)表的一項外科聯(lián)合手術(shù)對卒中預防的研究[17]中，入選260例持續(xù)性房顫或長程持續(xù)性房顫患者行二尖瓣外科手術(shù)(MVS)，同時行外科LAAC，隨機分為聯(lián)合外科消融組[又隨機分為肺靜脈隔離(pulmonary vein isolation，PVI)亞組或雙方Maze術(shù)式亞組]和不消融組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，外科LAAC聯(lián)合消融治療雖然可以顯著降低房顫的發(fā)生率，但其獲益與消融策略無關(guān)，而且外科聯(lián)合治療也未能改善死亡率[HR=0.76(0.32～1.84)]或復合終點[死亡、卒中、心衰住院、心衰加重，HR=1.12(0.67～1.89)]。

但值得我們關(guān)注的是，與單純外科心內(nèi)膜消融相比，外科聯(lián)合手術(shù)不僅顯著延長了長程持續(xù)性房顫患者的手術(shù)時間[(276.9±63.5)minvs.(203.15±67.34)min，P<0.001]和住院天數(shù)(5 dvs. 1 d，P<0.001)，更增加了主要并發(fā)癥及死亡率的風險(20.8%vs. 2.9%，P=0.036)。外科雜交手術(shù)12個月(24%vs. 63%，P<0.001)及24個月(19%vs. 54%，P<0.001)的手術(shù)成功率均低于單純心內(nèi)膜消融。

由此可見，外科途徑對房顫的聯(lián)合干預似乎并沒有達到理想的效果，其顯著的創(chuàng)傷及并發(fā)癥風險可能使得房顫的外科聯(lián)合治療舉步維艱。2016年歐洲房顫指南[2]也指出，外科對LAA的封閉干預需考慮到術(shù)后心耳殘余漏或不完全切除所帶來的卒中風險，無論是開胸心臟手術(shù)術(shù)中封閉或切除LAA，還是外科房顫消融時封閉或切除LAA，甚至經(jīng)胸腔鏡單獨行LAAC手術(shù)，術(shù)后對于有卒中風險的患者仍推薦繼續(xù)口服抗凝藥治療。

在此背景下，經(jīng)皮LAAC應運而生。目前臨床上循證醫(yī)學依據(jù)最多的左心耳封堵設備為Watchman封堵器。在早期的PROTECT AF前瞻性研究[18]中，隨機選擇了房顫合并血栓栓塞高風險的患者，經(jīng)皮LAAC與華法林治療對比，結(jié)果提示主要終點事件(卒中、心血管及不明原因死亡、全身性栓塞)發(fā)生率可較單用華法林抗凝治療降低40%，卒中風險可較華法林治療降低32%，充分驗證了經(jīng)皮LAAC技術(shù)的安全性和有效性。該研究長達4年的隨訪結(jié)果[19]進一步證實，無論是主要終點事件，還是心血管死亡及全因死亡，經(jīng)皮LAAC均顯著優(yōu)于華法林；其后的CAP研究[20]進一步驗證了經(jīng)皮LAAC技術(shù)成熟后可相對于早期經(jīng)驗進一步提高安全性(安全性終點可較PROTECT AF研究進一步降低53%)。ASAP研究[21]則前瞻性入組了華法林禁忌的房顫卒中高?；颊?，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮LAAC可在此類人群中降低卒中風險達77%，手術(shù)成功率及安全性均令人滿意。針對華法林耐受人群的前瞻性注冊研究——PREVAIL研究[22]，其安全性終點更是較PROTECT AF研究進一步降低49%。從臨床效果來看，經(jīng)皮LAAC由于圍術(shù)期相關(guān)并發(fā)癥的原因，初期臨床獲益相對較低，但隨著時間的延長，到3年時其臨床獲益已超過華法林；而從經(jīng)濟效益來看，雖然經(jīng)皮LAAC手術(shù)費用較高，但其整體費用在5年時已與NOACs持平，7年時與華法林持平，10年后經(jīng)皮LAAC的經(jīng)濟效益優(yōu)勢明顯[23]。因此，目前最新的房顫指南[2]認為，經(jīng)皮LAAC技術(shù)已可作為口服抗凝藥不能耐受的房顫患者抗凝治療的可靠替代方案。而我國2014年發(fā)布的《左心耳干預預防心房顫動患者血栓栓塞事件：目前的認識和建議》[24]也將經(jīng)皮LAAC列為高卒中風險和長期口服抗凝藥禁忌患者的Ⅱ b類適應證(B級證據(jù))。

4 房顫的“內(nèi)科一站式治療”

在肯定經(jīng)皮LAAC有效替代抗凝治療的基礎(chǔ)上，“房顫一站式治療”的理念呼之欲出，其最終目的是通過一次性住院手術(shù)，達到卒中預防和癥狀治療的聯(lián)合干預。

最早的“內(nèi)科一站式治療”經(jīng)驗[25]發(fā)表在2012年的Journal of the American Heart Association雜志上，該研究共入選了30例房顫患者，其中陣發(fā)性房顫43%，持續(xù)性房顫40%，長程持續(xù)性房顫17%，平均CHADS2評分2.5分，平均CHA2DS2-VASc評分3分，HAS-BLED評分2分。30例患者均順利完成房顫導管消融并成功植入Watchman封堵器，平均封堵器尺寸24 mm；術(shù)中經(jīng)TEE確認封堵器到位，即刻殘余漏者3例。聯(lián)合手術(shù)效率較高，平均術(shù)程97.3 min，其中經(jīng)皮LAAC時間38 min，平均住院日2 d，可較傳統(tǒng)外科雜交或聯(lián)合手術(shù)顯著提高手術(shù)室及病房周轉(zhuǎn)率。內(nèi)科聯(lián)合手術(shù)安全性較好，圍術(shù)期未發(fā)生嚴重并發(fā)癥(無心包積液、空氣栓塞或大出血)。術(shù)后隨訪1年，竇律維持率為70%，封堵器殘余漏2例，所有患者均未出現(xiàn)血栓栓塞事件。另一項發(fā)表在Europace上的研究[26]也得到了類似的結(jié)論，35例CHA2DS2-VASc及HAS-BLED評分均為3.1分的癥狀性房顫患者接受內(nèi)科聯(lián)合治療后，即刻成功率為97%，其中Watchman與ACP(Amplatzer cardiac plug)封堵器分別為29例及6例；圍術(shù)期3例出現(xiàn)心包填塞，未發(fā)現(xiàn)其他嚴重并發(fā)癥。術(shù)后TEE隨訪，僅1例患者存在<5 mm的微小殘余漏，其余均完全封閉。術(shù)后13個月隨訪竇律維持率為78%，97%停用口服抗凝藥，結(jié)果令人滿意。其中1例Watchman封堵器植入患者因房顫復發(fā)進行了再次消融，術(shù)中未見封堵器對消融操作存在不良影響。

“房顫一站式治療”中，如果先行經(jīng)皮LAAC術(shù)式，封堵器尤其是ACP封堵器的外盤是否會影響消融導管操作呢？德國漢堡圣喬治中心2015年的報道[27]顯示，使用兩種封堵器的聯(lián)合治療均未影響后續(xù)術(shù)中的房顫導管操作，8例患者中有3例在PVI基礎(chǔ)上行前壁及二尖瓣峽部線消融，其中1例還進行了LAA電隔離。消融術(shù)前TEE證實，所有病例均未出現(xiàn)封堵器移位、殘余漏或血栓，術(shù)后隨訪僅1例患者在第113天發(fā)現(xiàn)Watchman封堵器表面出現(xiàn)附著血栓(圖1)，該患者一直使用達比加群酯150 mg·2次/d抗凝。

A、C和B、D分別為封堵完成后在消融前及消融后的經(jīng)食管心超(TEE)結(jié)果。6號患者：左房消融前(A)及消融后(B)均未見封堵器移位、殘余漏及血栓形成。8號患者：消融前后也未見上述情況發(fā)生(C)，但該患者在消融后第113天隨訪時發(fā)現(xiàn)封堵器血栓附著(10 cm×12 cm，附著于封堵器的前上部，如D中虛箭頭所示)，而此前該患者一直服用達比加群抗凝治療。AV：主動脈瓣；LA：左房；Watchman：Watchman左心耳封堵器

如果先行房顫消融，我們可能有何顧慮呢？Phillips等[28]對98例平均CHA2DS2-VASc積分2.6分的房顫患者，在導管消融后即刻進行了經(jīng)皮LAAC(均使用Watchman封堵器)，消融前后超聲對比發(fā)現(xiàn)，部分病例在左上肺靜脈與左心耳之間的嵴部(ridge)存在消融后的即刻水腫。但從經(jīng)皮LAAC術(shù)后即刻超聲結(jié)果看，似乎封堵器與水腫部位還有明顯距離。所有病例中經(jīng)皮LAAC成功率為94%，術(shù)后12個月完全封堵率為86%，消融成功率為77%。6周隨訪時新發(fā)封堵器邊緣漏28例(抗凝方案：29%使用華法林，39%使用達比加群酯，32%使用利伐沙班)；6個月隨訪時18例殘余漏消失，另外10例1年隨訪時殘余漏均<2 mm。這可能與消融后水腫導致器械血栓及封堵器“露肩”(shoulder protrusion)有關(guān)。

與此同時，該研究也是目前“房顫一站式治療”隨訪時間最長的報道。經(jīng)過長達5年的隨訪，98例患者中僅1例(CHA2DS2-VASc評分5分)在術(shù)后24個月時發(fā)生左側(cè)額葉急性梗死(神經(jīng)內(nèi)科考慮其病因為動脈粥樣硬化)。該患者起搏器程控記錄提示聯(lián)合治療術(shù)后一直維持竇律，術(shù)后TEE結(jié)果也一直令人滿意(僅2 mm固定邊緣漏)。1例患者術(shù)后5個月因非疾病原因自殺，尸檢發(fā)現(xiàn)封堵器表面完全內(nèi)皮化，無心源性血栓(圖2)。

對于“房顫一站式治療”我們需要關(guān)注的另一個問題是心耳干預與房顫負荷的相關(guān)性。Romanov等[29]入選了89例CHA2DS2-VASc評分≥2分、HAS-BLED評分≥3分的房顫患者，隨機接受單純PVI(44例)或PVI聯(lián)合經(jīng)皮LAAC(45例)治療。經(jīng)過24個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，額外行經(jīng)皮LAAC的患者如我們所預期，并未改善房顫遠期復發(fā)率(60%vs. 66%，P=0.49)，但其在空白期內(nèi)的房顫負荷顯著高于僅行PVI組，在術(shù)后第1和第2個月組間差異均有統(tǒng)計學意義(P值分別為0.004和0.04)，即經(jīng)皮LAAC有增加患者空白期內(nèi)房顫負荷的風險。故而我們需要考慮的是，單純行經(jīng)皮LAAC的患者其圍術(shù)期3個月內(nèi)的左房壓和房顫負荷是否均會顯著升高？如果答案是肯定的，那么經(jīng)皮LAAC后常規(guī)45 d抗凝方案是否有延長的必要？

圖2 LAAC術(shù)后5個月封堵器表面完全內(nèi)皮化

對于“房顫一站式治療”的嘗試還不僅僅局限于導管射頻消融，2016年Europace剛剛發(fā)布了冷凍球囊消融聯(lián)合經(jīng)皮LAAC的研究結(jié)果[30]，設計上述兩種主流LAA封堵器，入選人群中有20%是持續(xù)性房顫患者，既往有卒中/一過性腦缺血(TIA)病史者占86%。結(jié)果同樣令人滿意，經(jīng)過24個月隨訪，單次消融成功率達71%，再次消融成功率達84%，一年時TEE隨訪完全封堵率為92%，未發(fā)生血栓栓塞事件或出血事件。

5 一站式治療：寧波經(jīng)驗

寧波市第一醫(yī)院心律失常診療中心是國內(nèi)最早倡導房顫內(nèi)科介入一站式治療的中心之一，早在2015年就完成了國內(nèi)首例房顫消融聯(lián)合經(jīng)皮LAAC手術(shù)。統(tǒng)計近50例一站式治療數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，平均CHADS2評分(3.1±1.2)分，平均CHA2DS2-VASc評分(4.8±1.5)分，平均HAS-BLED評分(3.5±1.1)分，房顫合并左房血栓史及卒中/TIA病史者占86%。92%的患者于局麻加深度鎮(zhèn)靜下完成手術(shù)，平均手術(shù)耗時(185.8±37.4)min，平均X線時間(25.0±45.8)min，X線劑量(246.5±180.5) mGy。術(shù)中使用Watchman封堵器30例，平均封堵器直徑(28.5±3.2)mm；ACP封堵器20例，平均封堵器直徑(25.2±3.5)mm。術(shù)中未出現(xiàn)封堵失敗病例及嚴重圍術(shù)期并發(fā)癥，總體安全性良好。

目前，一站式治療所針對的患者人群主要是不適合抗凝或卒中高危的癥狀性房顫患者。總體而言，一站式治療的安全性好，可降低卒中或血栓栓塞事件，且不增加手術(shù)風險。聯(lián)合手術(shù)還可以減少患者對二次手術(shù)的恐懼，空白期之后抗凝方案即可改為雙聯(lián)抗血小板治療，從而可減少高卒中風險患者房顫消融術(shù)后長期抗凝治療帶來的出血風險。目前我們尚未發(fā)現(xiàn)因肺靜脈與心耳間嵴部水腫導致左心耳口徑測量不符所致的封堵器安置不當或脫落的情況，也未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合術(shù)式導致手術(shù)中斷、延長手術(shù)時間的情況或增加血管并發(fā)癥等的風險。即使使用ACP封堵器，也未發(fā)現(xiàn)封堵盤遮擋嵴部對消融造成的不利影響。當然，聯(lián)合手術(shù)的缺點是增加了單次手術(shù)及住院費用[平均手術(shù)費用(13.7±1.7)萬元]。

我們有理由相信，隨著聯(lián)合手術(shù)經(jīng)驗的不斷積累，“房顫一站式治療”會在改變房顫介入治療策略的同時，讓更多高卒中風險或不能耐受口服抗凝藥的癥狀性房顫患者進一步獲益。

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The methodology and efficacy evaluation of “one-stop treatment of atrial fibrillation”

Du Xian-feng, Chu Hui-min

(Arrhythmia Treatment Center, Ningbo First Hospital, Ningbo Zhejiang 315010, China)

Atrial fibrillation(AF) as one kind of arrhythmias has gained the most attention clinically and the greatest progress in evidence-based medicine at present. Besides the therapies such as anticoagulant therapy and ventricular rate control, catheter ablation(energy sources including radiofrequency and freezing) is the first choice of treatment recommended by guidelines at present from the perspective of symptom control. However, its effectiveness in preventing against cardiac apoplexy has not been authorized yet. The technique of percutaneous left atrial appendage occlusion fills the blank and becomes one of the better choices for AF patients who are high-risky of stroke and intolerance of permanent anticoagulant therapy. The derivative “one-stop treatment of AF” thereof has become one of hot topics of current industry. This paper discusses the methodology of the “one-stop treatment of AF” and advances of its curative effect.

atrial fibrillation; catheter ablation; left atrial appendage occlusion; stroke; anticoagulant therapy

315010 浙江 寧波，寧波市第一醫(yī)院心律失常診療中心

杜先鋒，副主任醫(yī)師，主要從事心律失常診治及心臟電生理與起搏介入治療。

儲慧民，E-mail：markchu@126.com

10.13308/j.issn.2095-9354.2017.03.014

2017-04-10) (本文編輯：李政萍)

R541.75

A

2095-9354(2017)03-0212-06