頸動脈粥樣硬化斑塊的組成分類及治療進展

馮杭++張海鐘

DOI：10.16662/j.cnki.1674-0742.2017.11.194

[摘要] 近年來，隨著我國頸動脈粥樣硬化發(fā)病率的逐年升高，對頸動脈粥樣硬化斑塊的相關研究逐漸成為熱點。該文通過查閱國內外相關文獻，分別從頸動脈粥樣硬化斑塊的組成、分類和治療三個方面進行文獻綜述，介紹了斑塊的主要成分、臨床常用分類法和多種治療方法及其研究進展。歸納總結了幾種分類法和目前常用治療方法的優(yōu)缺點和適應癥，為今后的頸動脈粥樣硬化斑塊的組成分類研究和治療方法選擇提供參考。

[關鍵詞] 頸動脈粥樣硬化斑塊；脂質核心；分類；治療

[中圖分類號] R543.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）04（b）-0194-05

Composition and Classification and Treatment Progress of Carotid Atherosclerostic Plaque

FENG Hang， ZHANG Hai-zhong

Department of Oral and Maxillofacial Surgery， PLA General Hospital （301 Hospital）， Beijing， 100853 China

[Abstract] In recent years， with the gradual increase of morbidity of carotid atherosclerostic plaque in our country， the relevant research of carotid atherosclerostic plaque has gradually been the hot topic， and the paper elaborates the composition and classification and treatment of carotid atherosclerostic plaque by referring to the related literatures at home and abroad and introduces the main components of plaque， common clinical classification method， multiple treatment methods and research progress， and the paper summarizes the advantages and disadvantages and indicators of some classification and common treatment methods at present thus providing reference for the classification research of components of carotid atherosclerostic plaque and selection of treatment method.

[Key words] Carotid atherosclerostic plaque； Lipid core； Classification； Treatment

頸動脈粥樣硬化斑塊是由于復雜內外因素長期作用于血管內膜，形成的一種堵塞管腔的纖維炎性脂質斑塊。由于人體頸動脈較為特殊的解剖形態(tài)和血流力學分布，這類斑塊大多發(fā)生在頸總動脈分叉處和頸內動脈、椎動脈的起始處，且左側發(fā)病率明顯高于右側，兩側亦可同時受累[1-2]。頸動脈粥樣硬化斑塊形成后體積可不斷增大，從而造成管腔狹窄、入腦血流量減少，誘發(fā)腦動脈閉塞等多種缺血性腦病。同時這類斑塊的組成復雜不穩(wěn)定，容易在血流力學改變或血管痙攣下破裂脫落，隨血流進入顱內從而阻塞遠端的腦部動脈引起低灌注性腦梗死。據文獻報道，在我國約有45%～86.7%的腦梗死和頸動脈粥樣硬化斑塊有關，在歐美則有35%～76%[3-4]。所以關于頸動脈粥樣硬化斑塊的研究越來越受到各界重視，該文就頸動脈粥樣硬化斑塊的組成分類及治療報道如下。

1 頸動脈粥樣硬化斑塊的組成

頸動脈粥樣硬化斑塊的成分復雜，并且由于患者個體化差異，每個斑塊的成分亦各不相同。但成熟的斑塊一般都包含以下幾部分：①斑塊內部柔軟的脂質核心。②斑塊外層較為堅韌的纖維帽。③斑塊內部血管、炎性細胞和鈣化灶。

1.1 脂質核心

脂質核心（lipid core）富含游離膽固醇、膽固醇脂和膽固醇結晶， 這些脂質主要來源于血液和凋亡的泡沫細胞。脂質核心在斑塊體積中所占的比例，與斑塊破裂的可能性呈正相關。據文獻報道，破裂脫落的斑塊中脂質核心占比可達35%～50%以上[5]，由于脂質核心對斑塊壓力和張力分布的不均，斑塊最終一般在其肩部破裂。同時，組成脂質核心的脂類中液態(tài)的游離膽固醇和膽固醇酯的比例越高，脂質核心就會越軟，最終傳遞到肩部上的力就會越大，斑塊破損的可能性也就越大。脂質核心一旦破裂，就會激發(fā)凝血機制與血液相互反應生成血栓，隨血流堵塞腦部動脈從而造成嚴重的缺血性腦病。

1.2 纖維帽

纖維帽（fibrous cap）主要由細胞外基質組成，其成分主要為膠原纖維（collagen fibers）、彈性蛋白（elastin）和蛋白聚糖（proteoglycan）。纖維帽的質地較為致密且富有彈性，維持著斑塊結構形態(tài)的穩(wěn)定。破損斑塊中的纖維帽一般較薄，其所含的細胞外基質成分較少，往往還有炎性細胞和炎性因子的浸潤。而穩(wěn)定斑塊中的纖維帽占斑塊的比例較大，有文獻報道可超過60%[6]。臨床上纖維帽成分可根據膠原蛋白的合成（轉化生長因子-β）及分解（基質金屬蛋白酶和干擾素-γ）情況而進行增減，一旦纖維帽體積減少則提示斑塊的易損性增加。

1.3 斑塊內新生血管、炎性細胞和鈣化灶

斑塊內的新生血管在頸動脈粥樣硬化早期即可產生，新生的血管會使斑塊更加容易破損，還會導致斑塊內部的出血，使炎性細胞更為方便的進入斑塊[7]。炎性細胞的種類和數量影響著斑塊的破損的可能，破損的斑塊中巨噬細胞、T細胞等炎性細胞的比例往往較高，而且這些炎性細胞往往聚集在斑塊的肩部，提高了斑塊的易損性。部分頸動脈粥樣硬化斑塊內還存在鈣化灶，可一定程度的影響斑塊的穩(wěn)定性。

2 頸動脈粥樣硬化斑塊的分類

目前頸動脈粥樣硬化斑塊的分類復雜多樣，既有臨床上常用的不穩(wěn)定斑塊/穩(wěn)定斑塊分類法，也有經典的美國心臟病協(xié)會（American Heart Association， AHA）分類法，還有在超聲檢查時使用的回聲特點分類法等。

2.1 不穩(wěn)定斑塊/穩(wěn)定斑塊分類法

不穩(wěn)定斑塊/穩(wěn)定斑塊的分類法在臨床上應用廣泛，幾項著名的國外試驗[8-9]均證實該分類法的有效性。其中，不穩(wěn)定斑塊又往往被之稱為易損斑塊，是一種以脂質為主的軟斑塊。Naghavi等在 2003 年[10]擬定了這類斑塊的定義標準：①這類斑塊擁有大（體積占比超過40%）而柔軟的脂質核心，纖維帽則較少而薄（<70～100 um）；②在斑塊纖維帽的肩部可見眾多單核-巨噬細胞、T細胞等炎性細胞浸潤；③這類斑塊的平滑肌細胞和膠原纖維成分較少，纖維蛋白和血小板成分沉積；④纖維帽上可見潰瘍等破損誘因；⑤斑塊體積彭隆，擠壓管腔，造成入顱血流減少。不穩(wěn)定斑塊容易自發(fā)或在血流剪切力改變下破損，一旦斑塊破裂，內容物溢出后可觸發(fā)凝血反應，生成的血栓隨血液堵塞遠端腦部血管，造成單發(fā)或多發(fā)性腦梗塞，所以目前臨床上對頸動脈粥樣硬化斑塊的研究和治療主要集中在不穩(wěn)定斑塊。而穩(wěn)定性斑塊的纖維帽多且厚、脂核小甚至沒有、血管平滑肌細胞多， 炎性細胞少，膠原纖維成分多（可達60%～80%），斑塊韌性高，難以破裂，臨床影響相對較小。

2.2 AHA分類法

AHA分類法是美國心臟病協(xié)會[11]于上世紀末制定的一套動脈粥樣硬化斑塊的分類法，根據羅馬數字分為8型：I型，斑塊上出現脂質點，顯微鏡下能看到少量的泡沫成分浸潤；II型，斑塊上出現幾條泡沫細胞組成的脂質紋路，管壁增厚；III型，粥樣硬化前期，可見細胞外孤立的脂滴或脂池；IV型，往往稱之為粥樣瘤，大量細胞外脂池凝聚組成大型的脂質核心，且不伴另外的復雜改變；V型，又稱纖維粥瘤，除脂質核心外還存在纖維帽等纖維組織；VI型，在IV型和V型的基礎上伴有斑塊表層糜爛或血腫；VII型，單純的鈣化斑塊；VIII型，不含脂質核的單純纖維性斑塊。根據這套分類法，從I～VIII型分別對應動脈粥樣硬化斑塊病變發(fā)展的不同時期，其中I～III型為病變早期，不易出現臨床癥狀， IV～VI型則大多為不穩(wěn)定斑塊。這套分類法在國際上被廣泛應用，但也存在一些問題：Virmani等在2000年指出動脈粥樣硬化斑塊的病理變化過程并不是嚴格按照這種順序進行的，而且在試驗研究中從未見過VII型和VIII型斑塊。所以，美國心臟病協(xié)會在2005年對這套分類法進行了改進[12]，改為I～VI型，并把V型和VI型劃分出亞型：Va型為標準的纖維粥瘤， 擁有較大的脂質核心和薄的纖維帽；Vb型為鈣化的纖維粥瘤；Vc型則為較小的脂質核心和較厚纖維帽的纖維粥瘤。VIa型為IV型和V型基礎上伴有斑塊表層潰爛，VIb型為伴有斑塊內部出血，VIc型為伴有血栓出現；VIabc型為斑塊潰瘍、出血和血栓同時出現。

2.3 其他分類

頸動脈粥樣硬化斑塊普遍采用彩色超聲的方法進行檢查，依據回聲特點可將斑塊分成以下4型：①軟斑：主要為低信號，局部可見程度不等的混合性回聲信號。這類斑塊大體由脂質、纖維蛋白原和血栓等構成，是一種活動性斑塊，斑塊的外表形態(tài)不規(guī)則，向血管內突出。②硬斑：主要呈強信號，尾部往往可見聲影或回聲信號衰減。這類斑塊一般擁有較大的鈣化灶，斑塊相對穩(wěn)定。③扁平斑：呈條形帶狀回聲，信號不連續(xù)，這類斑塊的內膜往往部分增厚。④潰瘍斑：回聲不均勻，斑塊內出血時呈低信號或無信號，斑塊形態(tài)不規(guī)整，表面凸凹粗糙。在這4型斑塊中軟斑和潰瘍斑的脂質含量較高，形態(tài)往往不規(guī)則，容易在血流的沖擊下破裂，屬于不穩(wěn)定性斑塊[13-14]。而硬斑的表面一般都有鈣鹽沉積，使其與動脈管壁牢固結合，扁平斑的脂質成分位置較深且斑塊形態(tài)規(guī)則，所以這兩類斑塊的穩(wěn)定性好，正常情況下難以發(fā)生脫落，屬于穩(wěn)定性斑塊。

3 頸動脈粥樣硬化斑塊的治療

頸動脈粥樣硬化斑塊的治療一直在是國內外研究的熱點，當今各種療法復雜多樣，既有他汀類藥物、抗血小板藥物、抗氧化藥物和鈣離子拮抗劑等內科治療，也有頸動脈內膜剝脫術、經皮血管腔內球囊擴張成形術和頸動脈支架血管成形術等外科手段，還有中藥、針灸、抗炎治療等。

3.1 內科治療

內科治療是臨床上最普遍的治療手段，對控制頸動脈粥樣硬化斑塊具有一定的療效，還能控制疾病發(fā)展，預防術后復發(fā)。內科治療包括：①控制動脈粥樣硬化的高危因素，主要是指戒煙、控制糖尿病、高血壓、高膽固醇血癥等，合理膳食和適量運動可有助于動脈粥樣硬化的治療；②他汀類（statins）藥物，有辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀等。他汀類藥物是目前在頸動脈粥樣硬化治療中最流行的藥物之一，作為一種羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，他汀類藥物能夠在細胞層次影響內源性膽固醇的產生。國外研究人員[15]實驗發(fā)現他汀類成分可以通過降低血液中總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和三酰甘油的含量，甚至可以使已經形成的斑塊縮小。他汀類藥物還能抑制巨噬細胞表達因子， 控制血小板聚集，改善內皮細胞功能、抗凝、抗炎以及抗再灌注損傷。③抗血小板藥物，臨床上常用的有阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定等，這類藥物能夠有效抑制血小板在血管內膜破裂處聚集、黏附，從而達到預防血栓的目的[16]。其中阿司匹林在臨床上應用較廣，但其不良反應大，長期使用還會刺激消化系統(tǒng)，噻氯匹定和氯吡格雷的效果均優(yōu)于阿司匹林， 可作為阿司匹林不耐受患者的首選藥物。④抗氧化藥物，主要是指丙丁酚等。這類藥品擁有較高的抗氧化作用，能夠抑制低密度脂蛋白（LDL）的氧化還原，從而減少血液中膽固醇的含量，控制頸動脈粥樣硬化的發(fā)展。⑤鈣離子拮抗劑，代表藥品有硝苯地平、維拉帕米、氨氯地平等。近年來國內外研究發(fā)現[17]，鈣離子拮抗劑能夠控制血管平滑肌細胞鈣離子在細胞膜內外的交換，調節(jié)膽固醇代謝，還能控制脂質過氧化、降低鈣質在斑塊中的沉積。

3.2 外科治療

外科手術也是頸動脈粥樣硬化斑塊的常用治療方法，尤其對于斑塊造成管腔重度狹窄的患者，外科手術的療效明顯優(yōu)于其他方法。常用的外科手段包括：①頸動脈內膜剝脫術（carotid endarterectomy），這種術式最早于19世紀50年代由Spence在臨床上采用，經過幾十年來的發(fā)展技術較為成熟，是一般頸動脈粥樣硬化患者的首選手術方式[18-19]。但北美頸動脈內膜切除術實驗和歐洲頸動脈外科實驗均指出，這種手術方法僅適用于頸動脈重度狹窄（≥71%）的患者，對于中度狹窄（31%～70%）的患者并無明顯優(yōu)勢，至于輕度狹窄（≤30%）和無癥狀患者則應采用內科治療，且這種手術方法僅能取出顱外段的粥樣硬化斑塊，存在一定的局限性和復發(fā)率。②經皮腔內血管成形術（percutaneous transluminal angiography， PTA），作為血管外科治療上的一次重大進步，它使用可充盈球囊對頸動脈狹窄段進行機械性擴張，分離粥樣硬化的內膜，在斑塊斷裂的同時破壞管壁中膜的平滑肌和膠原纖維，從而使血管重塑成形。這種方法大大減輕了患者的手術創(chuàng)傷，但也存在術中內膜撕裂，斑塊脫落梗塞腦血管、血管痙攣以及術后再狹窄等問題。③頸動脈支架置入術（carotid artery stenting），作為近年來流行的介入手術方法，頸動脈支架置入術的手術適用證更加廣泛，其被認為有可能替代頸動脈內膜剝脫術。國內外研究表明[20]，頸動脈支架置入術避免了常規(guī)手術在頸部的較長切口，保護了顱神經、皮膚神經，降低了患者的術中風險和手術創(chuàng)傷。其還可以在常規(guī)手術難以達到的深層次動脈進行手術，效果比經皮腔內血管成形術更加穩(wěn)定有效，尤其適用于頸動脈狹窄超過51%的有癥狀高?；颊吆酮M窄超過81 %的無癥狀高?；颊?。但其也存在諸如術中管腔損傷、過度灌注損傷、假性動脈瘤形成等一系列并發(fā)癥。

3.3 其他治療方法

在頸動脈粥樣硬化斑塊的治療中，除常規(guī)的內科、外科手段外，也有其他方法作為重要的補充：①中藥治療，祖國醫(yī)學認為頸動脈粥樣硬化病根在于腎氣虧虛，瘀血內阻于脈絡，或因脾胃誤司，兩虛夾痰造成瘀毒所致。故治療主要集中在充實腎氣、通經活絡和調理肝腎，使用的中藥有益腎活血通脈湯、化痰祛瘀片、麝香保心丸、靈蒲合劑、半夏白術天麻湯等[21-22]，研究指出雖然這些中藥的藥物機理尚不明確，但可起到降壓調脂、抗炎、抗氧化、穩(wěn)定斑塊的作用。②針灸治療，目前有國內學者認為針灸療法能夠糾正患者的脂類代謝紊亂， 改善患者血流指標，從而減輕患者的臨床癥狀。但也有研究[23]指出針灸療法主要適用于輕中度不穩(wěn)定斑塊患者，對于重度頸動脈狹窄患者無明顯療效。③抗炎抗感染治療，近幾年國內外研究發(fā)現炎癥感染，尤其是產毒型幽門螺桿菌、肺炎衣原體、包涵體病毒感染是導致頸動脈粥樣硬化患者斑塊加速發(fā)展和破潰的重要病因。有報告指出感染肺炎衣原體的頸動脈粥樣硬化患者在服用羅紅霉素類藥物后，斑塊出現了明顯消退的現象，但抗炎治療動脈粥樣硬化的相關機理目前尚不清楚，還需要進一步深入研究。

4 小結

慢性缺血性心血管疾病（CICD） 每年在全球造成超過1 400萬人死亡，是當今人類首要的死亡病因[24]。而頸動脈粥樣硬化斑塊一方面因其體積彭隆、可造成動脈管腔狹窄、入腦血量減少，繼發(fā)腦動脈閉塞等多種缺血性腦病；另一方面因其斑塊成分復雜易破裂，一旦破損形成血栓易阻塞遠端的腦部動脈引起缺血性腦梗死。國內外針對頸動脈粥樣硬化斑塊進行了廣泛深入的探索，目前認為成熟的斑塊主要由內部柔軟的脂質核心，外層較為堅韌的纖維帽，以及斑塊內部血管、炎性細胞和鈣化灶等組成，并對斑塊進行分型分類，比如臨床上常用的不穩(wěn)定斑塊/穩(wěn)定斑塊分類法，以及經典的美國心臟病協(xié)會分類法。在頸動脈粥樣硬化斑塊的臨床治療上，在內科方面主要是通過他汀類藥物、抗血小板藥物、抗氧化藥物和鈣離子拮抗劑等藥物降低斑塊破裂的風險、控制病變發(fā)展。在外科方面主要是通過頸動脈內膜剝脫術切除斑塊，以及微創(chuàng)的頸動脈支架血管成形術等。由于我國老齡化的加劇，頸動脈粥樣硬化的發(fā)病率逐年升高，因頸動脈粥樣硬化斑塊而導致各種缺血性腦病的患者也越來越多。因此，深入研究頸動脈粥樣硬化斑塊的成分特點，分析其消融機理，選擇積極可靠的方法治療頸動脈粥樣硬化，具有重要意義。

[參考文獻]

[1] Skagen K， Evensen K， Scott H， et al. Semiautomated magnetic resonance imaging assessment of carotid plaque lipid content[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2016，25（8）：2004-2010.

[2] 禹萌，耿曉林. 頸動脈粥樣硬化和血脂水平與腦梗塞的有關分析[J]. 中外醫(yī)療，2015，34（28）：9-10.

[3] Willeit P， Thompson SG， Agewall S， et al. Inflammatory markers and extent and progression of early atherosclerosis： Meta-analysis of individual-participant-data from 20 prospective studies of the PROG-IMT collaboration[J]. Eur J Prev Cardiol，2016，23（2）：194-205.

[4] 凌雪輝，吳曉華，韓瑛，等. 頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生的危險因素及與腦梗死的關系[J]. 現代生物醫(yī)學進展，2015，15（17）：3310-3312.

[5] Garrard JW， Ummur P， Nduwayo S， et al. Shear Wave Elastography May Be Superior to Greyscale Median for the Identification of Carotid Plaque Vulnerability： A Comparison with Histology[J]. Ultraschall Med，2015，36（4）：386-390.

[6] Richards MS， Perucchio R， Doyley MM. Visualizing the stress distribution within vascular tissues using intravascular ultrasound elastography： a preliminary investigation[J]. Ultrasound Med Biol，2015，41（6）：1616-1631.

[7] Kuk M， Wannarong T， Beletsky V， et al. Volume of carotid artery ulceration as a predictor of cardiovascular events[J]. Stroke，2014，45（5）：1437-1441.

[8] Skagen K， Skjelland M， Zamani M， et al. Unstable carotid artery plaque： new insights and controversies in diagnostics and treatment[J]. Croat Med J，2016，57（4）：311-320.

[9] Zhou Y， Xing Y， Li Y， et al. An assessment of the vulnerability of carotid plaques： a comparative study between intraplaque neovascularization and plaque echogenicity[J]. BMC Med Imaging，2013，28（8）：131-323.

[10] Pedersen SF， Sandholt BV， Keller SH， et al. 64Cu-DOTATATE PET/MRI for detection of activated macrophages in carotid atherosclerotic plaques[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2015，35（7）：1696-1703.

[11] Abbas A， Aukrust P， Russell D， et al. Matrix metalloproteinase 7 is associated with symptomatic lesions and adverse events in patients with carotid atherosclerosis[J]. PLoS One，2014，9（1）：e84935.

[12] Abbas A， Gregersen I， Holm S， et al. Interleukin 23 levels are increased in carotid atherosclerosis： possible role for the interleukin 23/interleukin 17 axis[J]. Stroke，2015，46（3）：793-799.

[13] Figueroa AL， Abdelbaky A， Truong QA， et al. Measurement of arterial activity on routine FDG PET/CT images improves prediction of risk of future CV events[J]. JACC Cardiovasc Imaging，2013，6（12）：1250-1259.

[14] Chroinin DN， Marnane M， Akijian L， et al. Serum lipids associated with inflammation-related PET-FDG uptake in symptomatic carotid plaque[J].Neurology，2014，82（19）：1693-1699.

[15] Catena C， Colussi G， Url-Michitsch M， et al. Subclinical carotid artery disease and plasma homocysteine levels in patients with hypertension[J]. J Am Soc Hypertens，2015，9（3）：167-175.

[16] Gupta A， Baradaran H， Schweitzer AD， et al. Carotid plaque MRI and stroke risk： a systematic review and meta-analysis[J]. Stroke，2013，44（11）：3071-3077.

[17] Naqvi TZ， Lee MS. Carotid intima-media thickness and plaque in cardiovascular risk assessment[J]. JACC Cardiovasc Imaging，2014，43（2）：1025-1038.

[18] Skagen K， Skjelland M， Russell D， et al. Large-Vessel Occlusion Stroke： Effect of Recanalization on Outcome Depends on the National Institutes of Health Stroke Scale Score[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2015，24（7）：1532-1539.

[19] Hartog AG， Bovens SM， Koning W， et al. Current status of clinical magnetic resonance imaging for plaque characterisation in patients with carotid artery stenosis[J]. Eur J Vasc Endovasc Surg，2013，45（1）：7-21.

[20] You X， Huang P， Zhang C， et al. Relationship between enhanced intensity of contrast enhanced ultrasound and microvessel density of aortic atherosclerostic plaque in rabbit model[J]. PLoS One，2014，9（4）：e92445.

[21] 龐樹朝，張軍平，陳美玲，等. 中醫(yī)藥治療動脈粥樣硬化新進展[J]. 中華中醫(yī)藥雜志，2017，32（1）：214-217.

[22] 么明玉，高學功. 養(yǎng)陰清熱活血法治療頸動脈硬化斑塊臨床研究[J]. 四川中醫(yī)，2016，34（11）：69-72.

[23] 伍亞男，張雪淳，符文彬. 針灸治療頸動脈粥樣硬化的系統(tǒng)評價[J]. 中華中醫(yī)藥雜志，2015，30（10）：3735-3740.

[24] Arrard JW， Ummur P， Nduwayo S， et al. Shear Wave Elastography May Be Superior to Greyscale Median for the Identification of Carotid Plaque Vulnerability： A Comparison with Histology[J]. Ultraschall Med，2015，36（4）：386-390.

（收稿日期：2017-01-13）