生物制劑聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效分析

陳志偉++任敏++潘麗娟

DOI：10.16662/j.cnki.1674-0742.2017.11.017

[摘要] 目的 探討對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者采用甲氨蝶呤聯(lián)合生物制劑治療的臨床治療效果。方法 方便選取該院2013年6月—2016年6月收治的80例RA患者，均分為對照組40例采用甲氨蝶呤治療，觀察組40例給予生物制劑聯(lián)合甲氨蝶呤治療。比較治療后兩組患者臨床療效、相關(guān)指標以及關(guān)節(jié)腫脹及壓痛評分。結(jié)果 觀察組患者總有效率為87.5%顯著高于對照組67.5%；觀察組治療后晨僵、TJC、RF、SJC、CRP、ESR評分為（3.41±1.01）、（45.32±7.05）IU/L、（2.87±1.26）、（2.0±0.54）mg/L、（25.5±7.34）mm/h、（17.21±3.22）min均顯著低于對照組；觀察組治療后SHARP、DAS28評分為（11.45±2.37）分、（2.13±0.23）分，均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 在治療RA中，甲氨蝶呤聯(lián)合生物制劑對患者各項關(guān)節(jié)指標以及癥狀的改善更為高效，值得臨床推廣運用。

[關(guān)鍵詞] 生物制劑；甲氨蝶呤；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

[中圖分類號] R4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）04（b）-0017-04

Analysis of Curative Effect of Biologicals and Methotrexate in Treatment of Rheumatoid Arthritis

CHEN Zhi-wei1， REN Min2， PAN Li-juan2

1.Department of Rheumatology and Immunology， Wujin Peoples Hospital of Changzhou，Changzhou， Jiangsu Province， 213017 China；2.Department of Pharmacy， Changzhou Second Peoples Hospital， Changzhou， Jiangsu Province，213000 China

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of biologicals and methotrexate in treatment of rheumatoid arthritis. Methods 80 cases of RA patients in our hospital from June 2013 to June 2016 were conveniently selected and divided into two groups with 40 cases in each， the control group were treated with methotrexate， while observation group were treated with biologicals and methotrexate， and the clinical curative effect， related index and joint swelling and tension after treatment were compared between the two groups. Results The total effective rate in the observation group was obviously higher than that in the control group， （87.5% vs 67.5%）， and the morning stiffness， TJC，RF，SJC，CRP，ESR scores in the observation group were respectively （3.41±1.01）， （45.32±7.05）IU/L， （2.87±1.26）， （2.0±0.54）mg/L， （25.5±7.34）mm/h， （17.21±3.22）min， which were obviously lower than those in the control group， after treatment， the SHARP and DAS28 scores in the observation group were respectively （11.45±2.37）points and （2.13±0.23）points， which were obviously lower than those in the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. Conclusion The improvement of biologicals and methotrexate for various joint indexes and symptoms of patients with RA is more effective， which is worth clinical promotion and application.

[Key words] Biologicals； Methotrexate； Rheumatoid arthritis

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種較為常見的慢性關(guān)節(jié)疾病[1]。其臨床特點為小關(guān)節(jié)發(fā)生廣泛侵襲性、對稱性炎癥，如不加以及時診斷與治療，會出現(xiàn)功能喪失或關(guān)節(jié)畸形的現(xiàn)象[2]。臨床治療方面主要通過慢作用抗風(fēng)濕藥物如甲氨蝶呤、環(huán)孢素、來氟米特等進行改善并病情藥物治療，近年來聯(lián)合生物制劑的應(yīng)用在治療RA療效更佳。該文旨在研究常規(guī)甲氨蝶呤聯(lián)合生物制劑治療的臨床療效，現(xiàn)通過對照研究得出較為確切的結(jié)論，將該院2013年6月—2016年6月收治的80例RA患者詳細治療過程、結(jié)果以及心得體會，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究方便選取并回顧性分析該院進行診斷與治療的80例RA患者的臨床治療前后隨訪過程，實驗設(shè)計采用甲氨蝶呤常規(guī)治療的40例患者設(shè)為對照組，甲氨蝶呤治療基礎(chǔ)上加生物制劑治療的40例患者設(shè)為觀察組。觀察組男女患者人數(shù)分別為17例與23例，最大年齡65周歲，最小年齡29周歲，平均年齡（38.21±5.26）歲；最短患病時間2年，最長11年，平均（4.67±1.12）年；對照組男女患者人數(shù)分別為18例與22例，最大年齡67周歲，最小年齡31周歲，平均年齡（39.17±4.89）歲；最短患病時間2.5年，最長12年，平均（4.78±1.08）年。納入標準：患者符合1987年ACR制定的RA診斷分類標準[3]，患者疼痛、腫脹關(guān)節(jié)大于3處，晨僵時間超過1 h。排除標準：對糖皮質(zhì)激素過敏者，肝腎功能嚴重缺陷患者，病歷資料不全者；對兩組患者患病時間、年齡以及性別等常規(guī)資料進行比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 治療方法

兩組患者均進行抗炎、止痛、解熱治療，同時注意休息以及關(guān)節(jié)護理。對照組患者運用甲氨蝶呤治療，甲氨蝶呤片（批準文號：國藥準字H31020644；規(guī)格：2.5 mg/片），根據(jù)患者癥狀情況給予10 mg/周用量，同時可根據(jù)醫(yī)囑適當增減藥物。觀察組患者運用甲氨蝶呤治療基礎(chǔ)上加生物制劑治療，基礎(chǔ)治療與甲氨蝶呤治療方法與對照組保持完全一致。生物制劑選擇注射用重組人體Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白（批準文號：國藥準字S20110004），用藥50 mg/周，皮下注射，同時根據(jù)病情6個月評估是否疾病達標，以便減藥物。治療時間均為1年。

1.3 療效判定標準

臨床療效：顯效：晨僵、關(guān)節(jié)腫脹等RA癥狀消失，類風(fēng)濕因子等相關(guān)血清指標下降超過75%；有效：相關(guān)RA癥狀得到有效改善，類風(fēng)濕因子等相關(guān)血清指標下降幅度位于30%～75%之間；無效：相關(guān)臨床癥狀以及血清指標無顯著變化，甚至出現(xiàn)病情加重[4]。治療前后分別記錄患者關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、類風(fēng)濕因子、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、C反應(yīng)蛋白、紅細胞沉降率（TJC、RF、SJC、CRP、ESR）。治療前后穩(wěn)定期對患者關(guān)節(jié)腫脹及壓痛指數(shù)通過SHARP、DAS28進行評分[5]。

1.4 統(tǒng)計方法

應(yīng)用SPSS 21.00統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，其中對2組患者計數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗，計量資料以（x±s）表示，行t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效對比

觀察組患者治療有效及以上人數(shù)為35例，治療有效率為87.5%，對照組患者治療有效及以上人數(shù)為27例，治療有效率為70.0%，觀察組顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳細統(tǒng)計結(jié)果見表1。

2.2 2組患者治療前后相關(guān)臨床指標對比

治療前后2組患者各項指標差異有統(tǒng)計學(xué)意義，治療后觀察組晨僵、TJC、RF、SJC、CRP、ESR均顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 2組患者治療前后兩組患者SHARP、DAS28評分對比

治療前后兩項數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，治療后觀察組患者改善幅度顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P <0.05）。見表3。

3 討論

RA主要表現(xiàn)為晨僵，手、足、腕部等多處關(guān)節(jié)畸形，如不加以及時的診斷與治療可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)損壞等，嚴重影響患者正常的生活與工作大，是造成勞動能力喪失和致殘的重要原因之一[6]。雖然甲氨蝶呤（MTX）及其他藥物聯(lián)合治療對RA有一定的緩解作用，但有部分患者的臨床癥狀未達到低疾病緩解。亟需聯(lián)合用藥達到臨床緩解，鑒于此，生物制劑的聯(lián)合慢作用抗風(fēng)濕藥物可以使治療RA療效更佳[7]。甲氨蝶呤運用于治療RA開始于上個世紀80年代末期，能夠與TNF-α受體進行結(jié)合，在阻斷TNF-α僅與其細胞表面受體的相互作用方面具有特異性。該藥物具有見效快、癥狀緩解迅速等優(yōu)點，但在藥效持久性方面具有一定的局限性，治療反復(fù)[8]。注射用重組人體Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白通過競爭的方式對TNF-α與受體的結(jié)合起到阻斷作用，對TNF-α的生物活性具有有效的抑制，達到治療關(guān)節(jié)炎癥的目的[9]。相關(guān)研究表明甲氨蝶呤聯(lián)合注射用重組人體Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白等生物制劑對于RA的治療具有較為顯著的療效。

該研究結(jié)果表明，觀察組治療后晨僵、TJC、RF、SJC、CRP、ESR評分為（3.41±1.01）、（45.32±7.05）IU/L、（2.87±1.26）、（2.0±0.54）mg/L、（25.5±7.34）mm/h、（17.21±3.22）min均顯著低于對照組。觀察組治療后SHARP、DAS28評分為（11.45±2.37）分、（2.13±0.23）分，均顯著低于對照組（15.32±2.49）分、（4.93±0.39）分，關(guān)節(jié)腫脹及壓痛指數(shù)通過SHARP、DAS28是對RA患者關(guān)節(jié)疼痛及腫脹的有效檢查指標，張霞等[10]治療后SHARP、DAS28評分分別為（10.32±2.21）分、（2.02±0.19）分，雖稍低于該次探究，但保持了高度一致性。該文結(jié)果顯示出觀察組加用重組人體Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體阻斷TNF-α與受體的結(jié)合，起到減輕炎癥的作用，有效緩解關(guān)節(jié)的腫脹及疼痛感。從而說明生物制劑聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA療效更優(yōu)。據(jù)文獻報道[11]，甲氨蝶呤治療RA有效率保持在70%～80%之間，該研究對照組治療結(jié)果與次保持了高度的一致性。劉海等[12]在聯(lián)合生物制劑的臨床試驗中證實物制劑聯(lián)合甲氨蝶呤的臨床治療有效率為90.0%，與該研究觀察治療前后一致。論證了對RA患者采用甲氨蝶呤聯(lián)合生物制劑治療相較于單獨使用甲氨蝶呤療效更優(yōu)。

從該探究治療前后各項臨床指標以及關(guān)節(jié)評分看來，聯(lián)合治療組療效更為顯著能夠有效支持。盡管如此，必須看到該臨床研究資料病例數(shù)據(jù)較少，隨訪觀察時間較短，尚需大樣本和長時間的隨訪驗證聯(lián)合治療的有效性和可靠性，為臨床治療RA的患者提供進一步證據(jù)。

綜上所述，在治療RA的過程中，相較于常規(guī)甲氨蝶呤單藥治療，聯(lián)合生物制劑對患者各項關(guān)節(jié)指標、以及癥狀的改善更為高效，值得進行臨床推廣運用。

[參考文獻]

[1] Yuan K，Chen J ，Xu A.Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis[J].New England Journal of Medicine， 2014，371（12）：2377-2386.

[2] Wang DS， Li Yan ， Liu Yuan，et al. The Use of Biologic Therapies in the Treatment of Rheumatoid Arthritis[J]. Current Pharmaceutical Biotechnology，2014，15（6）：542-548.

[3] 孫芳芳， 葉霜. 托珠單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效觀察[J]. 上海交通大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2016， 36（11）：1640-1642.

[4] 朱帥， 黃煜鵬， 賀勇，等.依那西普聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床觀察[J].中國藥物警戒，2016，13（5）：266-268.

[5] 畢丹艷，李芹，張虹，等.雷公藤多苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2016， 32（10）：880-882.

[6] Gwan Gyu Song， Sang-Cheol Bae， Young Ho Lee. Efficacy and safety of tofacitinib for active rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate or disease-modifying antirheumatic drugs： a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Korean Journal of Internal Medicine， 2014， 29（5）：656-663.

[7] 孟德釬， 潘文友， 李鞠，等. 甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報， 2016， 13（3）：137-141.

[8] 王振杰， 王菁. 益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤治療老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效及對血清超敏C反應(yīng)蛋白的影響[J]. 河北醫(yī)學(xué)， 2016， 22（7）：1123-1125.

[9] 李威. 利妥昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤在中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的臨床應(yīng)用[J].實用藥物與臨床， 2016， 19（5）：648-651.

[10] 張霞，葉華.戈利木單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療中國成人活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效性與安全性[J].中華內(nèi)科雜志， 2016，55（3）：229-230.

[11] 蘇妍， 徐高四， 涂衛(wèi)平，等. 英夫利西單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的Meta分析[J].實用醫(yī)學(xué)雜志， 2014（13）：2142-2147.

[12] 劉海.骨龍膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎并發(fā)骨質(zhì)疏松患者的臨床研究[J].河北醫(yī)藥， 2015（19）：2949-2951.

（收稿日期：2017-01-15）