無細胞生物科技加速創(chuàng)新

李雨蒙

人類的生命物質(zhì)包裹在一個稱謂“細胞”的微小口袋中。細胞內(nèi)部是DNA分子，攜帶了如何運轉(zhuǎn)人類細胞的指令，發(fā)展、被激發(fā)，最終分裂為兩個細胞。RNA（核糖核酸）——存在細微差別的分子信息，攜帶指令進入稱謂“核糖體”的分子細胞中。一個核糖體的工作是讀取RNA信息，并且將它們轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)。接下來，這些蛋白質(zhì)會監(jiān)督、執(zhí)行運轉(zhuǎn)、成長以及分裂的過程。

這是自地球上出現(xiàn)生命體的40億年以來，一直完整運轉(zhuǎn)的一套體系。可是，對于有些生物技術學家而言，細胞或許只是一頂老舊的帽子。他們認同DNA、RNA、核糖體和蛋白質(zhì)的配置，它們可以被設計成為有其他用途的化學成分，從醫(yī)藥到建筑塑料模塊。但是科學家們一直試圖，逃脫包裹這些物質(zhì)的袋子，進入細胞內(nèi)部僅僅留下原漿質(zhì)“粘液”用于他們的指令。

所以，相比傳統(tǒng)的基因工程帶點來的可能性（甚至像CRISPR-Cas9這樣先進的基因修正技術），無細胞生物技術能夠更加準確的控制。在這里，基因信息是由核糖體（Ribosomes）轉(zhuǎn)譯，最終產(chǎn)品可以進行大規(guī)模產(chǎn)生。

同樣重要的是，無細胞生物技術意味著沒有任何生物化學過程浪費在運轉(zhuǎn)、發(fā)展和分裂任何實質(zhì)細胞上。事實上，科學家們最初的目的就是為制造特定產(chǎn)品尋找最佳基因的一種快速方法。最終，所有努力形成的這樣的成果——無細胞生產(chǎn)將意味著大規(guī)模制造。

無細胞原漿質(zhì)粘液的制作過程如下：取4公升培養(yǎng)皿的大腸桿菌（大腸細菌深受基因工程學家的偏愛）。壓力作用下，通過微型閥門打開細菌細胞，撕裂細胞膜和DNA，最后釋放核糖體。在37攝氏度下培養(yǎng)得到的混合物一小時，然后激活能吞噬DNA碎片的一種稱為核酸外切的酶。運用離心機，將細胞膜和其他碎屑廢棄物從包含核糖體的粘液中分離出去，分離去除多余的離子。然后，拌入氨基酸（蛋白質(zhì)）、糖和攜帶能量的三磷酸腺苷（ATP）分子。最后，加入少量進行嘗試，并對產(chǎn)生的蛋白質(zhì)粘液發(fā)出指令。

這一研究過程，采用的是加州伯克利大學的Synvitrobio公司的研究方法，這是一家加州理工學院的Zachary Sun和Richard Murray，以及哈佛大學喬治George Church共同創(chuàng)立的一家公司。運用不同生物體的其他無細胞技術也正在展開實驗，比如，酵母和鏈霉菌就成功進行了實驗。煙草的細胞或是中國倉鼠的卵巢也是進行這個實驗的不錯選擇。在自由懸浮暫停，所有這些公式在隔絕細胞的蛋白制造機制的狀態(tài)之下，將成為變種。

Synvitrobio公司的工程師建立了一種機器人系統(tǒng)，融入他們實驗的最后一個階段。這個機器人將精制的原漿細胞打包注入一批384個微型試管中。每一支試管裝有幾百萬升之一的細胞液。然后，將一些DNA分子投入每一個試管，在這些分子信息轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)的過程中，分離出的粘液開始發(fā)揮作用。目前，這個系統(tǒng)能夠為每個試管處理8個DNA序列，這意味著能夠同時處理3072個蛋白質(zhì)。這樣能夠達到1萬個基因“字母”的長度——這足以編碼任何你能夠注意到的蛋白質(zhì)分子。

現(xiàn)在，Synvitrobio公司正在使用這一系統(tǒng)測試DNA序列，測試它能否值得作為抗生素考察。通過黏合到生物學上重要的分子，并且以傷害部分生物體的方式改變分子特性，才能讓藥物開始發(fā)揮效用。為了尋找這樣的黏合，每一個迷你試管同時裝備了一些特定的分子，每一個附上“報道者”標簽的分子，當黏合發(fā)生就會發(fā)出光亮。那些閃爍的試管標志著，其中一組或多組的DNA序列值得研究者注意。所以，Synvitrobio公司的技術能夠以新DNA序列特定的速度，掃描出潛在的藥物。

按需人工合成新的基因序列是現(xiàn)在國際通行的技術，這意味著全球的基因庫可以如候選人一樣被爭奪?；虮粴埲膛でY選，直到最好的基因出現(xiàn)。而此刻重點在于，如果當Synvitrobio公司將新發(fā)現(xiàn)的分子，以傳統(tǒng)科技黏合進合適的細胞內(nèi)，在發(fā)酵罐中培養(yǎng)這些細胞，就如同釀造啤酒的過程一樣，這相比簡單將它們投入粘液中要消耗更多的時間。

靠近美國舊金山的SutroBiopharma生物制藥公司，已經(jīng)使用了無細胞系統(tǒng)生產(chǎn)抗癌的抗體。今年月，Sutro公司宣布運用這套系統(tǒng)生產(chǎn)阻止腫瘤擴散的STRO-001抗體，并計劃在2018年開始臨床試驗STRO-001抗體。用于試驗的無細胞抗體即將開始生產(chǎn)?？贵w是特殊的蛋白質(zhì)，所以一旦Sutro公司的系統(tǒng)鑒定出最佳的“候選人”，所有需要的工作就是編碼“候選人”的DNA粘液。

Genomatica是一家位于圣地亞哥的生物科技公司，現(xiàn)在正在試驗利用無細胞系統(tǒng)，從單糖中獲取1，4-丁二醇。1，4-丁二醇是一種用于制造聚合物（比如萊卡）的小分子。一般來說，相比生物科技，從化學過程中提煉這種尺寸分子的成本更低，而1，4-丁二醇恰恰是一個例外。

Genomatica公司的系統(tǒng)在合成過程中大量生產(chǎn)出關聯(lián)的酶，產(chǎn)生一個完整的無細胞代謝途徑——就是所有糖可以專注用于特定的化學物質(zhì)，而不是為了謀取最大利益，運轉(zhuǎn)一個細胞的其他生化過程。目前，這家公司還沒有將系統(tǒng)用于商業(yè)使用，而對于它賦予更高的期望。

美國馬塞諸塞州的GreenLight生物科技公司，同樣計劃根據(jù)大腸桿菌，運用無細胞系統(tǒng)生產(chǎn)不易消化的核糖類似物——一種自然形成的糖，可應用于零卡路里的飲料中。而借助于基因修改過的大腸桿菌已經(jīng)應用于工業(yè)生產(chǎn)。這家公司表示，他們對這套系統(tǒng)的熟練操作已經(jīng)達到一定高度，能夠每次生產(chǎn)數(shù)千公升的糖溶液。

與此同時，Greenlight公司用無細胞系統(tǒng)，生產(chǎn)工業(yè)定制量產(chǎn)的RNA分子，阻止昆蟲幼蟲發(fā)展，可以用做殺蟲劑?，F(xiàn)在，RNA生產(chǎn)的成本是每克5000美元。GreenLight公司認為，擴大生產(chǎn)過程，成本能夠降低50-100美元。

無論無細胞生物科技，能否通過制造化學物質(zhì)的基因修正技術，來取代發(fā)酵技術，這還有待時間檢驗。自從12000年前啤酒杯發(fā)明以來，發(fā)酵就成為一種經(jīng)過人類考驗值得信任的技術。

然而，剝離生物分子，直至剩下最后裸露的本質(zhì)，同時也是最具效率的部分，至少對于一些應用而言，生物細胞的功效能夠被充分發(fā)揮。

編譯自《經(jīng)濟學人》