擴(kuò)張型心肌病的病因和發(fā)病機(jī)理的研究進(jìn)展

張百會++侯煜++陳曉春

【摘要】擴(kuò)張型心肌病是病因不詳，致死率較高的疾病，且尚無有效的治療手段，臨床研究上該病與病毒感染、自身免疫及遺傳等因素相關(guān)。但目前擴(kuò)張型心肌病的病因尚未完全清楚，有待于進(jìn)一步研究。

【關(guān)鍵詞】擴(kuò)張型心肌??；病因；發(fā)病機(jī)理；研究進(jìn)展

【中圖分類號】R542.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2016.28.0.02

根據(jù)2008年歐洲心臟病協(xié)會（European Society of Cardiology ESC）對心肌病的分類，擴(kuò)張型心肌病（dilated cardiomyopathy DCM）可定義成無引起身體嚴(yán)重性收縮功能障礙的異常負(fù)荷因素或冠脈疾病引發(fā)的左室擴(kuò)張合并左室收縮功能障礙性疾病。2015年，國內(nèi)首個心肌病CMR臨床應(yīng)用專家共識指出，DCM以左心室收縮功能障礙為主要特征，伴心室腔的擴(kuò)大和心肌質(zhì)量的增加，自然病史的發(fā)展過程中會出現(xiàn)進(jìn)行性的心力衰竭和心臟性猝死[1]。DCM是成人和兒童心臟移植的最常見病因，也是導(dǎo)致心源性猝死的主要疾病。

1 流行病學(xué)特點

近幾年DCM發(fā)病人數(shù)越來越多，有增長趨勢，男性患病率約為女性的3倍，平均發(fā)病年齡約為40歲[4]。從年齡匹配的DCM預(yù)后發(fā)現(xiàn)，患DCM疾病的美洲黑人死亡率明顯高于白人的1.5～2.0倍。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，我國目前患DCM的概率維持在19/10萬人[3]。

2 病因

2.1 病毒感染和自身免疫

臨床研究認(rèn)為DCM發(fā)病與腸道、肝炎及艾滋病感染密切相關(guān)。國外研究學(xué)者經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，水痘帶狀皰疹病毒容易累及心臟，進(jìn)而產(chǎn)生多種并發(fā)癥。國內(nèi)人員使用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)對DCM患者進(jìn)行病毒檢測后發(fā)現(xiàn)，陽性率占據(jù)61.46%；因此病毒感染已經(jīng)成為DCM的主要致病因子。

近年來，國內(nèi)研究者均認(rèn)為DCM患者體內(nèi)的血清中存在抗心肌β1-腎上腺素能于M2膽堿能受體的抗體，認(rèn)為與DCM發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。目前研究者利用實驗證實，抗心肌線粒體腺嘌呤核苷酸異位酶抗體、與抗β1受體抗體均會增加心肌細(xì)胞膜鈣離子內(nèi)流量，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞毒性損傷。研究提示DCM患者外周血抗心肌抗體陽性率68.77%，付卿卿、袁 Z、廖玉華、等研究發(fā)現(xiàn)抗心肌抗體的陽性率與抗ANT抗體、抗M2受體抗體及抗β1-受體抗體的結(jié)果類似，所以可以認(rèn)為DCM與病毒感染或自身免疫有關(guān)。

2.2 基因突變和遺傳因素

近年來，關(guān)于基因突變在DCM的病因研究也越來越受到關(guān)注。ESC建議：對家族性的DCM、或散發(fā)病例有提示為罕見的遺傳性疾病臨床表現(xiàn)的患者（如房室傳導(dǎo)阻滯或CK升高），推薦行基因檢測。基因檢測應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有的臨床診斷證據(jù)，僅限于已知可導(dǎo)致DCM的基因。當(dāng)家系結(jié)構(gòu)適合進(jìn)行分離分析時，比如多個DCM患者且可以獲得其DNA，可以考慮應(yīng)用新一代測序技術(shù)（包括肌聯(lián)蛋白），開展大范圍基因組分析。據(jù)報道，一部分西方DCM患者會出現(xiàn)家族史，主要表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳。臨床上認(rèn)為，出現(xiàn)家族性早發(fā)心源性死亡及傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病時必須高度重視疑家族性DCM。在前分子時代，系統(tǒng)的DCM患者家屬的篩查，認(rèn)為可能家族性疾病占DCM大約20～35%的病例。2003年來自德克薩斯兒童醫(yī)院的Towbi報道中顯示，DCM分子遺傳在家族史中占30%左右，臨床多為常染色體顯性遺傳，極個別患者為隱性遺傳。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，美國心臟病學(xué)會進(jìn)行最新心肌病定義和分類中已經(jīng)達(dá)成專家共識，主要從基因組與分子定位分析了心肌病發(fā)病機(jī)制，讓人們對心肌病有了新的認(rèn)識。

除過遺傳因素，基因突變也逐漸成為新的研究熱點。普通的肌原纖維基因變異被認(rèn)為家族性和特發(fā)性DCM的病因，這些基因位點包括β-肌球蛋白重鏈的缺失變異，其他基因突變位點有肌鈣蛋白T的錯譯或者缺失突變，肌鈣蛋白C缺失突變（G159D）。眾所周知，肌鈣蛋白T和肌鈣蛋白C與野生型相比，可以減少在蛋白復(fù)合體中蛋白與蛋白的相互作用，這暗示心肌收縮性是可以改變的。

在2013年又有學(xué)者報道，至少有12種TPM1基因突變可以導(dǎo)致DCM。DCM的D230N TPM1基因突變是在體外進(jìn)行的，建立了在ATP酶活性中可見的，能夠降低激活的肌動蛋白對鈣離子敏感性的模型。2015年，國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)TPM1基因多態(tài)位點rs1071646可能是新疆哈薩克族人群發(fā)生擴(kuò)張型心肌病的一個易感基因多態(tài)位點。

與DCM相關(guān)的肌營養(yǎng)不良和心衰是由許多種肌營養(yǎng)不良變異導(dǎo)致的，一個肌營養(yǎng)不良相關(guān)蛋白的變異，例如S151A代替SGCD基因，可以導(dǎo)致家族性和散發(fā)的擴(kuò)張型心肌病。在FKTN基因上的Q358P和R179T錯譯突變，均可以引起少見的以心衰為主要臨床表現(xiàn)的特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病，F(xiàn)KRP基因的變異可以導(dǎo)致DCM伴有肢帶肌營養(yǎng)不良的表型譜出現(xiàn)。

鈣離子調(diào)節(jié)蛋白和鈣通道異常已經(jīng)被認(rèn)定是導(dǎo)致DCM的病因之一。PLNR9C變異和在PLN上R14刪除變異可以通過心肌細(xì)胞鈣離子調(diào)節(jié)障礙而發(fā)病。SCN5A基因攻擊性與伴有傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病的DCM患者發(fā)病的敏感性相關(guān)。此種基因突變不僅會出現(xiàn)鈉離子通道功能異常反應(yīng)，還會對鈉離子內(nèi)流造成影響，阻礙了心肌細(xì)胞興奮性傳導(dǎo)，容易出現(xiàn)Brugada綜合征與病態(tài)竇房結(jié)綜合征等很多系統(tǒng)疾病。從SCN5A基因突變的變化來看，該基因還會引起心房顫動性DCM，但是QT間期與及ST未出現(xiàn)明顯異常，可以將其看作引起DCM的主要致病基因。經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)，DCM還會受其它基因乳如蛋白、線粒體呼吸鏈等的影響。

2.3 細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是是受外界與生理因素共同作用所產(chǎn)生的非炎癥性死亡，異常細(xì)胞凋一般可看作多種疾病的共同因素，細(xì)胞凋亡是DCM引起心肌細(xì)胞丟失與心功能不全的核心機(jī)制。國外研究者報道的擴(kuò)張型心肌病伴左心功能下降患者結(jié)果顯示，心肌凋亡和擴(kuò)張型心肌病存在密切關(guān)系。目前臨床上認(rèn)為肌細(xì)胞凋亡不能作為心力衰竭晚期的伴隨事件，可以將其理解為加重心肌細(xì)胞凋亡程度并形成惡性循環(huán)的過程。受病毒性心肌炎與DCM中病毒所引起的細(xì)胞凋亡即可能是免疫失效機(jī)制也可能是機(jī)體抗病毒機(jī)制。

2.4 其他病因

目前還有一些病因會引起DCM，但是受研究限制，這些病因還未得到眾多研究學(xué)者的認(rèn)可，例如國內(nèi)研究學(xué)者使用原子吸收光譜法對90例DCM與穩(wěn)定型心絞痛（對照組）患者血清中的微量元素進(jìn)行了檢測，檢測結(jié)果顯示DCM組血清中的微量元素含量明顯高于對照組，進(jìn)而猜想微量元素可能與DCM之間存在某種聯(lián)系；國外研究學(xué)者對43例特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病患者開展口服葡萄糖耐量試驗后，并將其與健康志愿者作對照，研究結(jié)果猜測胰島素抵抗（IR）與 IDCM 也存在一定聯(lián)系，許多化合物能引起擴(kuò)張型心肌病，最常見的過度飲酒和化學(xué)治療藥物。酒精性心肌病常被忽視，一些研究中認(rèn)為酒精性心肌病占21～32%的擴(kuò)張型心肌病，上述結(jié)論尚待進(jìn)一步的研究證實。

總之，目前對于DCM的病因尚未形成統(tǒng)一的說法，致病機(jī)制不夠清晰，導(dǎo)致至今仍沒有有效的治療手段能夠緩解病情。DCM的發(fā)病率最近幾年有上升趨勢，且病死率較高，所以對于該病病因和治療的研究也是迫在眉睫。DCM的發(fā)病機(jī)制是否與心肌細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)中某些關(guān)鍵酶的表觀遺傳發(fā)生變化導(dǎo)致下游基因發(fā)生改變，翻譯蛋白發(fā)生改變有關(guān)，需要做深入研究。

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本文編輯：劉帥帥