哪些藥物可引起藥物性肝病

文/ 中日醫(yī)院感染疾病科主任醫(yī)師 彭向欣 圖片提供/壹 圖

藥物性肝病是由于藥物或其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致肝細胞損害，引起的臨床綜合征。臨床多表現(xiàn)為黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高等，可伴發(fā)熱和皮疹，病程常可逆轉(zhuǎn)，重者可有肝壞死甚至導(dǎo)致死亡。

藥物的肝內(nèi)代謝

肝臟是藥物代謝的重要器官。藥物進入人體后，部分藥物經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化獲得藥理活性，其代謝過程分兩個階段。第一階段稱為Ⅰ相反應(yīng)，通過氧化、還原或水解作用將藥物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)產(chǎn)物，此過程由肝臟一組單氧化酶系催化，其中細胞色素P-450的核心氧化酶受遺傳基因影響，并且易被多種因素誘導(dǎo)或抑制，造成藥物在肝臟代謝不同。第二階段稱為Ⅱ相反應(yīng)，是將藥物或Ⅰ相代謝產(chǎn)物與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合成為易排出代謝產(chǎn)物。同時肝臟血流量和肝細胞對藥物的清除率以及生物利用度亦有影響。

肝臟疾病對藥物代謝影響可表現(xiàn)在對藥物清除、生物轉(zhuǎn)化及藥代動力學(xué)每一個環(huán)節(jié)，如藥物與血漿蛋白結(jié)合力、固有清除、肝臟廓清率、肝臟血流量、肝內(nèi)血管分流量、膽汁分泌、肝內(nèi)循環(huán)和腎臟清除率等。

藥物引發(fā)肝臟損害的現(xiàn)狀

不同藥物引起肝臟疾病發(fā)病機制各異，大致可分為可預(yù)測性和不可預(yù)測性兩種。

可預(yù)測性藥物性肝損害是藥物直接毒性作用，為劑量相關(guān)性肝壞死，對其他臟器亦可造成損害。如四氯化碳及有關(guān)碳氫化合物引起肝腺泡3區(qū) (小葉中央?yún)^(qū)) 壞死和脂肪變性；磷主要引起肝腺泡1區(qū) (匯管區(qū)周圍) 壞死；妊娠婦女服用大劑量四環(huán)素易引起肝臟彌漫性小泡性脂肪變性；短期大量服用撲熱息痛可出現(xiàn)以肝腺泡3區(qū)病變?yōu)橹鞯母螇乃篮臀⒀軗p傷；服用撲熱息痛＞25克，造成急性肝細胞壞死；撲熱息痛還可引起慢性肝損害。

不可預(yù)測性藥物性肝損害分為兩類。其一，代謝異常發(fā)生在代謝特異體質(zhì)患者，與CYP450遺傳多態(tài)性相關(guān)。不同種族表現(xiàn)的表型不同，據(jù)產(chǎn)生藥物代謝能力的強弱又分為強(快)代謝者、弱(慢)代謝者、中間代謝者和超快代謝者。其二，不可預(yù)測性藥物性肝損害，往往是由過敏反應(yīng)引起，發(fā)生在過敏特異體質(zhì)患者，由免疫機制介導(dǎo)。肝損害僅在某特異體質(zhì)者發(fā)生，可有家族集聚現(xiàn)象，病變往往與藥物劑量和療程無關(guān)，有免疫指標異常，可伴肝外損害。

中國藥物性肝病近十年來發(fā)病人數(shù)逐年增加。有資料顯示，用藥1個月內(nèi)發(fā)病者占61.34%，2個月內(nèi)占70.24%；無癥狀者占45.14%，有癥狀者占54.86%。另據(jù)統(tǒng)計，藥物性肝損害占黃疸住院患者總數(shù)的2% ～5%，占成人肝炎的10%，20%～30%暴發(fā)性肝功能衰竭與藥物有關(guān)，其病死率高達50% 以上。

引發(fā)肝臟損害的藥物

不同國家、不同地區(qū)，由于疾病和藥物應(yīng)用種類和習(xí)慣不同，引起藥物性肝病的藥物也各異。日本2001-2002年引起藥物性肝病的藥物以減肥藥和保健藥為主。法國藥物性肝炎約占不明原因肝炎10%，50歲以上者占41%。歐美國家藥物性急性肝功能衰竭患者占急性肝功能衰竭者的30%～40%。我國目前報道可引起肝臟損害的藥物已達1000多種，其中也包括中草藥。與國外不同的是，我國結(jié)核病發(fā)病率較高，中醫(yī)中藥應(yīng)用廣泛，有報道顯示，藥物性肝損害中草藥占21.11%，抗結(jié)核藥占20.16%。據(jù)統(tǒng)計，引起老年肝損害的藥物以口服降糖藥最多，其次為抗結(jié)核藥、抗生素類、非甾體類抗炎藥、抗腫瘤藥、中藥和制酸劑。

藥物損害肝臟的表現(xiàn)

藥物性肝病分急性和慢性。急性藥物性肝病表現(xiàn)為急性肝壞死、脂肪變性、血管病變、淤膽性肝炎及急性肝炎等；慢性藥物性肝病包括慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化、肝血管損傷及肝腫瘤等。根據(jù)損傷程度不同，患者的臨床癥狀和體征也不同。藥物性肝病在臨床上的表現(xiàn)，與其相關(guān)藥物有關(guān)。如表所示。

實驗室檢查依肝臟損傷類型不同，相應(yīng)檢查結(jié)果也不同。

藥物性肝病與相關(guān)藥物

慢性藥物性肝炎的分型

藥物除本身可導(dǎo)致慢性肝炎外，大多數(shù)藥物還可誘發(fā)自身免疫性肝病的發(fā)生。慢性藥物性肝炎的分類可參照自身免疫性肝炎的標準分為4型。

I型慢性藥物性肝炎

此型為經(jīng)典藥物誘導(dǎo)的慢性肝炎，亦稱為藥物誘導(dǎo)的自身免疫肝炎l型，發(fā)病率低。發(fā)病機制可能是活性代謝物靶向與DNA和肌動蛋白結(jié)合引起，而不是與CYP亞型結(jié)合。高球蛋白血癥是該型的重要生化標志；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶可升至正常值的5～20倍，個別患者可達50倍?；颊咴缙贚E因子和抗核抗體(ANA)可陽性，另外ANA為強陽性、抗肌動蛋白或其他平滑肌抗體為陽性。

Ⅱ型慢性藥物性肝炎

II型慢性藥物性肝炎亦稱為藥物誘導(dǎo)的自身免疫肝炎II型。患者血清抗體主要直接針對CYP亞型或其他微粒體蛋白。這類患者高γ-球蛋白血癥少見，并伴有抗細胞器的抗體陽性。

Ⅲ型藥物性肝炎

III型藥物性肝炎為慢性壞死性炎癥，通常不伴自身免疫血清學(xué)標志物陽性。臨床表現(xiàn)為急性肝炎，僅有轉(zhuǎn)氨酶升高，但組織顯示為慢性壞死性炎癥，肝組織活檢是確診的唯一手段。

Ⅳ型慢性藥物性肝炎

IV型慢性藥物性肝炎更多可能是慢性中毒的結(jié)果，而不是慢性壞死性炎癥。代表藥物有對乙酰氨基酚、阿司匹林和硝苯呋海因等。