HE4與CA125輔助診斷卵巢癌的價值

劉芳，張琳

(武漢科技大學附屬天佑醫(yī)院婦產科，湖北武漢430060)

HE4與CA125輔助診斷卵巢癌的價值

劉芳，張琳

(武漢科技大學附屬天佑醫(yī)院婦產科，湖北武漢430060)

目的比較人類附睪蛋白4(HE4)與糖鏈抗原125(CA125)在鑒別診斷卵巢上皮癌(EOC)和良性婦科疾病中的價值。方法選取2013年1月至2016年6月在武漢天佑醫(yī)院婦科就診的70例女性為研究對象，其中40例為卵巢上皮癌患者(卵巢癌組)，30例為卵巢良性婦科疾病患者(良性疾病組)，選取同期來我院體檢的20例女性健康體檢者為健康對照組，分別測定選取對象的血清HE4和CA125水平，對檢測結果進行統(tǒng)計學分析。結果卵巢癌組血清HE4[(577.5±800.97)pmol/L]和CA125[(217.5±349.84)U/mL]水平明顯高于良性疾病組[HE4(75.4± 89.87)pmol/L，CA125[(50.97±69.51)U/mL]和健康對照組[HE4(39.95±18.55)pmol/L，CA125(18.35±13.28)U/mL]，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。HE4的受試者工作曲線(ROC曲線)下面積為0.96(95%CI 0.99～1.00)，而CA125的ROC曲線下面積為0.858(95%CI 0.778～0.938)。與CA125比較，HE4具有更高的靈敏度(90.0%vs 82.5%)、特異性(96.0%vs 84.0%)，陽性預測值(94.7%vs 80.5%)和陰性預測值(92.3%vs 85.7%)。聯(lián)合測定HE4和CA125的靈敏度可達到95.0%。結論聯(lián)合檢測血清HE4濃度與CA125濃度可為診斷卵巢上皮癌提供更高的精確度。

人類附睪蛋白4；糖鏈抗原125；卵巢上皮癌；良性

全球每年罹患卵巢癌的患者約為20.4萬人，其中約61%的患者會死亡。在發(fā)達國家，卵巢癌仍然是最致命的婦科惡性腫瘤，其高死亡率的原因之一是70%以上的患者診斷為卵巢癌時已是晚期[1]。由于疾病的診斷時機與生存期之間存在密切的相關性，因此卵巢癌的早期檢測意味著可以極大地降低死亡率和遠期的疾病控制。有初步證據(jù)表明，對疾病進行早期篩查可改善生存率。卵巢上皮癌的臨床癥狀往往是非特異性的，尤其在癌癥發(fā)生的早期階段。超聲檢查常用于評估卵巢癌患者，但其特異性低，無法確定腫塊是良性還是惡性。盡管近來多普勒超聲和形態(tài)學檢查的應用提高了檢查的特異性，但這兩項檢查的結果受操作者主觀影響較大。

腫瘤標志物用于描述腫瘤的特性已廣泛用于臨床，糖鏈抗原125(CA125)是早期應用最多的卵巢癌標志物，然而其預測能力并不理想，它可以檢測出約80%患卵巢上皮癌(EOC)的女性，但這其中只有50%處于早期階段。CA125的特異性有限，因為它在許多良性婦科疾病中也有升高。此外，CA125的敏感性和特異性不足以用于檢出早期階段的卵巢癌。因此，臨床上迫切的需要新的腫瘤標志物來取代或者補充CA125的檢測。此前有研究發(fā)現(xiàn)間皮素、CA72-4、抑制素、激肽釋放酶、骨橋蛋白等已用于補充CA125和提高其敏感度的早期檢測。在這其中，人類附睪蛋白(HE4)是為檢測提高敏感性和特異性最理想的標志物之一[1-2]。HE4主要表達在生殖和呼吸道，而且在卵巢癌細胞中過量表達，尤其在漿液性或上皮細胞癌中，它被推薦作為卵巢癌的血清學標志物[3-4]。在這個研究中，我們旨在比較HE4和CA125在卵巢上皮癌和良性婦科疾病中的特征，并評估CA125和HE4在鑒別診斷卵巢癌癥與其他良性婦科疾病中的診斷性能。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 標本來源選取2013年1月至2016年6月在我院婦科就診的女性患者70例，其中40例為惡性卵巢上皮癌患者(卵巢癌)，30例為良性婦科疾病患者(良性婦科病組，包括10例卵巢囊腫、8例子宮內膜異位、6例子宮肌瘤和6例盆腔炎)；另選取同期來我院體檢的20例女性健康體檢者作為健康對照組。卵巢癌的確診以手術后病理切片檢查結果為準。

1.1.2 納入與排除標準患者的臨床記錄完整，所有入選者均具有女性腫瘤標志物全套的檢測結果。孕婦或有重要并發(fā)疾病如心力衰竭、嚴重肝腎疾病及其他部位腫瘤的患者不納入本研究。入選患者均知情同意。

1.2 儀器和試劑HE4檢測采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒，CA125及其他腫瘤標志物檢測采用電化學發(fā)光免疫試劑盒。Roche電化學發(fā)光免疫分析儀，Thermo Labsystems全自動酶標儀。

1.3 研究方法采集入選者的清晨空腹靜脈血樣，室溫靜置30 min后離心，留取血清，分別測定HE4和CA125水平，檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書操作，判定標準：HE4單獨檢測時，以HE4≥150 pmol/L為陽性標準；CA125單獨檢測時，以CA125≥35 U/L為陽性標準。比較各組血清HE4和CA125水平及陽性率及兩者聯(lián)合檢測時在各組的陽性率。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS17.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，HE4與CA125之間的相關分析采用Spearman's rank檢驗，HE4和CA125對卵巢癌診斷價值的評價采用ROC曲線及曲線下面積(AUC)進行分析，分組定量資料之間均數(shù)的比較采用F檢驗，組間率的比較采用χ2檢驗。均以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組受檢者的基礎資料比較90例入選者的基礎臨床資料如表1所示。卵巢癌組、良性婦科病組和健康對照組的基本情況比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但卵巢癌組的HE4水平和CA125水平明顯高于良性婦科病組和健康對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 三組受檢者基礎資料比較

表1 三組受檢者基礎資料比較

指標年齡(歲)絕經人數(shù)RBC(×1012/L) Hb(g/dL) WBC(×109/L) GLU(mg/dL) UA(mg/dL) Cr(mg/dL) ALT(U/L)總蛋白(g/dL)總膽紅素(g/dL) HE4(pmol/L) CA125(U/mL)卵巢癌(n=40) 24～73 12 4.5±0.41 12.2±1.3 8.2±2.7 92±15.5 31.2±9.8 0.7±0.15 17.4±12.6 7.6±0.6 0.49±0.3 577.5±800.97 217.5±349.84良性婦科病組(n=30) 38～67 6 4.5±0.47 12.5±1.5 6.8±2.2 90±7.4 29.8±6.2 0.7±0.13 21.1±10.4 7.4±0.5 0.5±0.26 75.4±89.87 59.97±69.51健康對照組(n=20) 22～65 4 4.8±0.52 12±1.3 7.5±2.1 91±9.2 29.9±7.7 0.73±0.12 21.1±6.1 7.7±0.53 0.5±0.24 39.95±18.55 18.35±13.28 F/χ2值2.528 1.203 1.716 1.525 2.34 1.375 1.252 1.721 2.485 1.826 2.334 10.225 6.543 P值>0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 <0.05 <0.05

2.2 血清HE4與CA125聯(lián)合檢測及單項檢測診斷卵巢癌的效果比較卵巢癌組中，HE4檢測陽性者36例，陰性者4例；CA125檢測陽性者32例，陰性者8例；HE4或CA125任一項為陽性者38例，均為陰性者2例。良性婦科病組中，HE4檢測陽性者2例，陰性者28例；CA125檢測陽性者5例，陰性者25例；HE4或CA125任一項為陽性者8例，均為陰性者22例。健康對照組中，HE4檢測陽性者0例，陰性者20例；CA125檢測陽性者3例，陰性者17例；HE4或CA125任一項為陽性者3例，均為陰性者17例。CA125和HE4聯(lián)合檢測對診斷卵巢癌的敏感度均高于CA125或HE4單項檢測，HE4單項檢測的靈敏度、特異度及陰、陽性預測值均高于CA125單項檢測，見表2。

表2 聯(lián)合檢測及單項檢測診斷卵巢癌的效果(%)

2.3 HE4和CA125診斷卵巢癌的價值將入選者的HE4水平和CA125水平納入ROC曲線，HE4的曲線下面積為0.96(95%CI 0.99～1.00)，CA125的曲線下面積為0.858(95%CI 0.778～0.938)。HE4水平對卵巢癌的診斷價值高于CA125(P<0.05)，見圖1。

2.4 HE4水平和CA125水平的相關關系將入選者的HE4水平和CA125水平納入Spearman's rank檢驗，兩者的血清水平呈相關關系，相關系數(shù)r=0.731 (P<0.05)，見圖2。

圖1 HE4和CA125的ROC曲線

圖2 HE4和CA125的Spearman's相關曲線

3 討論

盡管新的治療方法的發(fā)展已提高了卵巢癌患者的五年生存率，但它仍然是發(fā)生于女性生殖系統(tǒng)的致命疾病[5]。當病灶局限于卵巢時，5年存活率為90%，但只有25%的病例能在初期階段被發(fā)現(xiàn)[1]，缺乏準確的預警標志物是導致卵巢癌被識別于初期的重要因素。CA125是目前被廣泛推薦用于診斷或評價卵巢癌預后以及監(jiān)控手術后復發(fā)和輔助化療的指標，但其主要缺點是靈敏度和特異性不高。

HE4是近年來應用的一項與卵巢癌顯著相關的指標[6]，編碼HE4蛋白的基因于1991年在人附睪上皮細胞中被發(fā)現(xiàn)，其mRNA在卵巢癌組織中高表達，而癌旁組織和正常卵巢組織中不表達。這項發(fā)現(xiàn)證實HE4是一種有助于改善卵巢癌標志物檢測的敏感性和特異性的標志物之一[7]。本研究將卵巢癌患者、良性婦科疾病患者和健康對照組三組入選者的基本臨床情況做了比較，統(tǒng)計結果顯示，三組研究對象的基本臨床指標差異無統(tǒng)計學意義，但卵巢癌組的血清HE4和CA125水平都顯著高于良性婦科病組和健康對照組(P<0.05)，提示這兩項指標對于指示卵巢癌的診斷均具有臨床價值。對HE4進行單項檢測時，其診斷卵巢癌的靈敏度和特異度分別為90%和96%，均高于CA125單項診斷卵巢癌的靈敏度(82.5%)和特異度(84%)；在受試者工作特征(ROC)曲線圖中，HE4和CA125的曲線下面積分別為0.96(95%CI 0.99～1.00)和0.858(95%CI 0.778～0.938)(P<0.05)，這意味著在輔助診斷卵巢癌方面，HE4是一項檢測性能顯著優(yōu)于CA125的指標。當HE4和CA125兩者聯(lián)合檢測時，其對卵巢癌診斷的靈敏度提高到95%，高于任一項指標單獨檢測的靈敏度。這表明血清HE4和CA125聯(lián)合檢測可更有效地提高通過腫瘤標志物檢測出卵巢癌的能力，防止疾病的漏檢。在Spearman's rank相關曲線中，HE4與CA125檢測值顯示出了相關性，但相關系數(shù)為0.731，這表明相關性不是很強，意味著這兩項指標在不同的個體條件下并非同時升高或升高的程度不一致，這也支持了結合兩項指標對患者進行評估的必要性。此外，有研究指出HE4的升高程度還與卵巢癌的組織學類型相關[7]。也有研究報道，漿液性、透明細胞性和子宮內膜樣卵巢癌中HE4蛋白質表達更強[8]。通過組織學類型差異的比較，HE4的水平還有助于鑒別患者卵巢癌的組織學類型[9]。

HE4作為一種新型的卵巢癌輔助診斷的腫瘤標志物，其早期檢測的敏感性和特異性均較CA125更高。兩者聯(lián)合檢測提高了腫瘤標志物輔助診斷卵巢癌的效能，在鑒別良、惡性腫瘤方面更具有重要的臨床意義。

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Serum HE4 in diagnosis of ovarian cancer in comparison with CA125.

LIU Fang,ZHANG Lin.Department of Gynaecology and Obstetrics,TianYou Hospital Affiliated to Wuhan University of Science and Technology,Wuhan 430060, Hubei,CHINA

ObjectiveTo evaluate a novel tumor marker,human epididymis protein 4(HE4),in comparison with carbohydrate antigen-125(CA-125),in diagnosis of epithelial ovarian cancer(EOC)and benign gynecological dis-eases.MethodsFrom Jan.2013 to Jun.2016,CA125 and HE4 serum levels were determined in 40 patients with epithelial ovarian cancer(ovarian cancer group),30 patients with benign gynecological diseases(benign diseases group)and 20 healthy women(control group),and the testing results were statistically analyzed.ResultsSerum HE4 and CA125 concentrations in the ovarian cancer group were(577.5±800.97)pmol/L and(217.5±349.84)U/mL,which were significantly higher than(75.4±89.87)pmol/L and(50.97±69.51)U/mL in benign diseases group and(39.95±18.55)pmol/L and (18.35±13.28)U/mL in control group(P<0.05).In the receiver operating characteristic analysis(ROC),the area under the curve(AUC)for HE4 was 0.96(95%confidence interval 0.99-1.00)and that for CA125 was 0.858(95%confidence interval,0.778-0.938).Compared to CA125,HE4 had higher sensitivity(90.0%vs 82.5%),specificity(96.0%vs 84.0%), positive predictive value(94.7%vs 80.5%)and negative predictive value(92.3%vs 85.7%).The combination of HE4 and CA125 reached the sensitivity of 95.0%.ConclusionMeasuring concentrations of HE4 combined with CA125 may provide higher accuracy for detecting epithelial ovarian cancer.

Human epididymis protein 4(HE4);Carbohydrade antigen 125(CA125);Epithelial Ovarian cancer;Benign

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.10.022

R737.31

A

1003—6350（2017）10—1613—04

2017-01-07)

張琳。E-mail：402789482@qq.com