氟比洛芬酯和帕瑞昔布鈉不同給藥時機對老年婦科子宮全切術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛及認知功能的影響

康凱，王玥，卓亞，劉野，李杉，黃海凝

(首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院麻醉科，北京100026)

氟比洛芬酯和帕瑞昔布鈉不同給藥時機對老年婦科子宮全切術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛及認知功能的影響

康凱，王玥，卓亞，劉野，李杉，黃海凝

(首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院麻醉科，北京100026)

目的比較不同時機給予氟比洛芬酯和帕瑞昔布鈉對老年婦科子宮全切手術(shù)后鎮(zhèn)痛及認知功能的影響。方法選取2015年3月至2016年3月在首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院全麻下行擇期子宮全切術(shù)的老年女性患者80例，按隨機數(shù)字表法分為四組，其中全麻插管后給予氟比洛芬酯(50 mg)為F1組、術(shù)畢前30 min給予氟比洛芬酯(50 mg)為F2組、全麻插管后給予帕瑞昔布鈉(40 mg)為P1組、術(shù)畢前30 min給予帕瑞昔布鈉(40 mg)為P2組，每組各20例。記錄誘導前(T0)、氣管插管后10 min(T1)、手術(shù)30 min(T2)、術(shù)畢(T3)、拔管(T4)、拔管后10 min(T5)的心率(HR)及平均動脈壓(MAP)，記錄術(shù)后6 h、12 h及24 h的VAS疼痛評分以及各組T5時點的Ramsay鎮(zhèn)靜及Riker-SAS躁動評分，采用簡易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)評價術(shù)前、術(shù)后24 h、72 h的認知功能障礙情況。結(jié)果T2、T3時點F1組患者的MAP和HR明顯低于P1組，T5時點P1組患者的MAP和HR低于F1組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；四組患者在T5時點的鎮(zhèn)靜和躁動評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與術(shù)前24 h比較，四組患者術(shù)后24 h的MMSE評分均下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；與F2和P2組比較，F(xiàn)1和P1組24 h時MMSE評分升高，術(shù)后72 h內(nèi)認知功能障礙發(fā)生率較低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論兩種非甾體類鎮(zhèn)痛藥均可以降低認知功能障礙的發(fā)生率，在插管后給予帕瑞昔布鈉用于術(shù)后鎮(zhèn)痛優(yōu)勢更加明顯。

非甾體鎮(zhèn)痛藥；子宮全切術(shù)；術(shù)后鎮(zhèn)痛；認知障礙

術(shù)后認知功能障礙(postoperation cognitive dysfunction，POCD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，常見于老年術(shù)后患者，其機理至今仍不十分明確。目前普遍認為，POCD是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化的基礎上，由多種因素造成中樞膽堿能系統(tǒng)功能減退，神經(jīng)遞質(zhì)或受體異常以及炎癥免疫反應增強而引起的系統(tǒng)的急性波動性精神紊亂綜合征，涉及中樞神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)等。除此之外，也可能與術(shù)中使用的藥物有關[1]，研究表明椎管內(nèi)麻醉比全麻更能降低術(shù)后POCD的發(fā)生率[2]，而在全麻下不同的鎮(zhèn)痛藥物之間對POCD發(fā)生率的比較未見報道。氟比洛芬酯和帕瑞昔布鈉是近年來廣泛應用于臨床的兩種非甾體類鎮(zhèn)痛藥，本研究擬評價通過在圍術(shù)期不同時機應用此兩種藥物，從術(shù)后鎮(zhèn)痛及早期認知功能兩方面考慮，找出最佳給藥時機，從而更好地指導臨床。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2015年3月至2016年3月在首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院全麻下開腹全子宮切除術(shù)的老年女性患者80例，ASAⅠ或Ⅱ級，小學以上文化程度，年齡≥65歲。排除標準：對非甾體類抗炎藥(NSAIDs)過敏者；嚴重心血管疾患、有消化性潰瘍或腎臟、內(nèi)分泌或血液異常情況者；一周內(nèi)接受過NSAIDs治療者。采用隨機數(shù)字表法分為四組：F1組：全麻插管后給予氟比洛芬酯50 mg；F2組：術(shù)畢前30 min給予氟比洛芬酯50 mg；P1組：全麻插管后給予帕瑞昔布鈉40 mg；P2組：術(shù)畢前30 min給予帕瑞昔布鈉40 mg，每組20例。

1.2 麻醉方法入室后常規(guī)心電監(jiān)測，開放上肢靜脈通路。所有患者均采用全憑靜脈快誘導氣管插管，誘導如下：咪達唑侖0.04 mg/kg入壺，采用靶控靜脈輸注丙泊酚(血漿濃度設為4～5 μg/mL)及靶控輸注瑞芬太尼(血漿濃度設為4～5 ng/mL)全麻誘導,意識消失后予羅庫溴銨0.6 mg/kg后行氣管插管。術(shù)中輸注丙泊酚及瑞芬太尼，根據(jù)各項生命體征變化調(diào)整二者各自速度，使BIS維持在40～60之間，術(shù)中視情況可追加羅庫溴銨。全麻插管后及術(shù)畢前30 min按藥物分組情況采用靜脈緩慢推注，術(shù)畢連接相同配方的靜脈鎮(zhèn)痛泵，帶管轉(zhuǎn)入麻醉恢復室。

1.3 觀察指標記錄患者誘導前(T0)、氣管插管后10 min(T1)、手術(shù)30 min(T2)、術(shù)畢(T3)、拔管(T4)、拔管后10 min(T5)的心率(HR)及平均動脈壓(MAP)，記錄術(shù)后6 h、12 h及24 h的VAS疼痛評分以及各組T5時點的Ramsay鎮(zhèn)靜評分和Riker-SAS躁動評分，記錄術(shù)前、術(shù)后24 h、72 h的認知功能障礙情況。

1.4 判定標準(1)VAS疼痛評分：無疼痛為0分；無法忍受的劇痛為10分；(2)Ramsay鎮(zhèn)靜評分：焦慮、躁動不安為1分；安靜、合作、有定向力為2分；對指令有反應為3分；嗜睡，對輕叩眉和呼喚反應敏捷為4分；嗜睡，對輕叩眉和呼喚反應遲鈍為5分；嗜睡,無任何反應為6分；(3)Riker-SAS躁動評分：異常躁動為7分；非常躁動為6分；躁動為5分；安靜合作為4分；鎮(zhèn)靜為3分；非常鎮(zhèn)靜為2分；不能喚醒為1分；(4)簡易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)評分：包括定向力、即刻記憶力、注意力和計算力以及語言四部分，總分共30分。MMSE術(shù)后與術(shù)前基礎值比較，評分低于術(shù)前基礎值2分，認為有認知功能障礙[3]。

1.5 統(tǒng)計學方法應用SPSS15.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差(x-±s)表示，多組間計量資料比較采用單因素方差分析，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 四組患者一般情況比較80例患者中，F(xiàn)2組和P1組各有1例因拒絕隨訪而退出本研究，共78例患者納入本研究。四組患者的年齡、身高、體質(zhì)量、ASA分級、手術(shù)時間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)，見表1。

表1 四組患者一般情況比較

表1 四組患者一般情況比較

組別F1組F2組P1組P2組F值P值例數(shù)20 19 19 20年齡(歲) 65±2.1 65±2.6 65±1.9 65±2.7 0.000 1.000身高(cm) 161±5.1 159±6.2 162±4.9 160±5.3 1.095 0.357體質(zhì)量(kg) 60±8.1 61±8.5 59±8.9 62±7.9 0.466 0.707 ASAⅠ級(例) 16 14 13 15 2.235 0.451 ASAⅡ級(例) 4 5 6 5 1.152 0.258手術(shù)時間(min) 115±13 117±15 113±17 114±16 0.238 0.870

2.2 四組患者各時點的MAP和HR比較T2、T3時點F1組的MAP和HR明顯低于P1組，T5時點P1組的MAP和HR低于F1組，T4、T5時點F2組的MAP和HR明顯低于F1組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3 四組患者術(shù)后各時點VAS評分及鎮(zhèn)靜和躁動評分比較術(shù)后6 h的VAS評分F2和P2組明顯低于F1和P1組(P<0.05)，P1和P2組的VAS評分在術(shù)后12 h低于F1和F2組，四組患者術(shù)后24 h的VAS評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。四組患者在T5時點的鎮(zhèn)靜和躁動評分差異無統(tǒng)計學意義(F=0.462，P= 0.717)，見表3。

2.4 四組患者不同時點MMSE評分及術(shù)后72 h POCD發(fā)生率比較與術(shù)前比較，四組患者術(shù)后24 h的MMSE評分均下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；與F2和P2組比較，F(xiàn)1和P1組24 h時MMSE評分升高，術(shù)后72 h內(nèi)POCD發(fā)生率較低(χ2=5.728，P<0.05)，F(xiàn)1和P1組間各時點MMSE評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表2 四組患者各時點MAP和HR的比較

表2 四組患者各時點MAP和HR的比較

注：1 mmHg=0.133 kPa。

觀察指標MAP(mmHg)組別F1組F2組P1組P2組F值P值F1組F2組P1組P2組F值P值例數(shù)20 19 19 20 HR(次/min)20 19 19 20 T0 85.6±7.2 87.8±6.7 86.9±6.6 87.5±7.2 0.390 0.761 75.5±3.7 74.1±3.2 75.2±3.6 74.5±3.0 0.694 0.559 T1 87.1±6.8 90.2±7.3 88.1±7.1 87.1±7.6 0.795 0.500 79.4±3.1 78.5±3.2 79.4±3.1 79.6±2.9 0.493 0.688 T2 86.5±7.4 88.2±7.0 90.7±7.2 88.2±7.1 1.127 0.044 76.1±3.2 76.2±3.3 83.3±3.5 78.0±3.6 18.900 0.000 T3 84.3±6.6 86.9±7.5 89.8±7.3 87.5±7.3 1.937 0.011 75.8±3.0 76.1±3.4 83.1±3.1 77.5±3.9 19.470 0.000 T4 85.7±7.0 83.1±7.5 89.6±7.4 86.7±6.7 2.686 0.033 78.1±3.4 73.7±3.2 77.6±3.5 78.1±3.3 7.758 0.000 T5 88.6±7.2 83.8±7.1 84.1±7.6 85.5±7.3 1.777 0.159 81.6±3.6 74.5±3.5 77.1±3.1 78.2±3.6 41.04 0.000

表3 四組患者各時點的VAS評分比較

表3 四組患者各時點的VAS評分比較

注：術(shù)后6 h與F2、P2組比較，aP<0.05；術(shù)后12 h與P1、P2組比較，bP<0.05。

組別例數(shù)術(shù)后6 h 術(shù)后12 h 術(shù)后24 h F1組F2組P1組P2組F值P值20 19 19 20 3.3±1.3a2.2±0.7 3.6±0.9a2.3±1.1 1.727 0.035 3.6±1.2b3.8±1.5b2.9±0.8 3.0±1.6 0.985 0.049 3.0±1.1 3.1±0.9 3.2±1.2 3.0±1.4 1.852 0.328

表4 四組患者不同時點MMSE評分比較

表4 四組患者不同時點MMSE評分比較

注：不同時點MMSE評分與術(shù)前24 h比較，aP<0.05；與F2、P2組比較，bP<0.05。

組別例數(shù)MMSE評分F1組F2組P1組P2組F值P值20 19 19 20術(shù)前28.3±1.2 28.5±1.1 28.2±1.4 28.6±1.0 0.465 0.706術(shù)后24 h 25.2±2.3ab22.6±1.6a24.9±2.5ab22.5±1.8a9.489 0.000術(shù)后72 h 27.6±1.8b25.2±1.3a27.8±1.2b25.6±1.7a14.900 0.000術(shù)后72 h內(nèi)POCD發(fā)生率(%) 6.3 15.1 7.4 14.2

3 討論

POCD是指麻醉手術(shù)后患者持續(xù)存在的記憶力、抽象思維、定向力障礙，同時伴有社會活動能力的減退，即術(shù)后人格、社交及認知能力和技巧的變化[4]。手術(shù)創(chuàng)傷導致神經(jīng)元功能障礙的過程涉及中樞神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌三大系統(tǒng)，通過一系列級聯(lián)放大，產(chǎn)生神經(jīng)毒性的物質(zhì)，使神經(jīng)元細胞凋亡，抑制神經(jīng)元再生，進而可導致POCD[5-6]。老年患者POCD發(fā)展為癡呆的風險為正常老年人的10倍[7]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)是雌激素的主要靶器官之一，大量雌激素受體存在于海馬等與學習記憶相關的區(qū)域。雌激素可保護認知功能，婦女絕經(jīng)后雌激素水平降低影響膽堿能神經(jīng)元的生長及存活率，因此老年婦女更易發(fā)POCD；同時婦科手術(shù)患者對術(shù)后疼痛的耐受性本來就不高，表現(xiàn)為煩躁不安、抑郁、心律失常、心肌缺血等，也容易誘發(fā)POCD。因此從生理和心理兩方面因素分析考慮，針對老年患者良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛至關重要。近年來廣泛應用于臨床的非甾體類鎮(zhèn)痛藥氟比洛芬酯與帕瑞昔布鈉通過各自的藥理作用來抑制炎癥反應，從而降低POCD發(fā)生率的研究[8-9]，在此不再贅述。研究表明，椎管內(nèi)麻醉相比全麻更能降低POCD的發(fā)生率，因此本項研究采用氟比洛芬酯50 mg與帕瑞昔布鈉40 mg的最大鎮(zhèn)痛效果相當[10]，作者之前的研究顯示兩者結(jié)合小劑量舒芬太尼(5 μg)可安全用于婦科開腹手術(shù)的術(shù)后鎮(zhèn)痛銜接[11]。在此基礎上開展本項研究，結(jié)果顯示，基于氟比洛芬酯起效迅速，而帕瑞昔布鈉維持鎮(zhèn)痛的時間長的藥理特點，術(shù)后6 h的VAS評分F2和P2組明顯低于F1和P1組，P1和P2組的VAS評分在術(shù)后12 h低于F1和F2組，而隨著時間的推移藥物代謝完全，四組患者術(shù)后24 h的VAS評分差異無統(tǒng)計學意義；四組患者術(shù)后24 h的MMSE評分均下降，差異有統(tǒng)計學意義，與F2和P2組比較，F(xiàn)1和P1組24 h時MMSE評分升高，術(shù)后72 h內(nèi)POCD發(fā)生率較低，說明給藥時機的提前對降低POCD的發(fā)生率有積極作用，而F1和P1組間各時點比較MMSE評分差異無統(tǒng)計學意義。同時鑒于老年人疼痛閾值高的特點，在插管后給予鎮(zhèn)痛時效長的帕瑞昔布鈉用于術(shù)后鎮(zhèn)痛更趨于合理。目前對于POCD尚沒有一種確切有效的防治方法，根據(jù)最新人口調(diào)查結(jié)果預測，到2050年我國大于65歲的老年人將占總?cè)丝诘?1%，隨著老齡化的進展，POCD的發(fā)生率勢必呈上升趨勢，應引起全社會足夠重視。對于麻醉醫(yī)生來說，應以血漿靶控循序漸進的緩慢誘導加以術(shù)中選用短效、代謝快的全麻藥物，盡可能維持圍術(shù)期血流動力學穩(wěn)定，術(shù)中務必做到減少出血，預防低血壓及低氧血癥的發(fā)生的時長、及時發(fā)現(xiàn)問題并處理，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，降低圍術(shù)期炎癥應激水平至關重要。為針對POCD研發(fā)出有效的防治判斷方法以更好的指導臨床，在今后應多開展相關的基礎研究，同時加強全社會POCD的健康宣教，實現(xiàn)及早發(fā)現(xiàn)，及早治療，從而最大限度地保證老年患者的術(shù)后身心健康。

綜上所述，兩種非甾體類鎮(zhèn)痛藥均可降低全麻患者術(shù)后POCD發(fā)生率，帕瑞昔布鈉在全麻插管后用于術(shù)后鎮(zhèn)痛優(yōu)勢更加明顯。

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Comparison of the effects of different dosing time of flurbiprofen ester and parecoxib sodium on analgesia and cognitive function in elderly women after laparoscopic surgery.

KANG Kai,WANG Yue,ZHUO Ya,LIU Ye,LI Shan, HUANG Hai-ning.Department of Anesthesiology,Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital,Capital Medical University, Beijing 100026,CHINA

ObjectiveTo compare the different timing for flurbiprofen ester and parecoxib sodium analgesia for total hysterectomy in the elderly and the influence of cognitive function.MethodsA total of 80 cases of elderly women scheduled for total hysterectomy under general anesthesia in our hospital from Mar.2015 to Mar.2016 were randomly divided into four groups:F1 group(giving flurbiprofen ester 50 mg after general anesthesia intubation;F2 group (giving flurbiprofen ester 50 mg 30 min before operation);P1 group(giving parecoxib sodium 40 mg after general anesthesia intubation);P2 group(giving parecoxib sodium 40 mg 30 min before operation);with 20 cases in each group.The heart rate(HR)and mean arterial pressure(MAP)of the patients were recorded before induction(T0),10 min after endotracheal intubation(T1),30 min before surgery(T2),after operation(T3),tube drawing(T4)and 10 min after tube drawing(T5).VAS pain scores were recorded at 6 h,12 h and 24 h postoperatively.Ramsay sedation score and Riker-SAS agitation score of each group at T5 were also recorded.The preoperative and postoperative cognitive dysfunction of 24 h and 72 h were recorded using MMSE.ResultsThe MAP and HR at T2 and T3 in F1 group was significantly lower than those in P1 group(P<0.05);the MAP and HR at T5 in P1 group was significantly lower than those in F1 group(P< 0.05).There was no significant difference in Ramsay sedation score and Riker-SAS agitation score between the four groups at T5(P>0.05).Compared with preoperative 24 h,the MMSE scores of the four groups were significantly decreased 24 h after operation(P<0.05).Compared with the F2 and P2 groups,the MMSE scores were significantly higher in the F1 and P1 groups 24 h after operation,and the incidences of postoperative cognitive dysfunction(POCD)were lower 72 h after operation(P<0.05).ConclusionThe two non-steroidal analgesics are both effective in reducing the incidence of POCD,but application of parecoxib sodium after intubation is more advantageous for postoperative analgesia.

Non-steroidal analgesics;Total hysterectomy;Postoperative analgesia;Cognitive dysfunction

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.10.010

R619

A

1003—6350（2017）10—1578—04

2016-12-06)

首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院中青年學科骨干培養(yǎng)專項基金（編號：fcyy201426）

王玥。E-mail：geiwangyue@163.com