KiSS-1和VEGF在涎腺黏液表皮樣癌中的表達(dá)及其對(duì)血管生成的影響

馬賽，安峰，胥愛文，王芹，劉博

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院口腔科1、病理科2，河北張家口075000)

KiSS-1和VEGF在涎腺黏液表皮樣癌中的表達(dá)及其對(duì)血管生成的影響

馬賽1，安峰1，胥愛文1，王芹1，劉博2

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院口腔科1、病理科2，河北張家口075000)

目的研究腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因KiSS-1和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在涎腺黏液表皮樣癌(MEC)組織中的表達(dá)情況及其對(duì)血管生成的影響。方法選擇河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院口腔科2007年6月至2016年6月收治的68例MEC患者為研究對(duì)象。應(yīng)用免疫組織化學(xué)SP法檢測(cè)68例MEC組織、20例正常涎腺組織中KiSS-1和VEGF的表達(dá)，統(tǒng)計(jì)學(xué)比較其在不同臨床病理特征的MEC組織中表達(dá)陽性率的差異。光鏡下計(jì)數(shù)利用CD105標(biāo)記的微血管密度(MVD)，統(tǒng)計(jì)學(xué)比較不同臨床病理特征的MEC組織MVD值的差異，并觀察KiSS-1和VEGF的表達(dá)對(duì)MEC組織MVD值的影響。結(jié)果68例MEC組織中KiSS-1的陽性表達(dá)率為38.24%，明顯低于正常涎腺組織的70.00%，VEGF的陽性表達(dá)率為70.59%，明顯高于正常涎腺組織的10.00%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。KiSS-1的表達(dá)與MEC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期相關(guān)(P<0.05)，VEGF的表達(dá)與MEC的病理分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期相關(guān)(P<0.05)；KiSS-1陽性組MVD值為(29.50±9.14)，明顯低于陰性組的(35.24±10.45)，VEGF陽性組MVD值為(35.33±10.20)，明顯高于陰性組的(27.57±8.45)，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；KiSS-1的表達(dá)與VEGF表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.488，P=0.000)。結(jié)論在MEC組織中KiSS-1表達(dá)的下調(diào)可能促進(jìn)VEGF的表達(dá)，從而促進(jìn)了MEC組織血管的生成，促進(jìn)其侵襲和轉(zhuǎn)移。

涎腺；黏液表皮樣癌；KiSS-1；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；細(xì)胞膜糖蛋白；微血管生成

黏液表皮樣癌(mucoepidermoid carcinoma，MEC)是涎腺腫瘤當(dāng)中常見的一類惡性腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)，各種不同的基因能夠通過不同的信號(hào)通路影響MEC的發(fā)生、發(fā)展過程。此外，與其他惡性腫瘤一樣，MEC的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移均離不開腫瘤的新生血管。如果能夠更好地了解并有針對(duì)性地對(duì)這些影響腫瘤生物學(xué)活性的關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)和基因治療，臨床上將有望大幅提升對(duì)MEC的診療水平。腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因(metastasis suppressor gene l，KiSS-1)作為一種轉(zhuǎn)移抑制基因參與腫瘤的遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移及血管生成，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，各種原因?qū)е缕浔磉_(dá)水平下降或缺失，促進(jìn)了惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移，影響預(yù)后[1]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factors，VEGF)是一種已知的促進(jìn)血管生成的強(qiáng)效因子，它通過促進(jìn)相鄰的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化遷移，促進(jìn)血管的生成。本研究擬采用免疫組織化學(xué)SP法檢測(cè)MEC組織中KiSS-1、VEGF的表達(dá)，比較其在不同臨床病理特征的MEC組織中表達(dá)陽性率的差異，計(jì)數(shù)以CD105標(biāo)記的微血管密度(microvessel density，MVD)，探討KiSS-1、VEGF的表達(dá)改變與MEC微血管生成的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑選取河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院口腔科2007年6月至2016年6月收治的MEC患者68例為研究對(duì)象，以上病例均有完整的臨床病理資料，均經(jīng)手術(shù)切除腫瘤，術(shù)前均未接受放療、化療及免疫治療等其他治療，病理標(biāo)本均由資深病理科醫(yī)師按照WHO (1991年)涎腺腫瘤組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷分型。同時(shí)選取癌旁正常的涎腺組織20例作為對(duì)照組。鼠抗人KiSS-1單克隆抗體購自美國Santa Cruz Biotechnology公司，鼠抗人VEGF單克隆抗體購自美國Labvision公司，鼠抗人CD105單克隆抗體購自NeoMarkers公司，免疫組化SP試劑盒購自北京中杉生物技術(shù)公司。

1.2 免疫組織化學(xué)檢測(cè)所用標(biāo)本均由4%甲醛浸泡固定24 h，常規(guī)石蠟包埋、切片，并貼附于1%多聚賴氨酸處理后的載玻片上，65℃烤片1 h。免疫組織化學(xué)SP法檢測(cè)按試劑盒上說明的步驟進(jìn)行。鼠抗人KiSS-1單克隆抗體效價(jià)為1:50，鼠抗人VEGF單克隆抗體效價(jià)為1:100，以磷酸鹽緩沖液(PBS)代替一抗作為陰性對(duì)照，用已知陽性標(biāo)本作為陽性對(duì)照。

1.3 結(jié)果判定

1.3.1 KiSS-1、VEGF陽性判定方法細(xì)胞質(zhì)被染成棕黃色的細(xì)胞為陽性細(xì)胞。顯微鏡下隨機(jī)選取5個(gè)視野，根據(jù)每個(gè)視野中陽性細(xì)胞的百分比和染色程度對(duì)標(biāo)本進(jìn)行評(píng)分：(1)細(xì)胞計(jì)數(shù)：無陽性細(xì)胞記0分，<25%為1分，25%～50%為2分，>50%為3分；(2)染色程度：基本不著色為0分，著色淡為1分，著色適中為2分，著色深為3分。以上兩項(xiàng)相加，得分>3分認(rèn)定為陽性，≤3分認(rèn)定為陰性。

1.3.2 CD105表達(dá)陽性的判定標(biāo)準(zhǔn)及標(biāo)本MVD計(jì)數(shù)方法血管內(nèi)皮細(xì)胞膜和(或)細(xì)胞質(zhì)被染成棕黃色或棕褐色視為CD105表達(dá)陽性。根據(jù)Weidner等[2]提出的方法計(jì)數(shù)標(biāo)本的MVD值：在顯微鏡低倍視野下(×10)先選取腫瘤微血管密度較高的區(qū)域，再在高倍視野下(×200)計(jì)數(shù)微血管的數(shù)目，每張切片選取5個(gè)高倍視野進(jìn)行記數(shù)，取平均值作為該標(biāo)本的MVD值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料用百分率表示，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，KiSS-1、VEGF陽性表達(dá)率比較采用χ2檢驗(yàn)，兩組間樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，相關(guān)性采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析。均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同組織中KiSS-1和VEGF的表達(dá)比較KiSS-1和VEGF主要表達(dá)于MEC組織的細(xì)胞質(zhì)中(見圖1～圖4)，68例標(biāo)本中KiSS-1陽性表達(dá)率明顯低于癌旁正常涎腺組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；VEGF陽性表達(dá)率明顯高于癌旁正常涎腺組織，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

圖1 MEC組織中KiSS-1的表達(dá)情況(SP×400)

圖2 MEC組織中VEGF的表達(dá)情況(SP×400)

圖3 正常涎腺組織中KiSS-1的表達(dá)情況(SP×400)

圖4 正常涎腺組織中VEGF的表達(dá)情況(SP×400)

表1 不同組織中KiSS-1和VEGF的表達(dá)比較[例(%)]

2.2 不同病理特征的MEC組織中KiSS-1、VEGF的表達(dá)及MVD值比較統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，在68例MEC組織中KiSS-1的表達(dá)與腫瘤組織的TNM分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)；TNM分期Ⅰ+Ⅱ組陽性率高于TNM分期Ⅲ+Ⅳ組，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組陽性率高于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，而在不同年齡、性別、病變部位、病理分級(jí)組當(dāng)中，KiSS-1的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在本研究68例MEC組織中，VEGF的表達(dá)在病理分級(jí)Ⅰ+Ⅱ組中陽性率低于病理分級(jí)Ⅲ組，在TNM分期Ⅰ+Ⅱ組中陽性率低于TNM分期Ⅲ+Ⅳ組，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組陽性率也低于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在不同年齡、性別、病變部位組當(dāng)中，VEGF的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。CD105在血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)當(dāng)中陽性染色，呈條索狀或環(huán)形染色，彌漫分布(見圖5)。68例標(biāo)本中，其陽性表達(dá)為100%。病理分級(jí)Ⅰ+Ⅱ組MVD值低于病理分級(jí)Ⅲ組，TNM分期Ⅰ+Ⅱ組MVD值低于TNM分期Ⅲ+Ⅳ組，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組MVD值低于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

圖5 MEC組織中CD105的表達(dá)情況(SP×200)

2.3 MEC組織中KiSS-1、VEGF表達(dá)的相關(guān)性及其與MDV的關(guān)系統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，68例標(biāo)本中Kissl、VEGF共同陽性表達(dá)例數(shù)為11例，共同陰性表達(dá)例數(shù)為5例，KiSS-1表達(dá)陽性、VEGF表達(dá)陰性者15例，KiSS-1表達(dá)陰性、VEGF表達(dá)陽性者37例，KiSS-1與VEGF的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.488，P=0.000)。KiSS-1陽性組MVD值為(29.50±9.14)，其陰性組MVD值為(35.24±10.45)，KiSS-1陰性組MVD值高于陽性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。VEGF陽性組MVD值為(35.33±10.20)，其陰性組MVD值為(27.57±8.45)，VEGF陽性組MVD值高于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表2 MEC中不同病理特征KiSS-1和VEGF的表達(dá)及MVD值比較

3 討論

涎腺M(fèi)EC是口腔頜面部常見的一類唾液腺惡性腫瘤，約占涎腺上皮性惡性腫瘤的30%。任何年齡均可發(fā)病，其中又以40～60歲為發(fā)病高峰，女性多于男性。腮腺、頜下腺、腭腺、磨牙后腺等腺體均可發(fā)病，以腮腺多見。因其病灶隱匿，早期無不適癥狀，病史通常較長(zhǎng)。MEC患者根據(jù)其發(fā)生部位、分化程度、有無轉(zhuǎn)移、治療方法的選擇等方面的差異，其預(yù)后也有較大的差異[3-4]。目前臨床上對(duì)MEC的治療方法已無大的爭(zhēng)議，為了進(jìn)一步提高臨床對(duì)MEC的治療水平，需要臨床醫(yī)師在基因水平上更準(zhǔn)確地了解、評(píng)估MEC。

KiSS-1基因首先從黑色素瘤細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)，定位于染色體1q32-q41的一種腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因。KiSS-1抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用是多元性的。它可通過其基因表達(dá)產(chǎn)物-轉(zhuǎn)移素(metastin)與其內(nèi)源性受體KiSS-1R(亦稱GPR54)結(jié)合，從而激活ERK信號(hào)通路；或激活metastin/AXOR12信號(hào)傳導(dǎo)通路，產(chǎn)生第二信使DAG和IP3，通過釋放IP3促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)釋放鈣離子，而DAG活化了蛋白激酶C，從而使腫瘤細(xì)胞的增殖受到抑制，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[5-6]。KiSS-1也可以通過抑制腫瘤血管、淋巴管的生成發(fā)揮抗腫瘤的作用[7]。研究發(fā)現(xiàn)，KiSS-1基因表達(dá)下調(diào)或缺失的現(xiàn)象出現(xiàn)在多種上皮來源的惡性腫瘤組織中，且其表達(dá)水平與腫瘤的惡性程度、侵襲及轉(zhuǎn)移等因素密切相關(guān)，嚴(yán)重影響預(yù)后[8-10]。由此推斷，KiSS-1基因或許可以作為腫瘤患者早期診斷、判斷預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。而Kiss1在涎腺M(fèi)EC組織中的表達(dá)及與腫瘤血管生成的關(guān)系如何，目前國內(nèi)外相關(guān)研究較少。本研究通過回顧性研究MEC患者的病理切片發(fā)現(xiàn)：KiSS-1蛋白在MEC組織中的表達(dá)明顯低于正常涎腺組織；腫瘤侵犯的范圍越廣，其陽性表達(dá)率也越低；當(dāng)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，其陽性表達(dá)率也隨之降低。這說明KiSS-1在MEC當(dāng)中，同樣發(fā)揮著抑制腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的作用，其表達(dá)水平可能決定了腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的能力，或許可以通過檢KiSS-1在涎腺M(fèi)EC當(dāng)中的表達(dá)水平來預(yù)測(cè)患者預(yù)后情況，或者為腫瘤的靶向治療提供一個(gè)理想的分子靶位。

惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的過程離不開新生血管的形成，而新生血管形成是一個(gè)復(fù)雜的、多基因共同參與調(diào)控的過程。VEGF是目前公認(rèn)的促進(jìn)腫瘤血管生成的關(guān)鍵性因子[11]。VEGF在惡性腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，促進(jìn)了血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、新生血管的形成，為腫瘤的快速發(fā)展提供充足的養(yǎng)分，并且增加了腫瘤血運(yùn)轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)[11-13]。本研究結(jié)果與以往的研究結(jié)論一致，VEGF在MEC組織中的表達(dá)明顯高于正常涎腺組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。腫瘤的惡性程度越高、侵襲性越強(qiáng)，VEGF的陽性表達(dá)率越高；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，其陽性表達(dá)率也隨之升高。

微血管密度(MVD)被認(rèn)為是衡量微血管形成的定量指標(biāo)。它需要用一種特異性的抗原標(biāo)記血管內(nèi)皮細(xì)胞后，才能在顯微鏡下計(jì)數(shù)微血管的數(shù)量。CD105是一種同型二聚體的細(xì)胞膜糖蛋白，在增殖旺盛的腫瘤組織血管內(nèi)皮細(xì)胞上高表達(dá)。由于CD105能夠更顯著地標(biāo)記腫瘤組織中新生的微小血管，故人們把CD105視為一種更優(yōu)質(zhì)、高效的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖標(biāo)記物，而根據(jù)它染色評(píng)估MVD值的方法也被認(rèn)為能更好地量化腫瘤的MVD[14]。本實(shí)驗(yàn)通過標(biāo)記CD105的方法來檢測(cè)MEC組織的MVD值，結(jié)果顯示CD105的陽性表達(dá)為100%。CD105-MVD與腫瘤的病理分級(jí)、TNM分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.01)。CD105-MVD值高，很可能提示MEC的惡性程度高、侵犯范圍廣、轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)、預(yù)后較差。

以往研究顯示，KiSS-1過表達(dá)對(duì)腫瘤新生血管的形成有抑制作用。其機(jī)制可能是，KiSS-1蛋白的表達(dá)抑制了小G蛋白家族RhoA介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子κβ (NF-κβ)的活性，使VEGF的表達(dá)下降，從而抑制新生血管的形成[15-16]。本研究顯示，在MEC組織中Kiss1的表達(dá)與VEGF的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，結(jié)果與以往研究相一致；而KiSS-1陽性組MVD值較陰性組明顯降低這一結(jié)論進(jìn)一步印證了KiSS-1具有抑制新生血管生成的作用。以上結(jié)果提示，在MEC的發(fā)生、發(fā)展過程當(dāng)中，KiSS-1表達(dá)的缺失可能直接或間接地促進(jìn)了VEGF的表達(dá)，從而促進(jìn)了MEC組織新生血管的形成，提高了其侵襲、轉(zhuǎn)移的能力，影響了MEC的生物學(xué)活性。

綜上所述，KiSS-1低表達(dá)、VEGF高表達(dá)，并伴有較高M(jìn)VD值的MEC患者，可能預(yù)示著腫瘤侵犯范圍廣、轉(zhuǎn)移率高，可能臨床預(yù)后較差。臨床上檢測(cè)KiSS-1、VEGF的表達(dá)并計(jì)數(shù)MVD值，有助于預(yù)測(cè)涎腺M(fèi)EC的生物學(xué)行為。進(jìn)一步研究KiSS-1與VEGF之間如何相互作用，在這一過程中是否還有其他因子參與調(diào)控及其調(diào)控的方式，有望為MEC的治療、預(yù)防其轉(zhuǎn)移提供可靠的基因靶位，為腫瘤的精準(zhǔn)化治療提供科學(xué)依據(jù)。

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Expression of KiSS-1 and VEGF in mucoepidermoid carcinoma of salivary glands and its effect on angiogenesis.

MA Sai1,AN Feng1,XU Ai-wen1,WANG Qin1,LIU Bo2.Department of Stomatology1,Department of Pathology2,the First Affiliated Hospital of Hebei North College,Zhangjiakou 075000,Hebei,CHINA

ObjectiveTo investigate the relationship of the expression of tumor metastasis suppressor gene kisspeptin-1(KiSS-1)and vascular endothelial growth factors(VEGF)with angiogenesis in mucoepidermoid carcinoma(MEC)of salivary glands.MethodsA total of 68 MEC patients,who admitted to Department of Stomatology of the First Affiliated Hospital of Hebei North College from June 2007 to June 2016,were chosen as research objects.The expression of KiSS-1 and VEGF was detected with immunohistochemical method(SP)in 68 cases of MEC tissues and 20 cases of normal salivary gland.Statistical method was used to compare the differences of expression positive rates of KiSS-1 and VEGF in different clinical pathological types of MEC.The microvessel density(MVD)was recorded under optical microscope.Statistical method was used to compare the differences of MVD in different clinical pathological types of MEC,and to observe how the expression of KiSS-1 and VEGF affect the MVD in MEC.ResultsThe positive expressions of KiSS-1 in MEC tissues was 38.24%,which was significantly lower than 70.00%in the normal salivary gland group(P<0.05).The positive expressions of VEGF in MEC tissues was 70.59%,which was significantly higher than 10.00%in the normal salivary gland group(P<0.05).The expression of KiSS-1 was correlated with lymph node metastasis and TNM staging(P<0.05);the expression of VEGF was correlated with pathological grade level,lymph node metastasis,TNM staging(P<0.05).The MVD in KiSS-1 positive expression group was(29.50±9.14),which was significantly lower than(35.24±10.45)in KiSS-1 negative expression group(P<0.05);the MVD in VEGF positive expression group was(35.33±10.20),which was significantly higher than(27.57±8.45)in VEGF negative expression group (P<0.01).The expression of KiSS-1 was negatively correlated with VEGF(rs=-0.488,P=0.000).ConclusionThe down-regulation expression of KiSS-1 in MEC of salivary glands may play a role in angiogenesis through increasing the expression of VEGF,thus promote tumor invasion and metastasis.

Salivary glands;Mucoepidermoid carcinoma(MEC);Kisspeptin-1(KiSS-1);Vascular endothelial growth factors(VEGF);Cell membrane glycoprotein;Angiogenesis

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.10.003

R736

A

1003—6350(2017）10—1555—05

2016-11-02)

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題項(xiàng)目計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：20150059)；河北省張家口市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展指導(dǎo)計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：1421128D)；河北省政府(2015)資助臨床醫(yī)學(xué)優(yōu)秀人才培養(yǎng)和基礎(chǔ)課題研究項(xiàng)目(編號(hào)：361009)

安峰。E-mail：kq126@126.com