小兒肺炎克雷伯菌下呼吸道感染臨床特點及耐藥率

吳 鵬，周 凱，徐 飛，王曉衛(wèi)，姚開虎

(1 南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，江蘇 南京 210008； 2 北京兒童醫(yī)院 北京市兒科研究所微生物研究室 國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100045)

·論著·

小兒肺炎克雷伯菌下呼吸道感染臨床特點及耐藥率

吳 鵬1，周 凱1，徐 飛1，王曉衛(wèi)1，姚開虎2

(1 南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，江蘇 南京 210008； 2 北京兒童醫(yī)院 北京市兒科研究所微生物研究室 國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100045)

目的 了解小兒下呼吸道肺炎克雷伯菌感染的臨床特征及其耐藥性。方法 回顧性分析2015年1—12月經(jīng)痰培養(yǎng)確診為下呼吸道肺炎克雷伯菌感染的107例患兒臨床資料。結(jié)果 62.62%的患兒發(fā)病年齡為6個月內(nèi)，64.49%的患兒為秋冬季節(jié)發(fā)病。臨床均有咳嗽，39例伴有發(fā)熱，主要并發(fā)癥為Ⅰ型呼吸衰竭、Ⅱ型呼吸衰竭、心功能不全、電解質(zhì)紊亂，其中兩個系統(tǒng)并發(fā)癥者39例(36.45%)，三個系統(tǒng)并發(fā)癥者5例(4.67%)，47例(43.93%)符合重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。43例(40.19%)有原發(fā)基礎(chǔ)性疾病，主要是先天性心臟病、早產(chǎn)和低體重兒、營養(yǎng)不良。亞胺培南耐藥菌感染患兒較非耐藥菌感染患兒更易發(fā)生肺外并發(fā)癥。肺炎克雷伯菌對阿米卡星(9.35%)耐藥率最低。臨床痊愈和顯效90例，有效11例，4例未愈自動出院，死亡2例。結(jié)論 小兒下呼吸道肺炎克雷伯菌感染以年齡6個月內(nèi)、合并有原發(fā)基礎(chǔ)性疾病嬰兒發(fā)病率高，且并發(fā)癥多。

兒童； 下呼吸道感染； 肺炎克雷伯菌； 抗藥性，微生物； 耐藥性； 合理用藥

[Chin J Infect Control，2017，16(5)：413-416，422]

肺炎克雷伯菌為革蘭陰性桿菌，存在于呼吸道和腸道中，可引起原發(fā)性和繼發(fā)性呼吸道感染。近年來,隨著廣譜抗菌藥物在兒科領(lǐng)域的廣泛使用，下呼吸道感染病原菌發(fā)生了一定程度的變化，肺炎克雷伯菌已成為兒童社區(qū)獲得性肺炎和醫(yī)院獲得性肺炎的重要致病菌[1-2]。碳青霉烯類藥物是抗革蘭陰性桿菌引起嚴(yán)重感染的最后手段[3]，近期中國CHINET克雷伯菌屬細(xì)菌耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，碳青霉烯類藥物耐藥菌株分離率達(dá)10.3%，且主要集中于華東地區(qū)[4]?，F(xiàn)分析107例肺炎克雷伯菌下呼吸道感染住院患兒臨床資料，為合理用藥和制定相應(yīng)的防治策略提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2015年1—12月南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院經(jīng)痰培養(yǎng)確診為肺炎克雷伯菌感染的107例住院患兒，均符合下呼吸道感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，其中103例為社區(qū)獲得性感染，4例符合醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.2 病原菌鑒定 患兒入院當(dāng)日或次日采用一次性導(dǎo)管經(jīng)鼻腔送入7～10 cm，利用負(fù)壓吸取鼻咽深部或氣管導(dǎo)管內(nèi)痰2～4 mL，痰標(biāo)本(同一患者同一標(biāo)本不重復(fù)計入)嚴(yán)格按照《全國臨床檢驗操作規(guī)程》第3版進(jìn)行，均連續(xù)2次或2次以上培養(yǎng)出肺炎克雷伯菌且是單一菌或優(yōu)勢菌，細(xì)菌數(shù)≥107CFU/mL即確定為致病菌[6]。

1.3 藥敏試驗 采用法國生物梅里埃公司VITEK全自動微生物分析系統(tǒng)和GNI鑒定卡，K-B紙片擴(kuò)散法測定常用抗菌藥物耐藥性。藥敏結(jié)果參照2012年美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(CLSI)標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)控菌株為肺炎克雷伯菌ATCC 700603。

1.4 方法

1.4.1 觀察指標(biāo) 記錄患兒年齡、性別、發(fā)病季節(jié)、居住地、入院時病程及原發(fā)基礎(chǔ)性疾病，觀察臨床上有無咳嗽、氣促、發(fā)熱、喘息等癥狀，常規(guī)檢測外周血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、肺部X線，必要時進(jìn)行肺部CT、心電圖、血生化、血氧飽和度及血?dú)夥治龅葯z查。

1.4.2 重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)是否有呼吸系統(tǒng)以外的系統(tǒng)受累及是否有呼吸困難和缺氧征等，存在一般情況差、拒食或脫水征、意識障礙、嬰兒呼吸頻率>70次/分或年長兒>50次/分、發(fā)紺、呼吸困難(呻吟、鼻翼扇動、三凹征)、多肺葉受累或≥2/3肺、胸腔積液、脈搏血氧飽和度≤0.92、肺外并發(fā)癥等任何一項者為重癥肺炎[7]。

1.4.3 治療方法及療效評價 根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)，以及本地區(qū)細(xì)菌流行病學(xué)特點選擇初始抗菌藥物，后根據(jù)痰細(xì)菌培養(yǎng)后的體外藥敏試驗結(jié)果選擇抗菌藥物。臨床療效判定為痊愈、顯效、有效、無效。痊愈：患兒癥狀、體征、實驗室及病原學(xué)檢查結(jié)果均恢復(fù)正常；顯效：病情好轉(zhuǎn)，但上述4項中有1項未完全恢復(fù)正常；有效：病情有所好轉(zhuǎn)、但不夠明顯；無效：病情無改善或加重?？傆行?痊愈+顯效+有效。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒臨床特點 107例患兒年齡12 d～13歲7個月，平均年齡(1.2±0.7)歲，男女比例1.06∶1，性別、城鄉(xiāng)患兒比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，秋冬季節(jié)發(fā)病人數(shù)多于春夏季節(jié)(χ2=4.592，P<0.05)。臨床上，39例(36.45%)發(fā)熱，其中35例體溫波動于37.5～38.5℃。主要并發(fā)癥為Ⅰ型呼吸衰竭、Ⅱ型呼吸衰竭、心功能不全、電解質(zhì)紊亂、中毒性腦病，其中兩個系統(tǒng)并發(fā)癥者39例(36.45%)，三個系統(tǒng)并發(fā)癥者5例(4.67%)，47例(43.93%)符合重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。43例(40.19%)有原發(fā)基礎(chǔ)性疾病，主要是先天性心臟病、早產(chǎn)和低體重兒、營養(yǎng)不良。見表1。

表1 107例下呼吸道肺炎克雷伯菌感染患兒臨床特征

Table 1 Clinical features of 107 children withK.pneumoniaeLRTI

項目例數(shù)構(gòu)成比(%)性別男5551.40女5248.60城鄉(xiāng)城市5450.47農(nóng)村5349.53發(fā)病季節(jié)秋冬季6964.49春夏季3835.51入院時病程(d)<36762.623～3128.97>798.41年齡<6個月6762.626個月～1816.821歲～1211.21>3歲109.35癥狀咳嗽107100.00氣促6560.75發(fā)熱3936.45喘息2220.56外周白細(xì)胞(WBC,×109/L)4～4945.79>105854.21C反應(yīng)蛋白(mg/L)<101312.1510～5652.34>203835.51肺部X線斑點、斑片狀影或肺段實變影7973.83肺間質(zhì)改變98.41臨床診斷肺炎8074.77毛細(xì)支氣管炎1312.15急性支氣管炎1211.25喘息性支氣管炎21.87原發(fā)基礎(chǔ)性疾病先天性心臟病1110.28早產(chǎn)和低體重兒87.48營養(yǎng)不良76.54并發(fā)癥Ⅰ型呼吸衰竭4642.99Ⅱ型呼吸衰竭1110.28心功能不全2725.23電解質(zhì)紊亂1514.02中毒性腦病65.61

2.2 藥敏試驗結(jié)果 肺炎克雷伯菌對常見抗菌藥物的耐藥率見表2，其中對阿米卡星的耐藥率最低，為9.35%。

表2 107株肺炎克雷伯菌對抗菌藥物的耐藥情況

Table 2 Antimicrobial resistance of 107 strains ofK.pneumoniae

抗菌藥物耐藥株數(shù)耐藥率(%)氨芐西林/舒巴坦4844.86阿莫西林/克拉維酸4239.25哌拉西林/他唑巴坦2220.56頭孢唑林6964.49頭孢呋辛6257.94頭孢他啶4642.99頭孢噻肟6560.75頭孢吡肟3936.45頭孢西丁3633.64氨曲南3936.45亞胺培南2220.56慶大霉素3128.97阿米卡星109.35左氧氟沙星1514.02復(fù)方磺胺甲口惡唑3028.04

2.3 亞胺培南耐藥菌與非耐藥菌感染患兒臨床特征 亞胺培南耐藥菌共22株，4例醫(yī)院感染患兒分離株均為亞胺培南耐藥，社區(qū)感染有18株。亞胺培南耐藥組與非耐藥組患兒發(fā)熱、外周WBC、C反應(yīng)蛋白和原發(fā)基礎(chǔ)性疾病比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，亞胺培南耐藥組患兒肺外并發(fā)癥比率高于非耐藥組(P=0.002)。見表3。

2.4 臨床療效 以出院時病情為臨床評估標(biāo)準(zhǔn)，痊愈和顯效共90例(84.11%)，好轉(zhuǎn)11例(10.28%)，無效6例，其中4例(3.74%)自動出院，死亡2例(1.87%)?？傆行?01例(94.39%)。

表3 亞胺培南耐藥菌與非耐藥菌感染患兒臨床特征對比 [例(%)]

Table 3 Comparison of clinical features of children with imipenem-resistant and imipenem-non-resistant bacterial infection (No. of cases[%])

組別例數(shù)發(fā)熱外周WBC>10×109/LC反應(yīng)蛋白>10mg/L原發(fā)基礎(chǔ)性疾病肺外并發(fā)癥耐藥組229(40.91)14(63.64)20(90.91)10(45.45)16(72.73)非耐藥組8530(35.29)44(51.76)74(87.06)33(38.82)28(32.94)χ20.7122.0160.1500.8466.018P0.4060.1420.7280.3620.002

3 討論

本組患兒，62.62%為6個月以內(nèi)嬰兒，40.19%合并有先天性心臟病、營養(yǎng)不良等原發(fā)基礎(chǔ)性疾病，可見年齡小、自身免疫力弱、存在原發(fā)基礎(chǔ)性疾病是患兒發(fā)病的易感人群。湯衛(wèi)紅等[8]統(tǒng)計105例小兒肺炎克雷伯菌肺炎患者，70.5%是新生兒及小于3個月齡的嬰兒，認(rèn)為年齡越小感染率越高。本組流行病學(xué)資料提示，秋冬季節(jié)發(fā)病多見，占64.49%，考慮與南京地區(qū)秋冬節(jié)季氣溫波動大和人群活動習(xí)慣有關(guān)。同時研究發(fā)現(xiàn)，僅36.45%的患兒發(fā)熱，且大部分體溫波動于37.5～38.5℃，高于39.0℃的患兒少見。大多數(shù)患兒臨床表現(xiàn)為咳嗽、氣促，外周WBC和C反應(yīng)蛋白升高，肺部X線示斑點狀影、斑片狀影或肺段實變影，和大多數(shù)下呼吸道細(xì)菌感染無明顯區(qū)別，缺乏特異性表現(xiàn)。但患兒發(fā)病急，62.62%入院時病程為3 d內(nèi)，臨床上易發(fā)生并發(fā)癥，呼吸系統(tǒng)外并發(fā)癥以心功能不全和電解質(zhì)紊亂常見，其中36.45%有兩個系統(tǒng)并發(fā)癥，4.67%有三個系統(tǒng)并發(fā)癥，重癥肺炎發(fā)生率為43.93%，提示發(fā)病急、進(jìn)展快和易發(fā)生并發(fā)癥的下呼吸道感染患兒有可能是肺炎克雷伯菌引起。亞胺培南耐藥菌感染患兒更容易發(fā)生肺外并發(fā)癥，研究顯示，亞胺培南耐藥菌感染已成為患者醫(yī)院死亡的獨(dú)立危險因素[9-10]。目前，兒童感染耐碳青霉烯類腸桿菌的高危因素包括長期使用抗菌藥物，使用免疫抑制劑和住院時間延長，其中長期使用抗菌藥物的相關(guān)性最大[11-12]。

肺炎克雷伯菌對兒科人群使用少的藥物耐藥率低，有較強(qiáng)腎毒性和耳毒性的氨基糖苷類藥物，如阿米卡星(9.35%)及慶大霉素(28.97%)耐藥率較低，對小兒遠(yuǎn)期骨骼發(fā)育有影響的左氧氟沙星耐藥性為14.02%，臨床上抗感染治療無效時可以考慮謹(jǐn)慎使用上述藥物[13-14]。亞胺培南耐藥率為20.56%，高于2012年中國CHINET肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類藥物的耐藥率，考慮耐藥菌株來源于重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)，其機(jī)制與菌株產(chǎn)KPC-2酶有關(guān)[15]，需引起高度重視。值得注意是，兒科病房常使用的β-內(nèi)酰胺類抗生素，頭孢唑林(64.49%)、頭孢噻肟(60.75%)及頭孢呋辛(57.94%)耐藥率較高，不宜作為本地區(qū)肺炎克雷伯菌感染的首選經(jīng)驗治療藥物。本組患兒經(jīng)抗菌藥物、止咳平喘及對癥支持等處理，治療總有效率為94.39%，預(yù)后較好，提示本地區(qū)考慮為下呼吸道肺炎克雷伯菌感染患兒，可給予哌拉西林/他唑巴坦(耐藥率為20.56%)進(jìn)行治療。因亞胺培南價格較高，當(dāng)臨床治療效果不明顯時，可給予使用[14]或建議根據(jù)國家衛(wèi)生計生委制定的2015年版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》用藥。但有學(xué)者[16]建議采用抗菌藥物降階梯治療策略，初始選用碳青霉烯類藥物，普通感染選用哌拉西林/他唑巴坦，后根據(jù)藥敏試驗選擇抗菌藥物，故下呼吸道肺炎克雷伯菌感染患兒抗菌藥物選擇尚需進(jìn)一步研究。本組死亡的2例患兒分離株均對亞胺培南耐藥，1例為2月齡嬰兒，存在完全性房室間隔缺損；另1例為4月齡嬰兒，診斷為遷延性支氣管肺炎伴支氣管肺發(fā)育不良，提示對碳青霉烯類藥物耐藥且合并有原發(fā)基礎(chǔ)性疾病的6個月以下嬰兒預(yù)后差。

綜上所述，小兒下呼吸道肺炎克雷伯菌感染以年齡6個月內(nèi)、合并有原發(fā)基礎(chǔ)性疾病嬰兒發(fā)病率高，病情進(jìn)展快且并發(fā)癥多。本研究為單中心橫斷面調(diào)查，病例數(shù)較少且只有4例患兒為醫(yī)院感染，結(jié)果存在一定局限性，但對臨床仍有一定的借鑒作用。

[1] 何足元，陳志敏.醫(yī)院內(nèi)感染和社區(qū)感染兒童肺炎克雷伯桿菌臨床特點及耐藥性分析[J].重慶醫(yī)學(xué)，2013，42(36)：4382-4384.

[2] Khan S, Priti S, Ankit S. Bacteria etiological agents causing lower respiratory tract infections and their resistance patterns[J]. Iran Biomed J, 2015, 19(4): 240-246.

[3] 張莉，彭麗，張曉兵，等.下呼吸道臨床分離菌的分布及敏感性變遷[J].中國感染與化療雜志，2016，16(3)：363-367.

[4] 管婧，卓超，蘇丹虹，等.2012年中國CHINET克雷伯菌屬細(xì)菌耐藥性監(jiān)測[J].中國感染與化療雜志，2014，14(5)：398-404.

[5] 胡俊，王曉蕾，艾濤，等.下呼吸道感染住院患兒流感嗜血桿菌感染前瞻性多中心流行病學(xué)研究[J].中華兒科雜志，2016，54(2)：119-125.

[6] 揚(yáng)愛.痰菌群定量測定對下呼吸道感染診斷價值研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2009，19(11)：1335-1338.

[7] 江載芳，申昆玲，沈穎.諸福棠實用兒科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：1254.

[8] 湯衛(wèi)紅，江雪娟，姚澤忠，等.105例小兒肺炎克雷伯菌性肺炎臨床分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2013，23(2)：458-460.

[9] 宋婷，俞蕙.耐碳青霉烯類肺炎克雷伯桿菌的感染現(xiàn)狀及治療進(jìn)展[J].中華兒科雜志，2016，54(3)：234-236.

[10] Diaz A, Ortiz DC, Trujillo M, et al. Clinical characteristics of carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniaeinfections in ill and colonized children in Colombia[J]. Pediatr Infect Dis J, 2016, 35(3): 237-241.

[11] Hsu AJ，Tamma PD．Treatment of multidrug-resistant Gram-negative infections in children[J]. Clin Infect Dis, 2014, 58(10): 1439-1448．

[12] Montagnani C, Prato M, Scolfaro C, et al. carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections in children: an Italian retrospective multicenter study[J]. Pediatr Infect Dis J, 2016, 35(8): 862-868.

[13] Cubero M, Calatayud L, Ayats J, et al. Clonal spread ofKlebsiellapneumoniaeproducing OXA-1 betalactamase in a Spanish hospital[J]. Int Microbiol, 2013, 16(4): 227-233.

[14] 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組，《中華兒科雜志》編輯委員會.兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南(2013修訂)(上)[J].中華兒科雜志，2013，51(10)：745-752.

[15] Liu L, Wang X, An S, et al. Genetic environment of β-lactamase genes of extended-spectrum β-lactamase-producingKlebsiellapneumoniaeisolates from patients with lower respiratory tract infection in China[J]. Chin Med J, 2014, 127(13): 2445-2450.

[16] 洪先歐，劉純義，黃衛(wèi)東，等.小兒肺炎克雷伯桿菌肺炎臨床特點與治療策略[J].臨床肺科雜志，2011，16(1)：49-50.

(本文編輯：左雙燕)

Clinical features and antimicrobial resistance ofKlebsiellapneumoniaelower respiratory tract infection in children

WUPeng1，ZHOUKai1，XUFei1，WANGXiao-wei1，YAOKai-hu2

(1NanjingChildren’sHospital,NanjingMedicalUniversity,Nanjing210008，China；2NationalClinicalResearchCenterforRespiratoryDiseases,MicrobiologyLaboratoryofBeijingPediatricResearchInstitute,BeijingChildren’sHospital,Beijing100045,China)

Objective To explore clinical features and antimicrobial resistance ofKlebsiellapneumoniae(K.pneumoniae) lower respiratory tract infection(LRTI) in children. Methods Clinical data of 107 children withK.pneumoniaeLRTI confirmed by sputum culture from January to December 2015 were analyzed retrospectively. Results 62.62% of children with LRTI were aged less than 6 months and 64.49% episodes occurred in autumn and winter. All cases had cough and 39 had fever, the main complications were type I respiratory failure, type Ⅱ respiratory failure, cardiac insufficiency, and electrolyte disturbance, 39 cases(36.45%) had complications involving two systems, 5 cases(4.67%)had complications involving three systems，47 cases (43.93%) met the diagnostic criteria of severe pneumonia. 43 cases (40.19%) had primary underlying diseases, the major were congenital heart disease, preterm and low birth weight, and malnutrition. Children with imipenem-resistant bacteria infection were more prone to develop extrapulmonary complications than those with non-resistant pathogenic infection. The resistance rate ofK.pneumoniaeto amikacin was the lowest(9.35%). 90 cases were recovered and markedly effective, 11 cases were effective, 4 cases were not healed and voluntarily discharged from hospital, and 2 cases died. Conclusion Children aged less than 6 months and with underlying diseases are prone to develop LRTI, and complications are more.

child; lower respiratory tract infection;Klebsiellapneumoniae; drug resistance, microbial; rational antimicrobial use

2016-10-21

國家自然科學(xué)基金(81371853);南京市科委資助項目(201605048)

吳鵬(1977-)，男(漢族)，江蘇省南京市人，主治醫(yī)師，主要從事小兒感染病原學(xué)研究。

周凱 E-mail：zhoukailuck@163.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.05.005

R181.3+2

A

1671-9638(2017)05-0413-05