神經(jīng)外科術(shù)后患者靜脈輸注去甲萬(wàn)古霉素后血清及腦脊液藥物濃度

武元星 ，康建磊，王 強(qiáng)，李太生

(1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，北京 100029； 2 鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，河南 鄭州 450008； 3 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院，北京 100050; 4 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院，北京 100730)

·論著·

神經(jīng)外科術(shù)后患者靜脈輸注去甲萬(wàn)古霉素后血清及腦脊液藥物濃度

武元星1，康建磊2，王 強(qiáng)3，李太生4

(1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，北京 100029； 2 鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，河南 鄭州 450008； 3 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院，北京 100050; 4 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院，北京 100730)

目的 了解神經(jīng)外科術(shù)后患者靜脈輸注去甲萬(wàn)古霉素后血清及腦脊液內(nèi)藥物濃度變化特點(diǎn)。方法 選擇2014年某院神經(jīng)外科手術(shù)后留置術(shù)區(qū)/腦室引流管的患者，按給藥方式不同分為2組，各12例，常規(guī)給藥組：去甲萬(wàn)古霉素0.8 g，泵入60 min，12 h重復(fù)給藥；持續(xù)給藥組：去甲萬(wàn)古霉素0.8 g，泵入60 min，再0.4 g泵入11 h，后以0.4 g持續(xù)泵入12 h，于給藥后不同時(shí)間點(diǎn)采集患者血清和腦脊液標(biāo)本，測(cè)定去甲萬(wàn)古霉素濃度。結(jié)果 常規(guī)給藥組與持續(xù)給藥組去甲萬(wàn)古霉素血清峰濃度分別為(55.52±26.04)、(59.22±41.88) mg/L，給藥24 h血清濃度分別為(8.21±6.04)、(9.11±5.09)mg/L；腦脊液峰濃度分別為(16.31±11.15)、(8.82±8.91)mg/L，給藥24 h腦脊液濃度分別為(6.12±2.34)、(5.71±4.72)mg/L。常規(guī)給藥組藥物腦脊液穿透率以藥物濃度曲線下面積比計(jì)算(AUC腦脊液/AUC血清)0～12 h為63.3%，12～24 h為59.0%；持續(xù)給藥組0～12 h為25.4%，0～24 h為47.4%。以目標(biāo)細(xì)菌MRSA 95%的最低抑菌濃度(MIC90)為2 mg/L計(jì)算，常規(guī)給藥組AUC0-24/MIC90為192，持續(xù)給藥組AUC0-24/MIC90為184。結(jié)論 神經(jīng)外科術(shù)后患者早期使用標(biāo)準(zhǔn)劑量去甲萬(wàn)古霉素，常規(guī)及持續(xù)給藥腦脊液內(nèi)藥物濃度均可達(dá)目標(biāo)細(xì)菌的MIC90。

去甲萬(wàn)古霉素； 持續(xù)給藥； 血清藥物濃度； 腦脊液藥物濃度； 藥物代謝動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)

[Chin J Infect Control，2017，16(5)：393-398]

醫(yī)院感染流行病學(xué)調(diào)查資料[1-2]顯示，在引起神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的病原體中，革蘭陽(yáng)性菌相對(duì)多見，主要是凝固酶陰性葡萄球菌和金黃色葡萄球菌，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)及耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)的檢出率>70%。因此，對(duì)MRSA和MRCNS有效的萬(wàn)古霉素成為神經(jīng)外科臨床治療的常用藥，但其腦脊液穿透率不高。研究[3-8]表明，使用萬(wàn)古霉素治療神外術(shù)后顱內(nèi)感染，需加大劑量或通過(guò)持續(xù)給藥，甚至是腦室內(nèi)局部給藥，以提高腦脊液內(nèi)藥物濃度，提高療效。去甲萬(wàn)古霉素是中國(guó)自主研發(fā)的糖肽類藥物，其抗菌譜、抗菌活性等均與萬(wàn)古霉素相當(dāng)[9]，在國(guó)內(nèi)神經(jīng)外科應(yīng)用廣泛，但相關(guān)研究較少。筆者以往研究[4，10]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)外科手術(shù)可破壞血腦屏障，可能使萬(wàn)古霉素及其他抗菌藥物在術(shù)后患者腦脊液中的濃度增高。為了解神經(jīng)外科術(shù)后患者靜脈常規(guī)輸注及持續(xù)輸注去甲萬(wàn)古霉素時(shí)血清、腦脊液藥物濃度的變化特點(diǎn)，以及去甲萬(wàn)古霉素與萬(wàn)古霉素腦脊液穿透率的區(qū)別，為去甲萬(wàn)古霉素用于術(shù)后顱內(nèi)感染防治提供臨床藥理學(xué)的初步依據(jù)，筆者設(shè)計(jì)實(shí)施了本項(xiàng)研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 于2014年6、10月在北京天壇醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)開顱術(shù)后患者，獲得北京天壇醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，知情同意來(lái)自患者授權(quán)代理人。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：18～70歲患者，開顱術(shù)后入住ICU，治療需要保留腦室引流管的患者。 排除標(biāo)準(zhǔn)：有萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素過(guò)敏史，入組前7 d內(nèi)使用過(guò)抗革蘭陽(yáng)性菌抗菌藥物，頻死狀態(tài)，深昏迷，無(wú)自主呼吸，存在嚴(yán)重的心、肺、肝、腎等器官功能不全，圍產(chǎn)期孕產(chǎn)婦，用藥期間必須合用可能增加藥物毒性反應(yīng)的藥物，如氨基苷類、水楊酸類及調(diào)脂類藥物等。

1.3 藥品、試劑與儀器 去甲萬(wàn)古霉素(norvancomycin，規(guī)格：每瓶 400 mg；批號(hào)：FBLF140501，華北制藥廠生產(chǎn)),萬(wàn)古霉素標(biāo)準(zhǔn)品(中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)：0360-200301, 相當(dāng)于1 007 U/mg)，去甲萬(wàn)古霉素標(biāo)準(zhǔn)品(中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)：130338-200303，相當(dāng)于914 U/mg，含量83.4%)，乙腈(美國(guó)Fisher公司，色譜純)，磷酸二氫鉀(KH2PO4)、磷酸、高氯酸、二氯甲烷均為分析純，以及高效液相色譜儀(美國(guó)Waters公司產(chǎn)品)。

1.4 給藥方法 符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者分為常規(guī)給藥組與持續(xù)給藥組。常規(guī)給藥組：12 例，0.8 g去甲萬(wàn)古霉素精確泵入60 min，12 h后重復(fù)給藥一次；持續(xù)給藥組：12例，去甲萬(wàn)古霉素0.8 g精確泵入60 min，0.4 g精確泵入11 h，后以0.4 g持續(xù)泵入12 h。

1.5 標(biāo)本采集 兩組分別于給藥后相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)采集患者靜脈血和腦脊液標(biāo)本,采樣時(shí)間：常規(guī)給藥組于去甲萬(wàn)古霉素泵入開始后1(結(jié)束時(shí))、2、3、4、6、12，13、14、24 h抽腦脊液1.0～1.5 mL，血樣本2.0～2.5 mL；持續(xù)給藥組于給藥后1 (結(jié)束時(shí))、2、3、4、6、12、24 h留取標(biāo)本(同常規(guī)給藥組)。所得標(biāo)本迅速以3 500 r/min 離心3 min后,取上清液置于-20℃冰箱保存，并盡快轉(zhuǎn)運(yùn)至醫(yī)院藥理實(shí)驗(yàn)室，置-70℃冰箱保存，最終轉(zhuǎn)運(yùn)至首都醫(yī)科大學(xué)中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行藥物濃度檢測(cè)。

1.6 血藥濃度測(cè)定方法

1.6.1 色譜條件 色譜柱：美國(guó)Sapax 公司C18色譜柱(250 mm×4.6 mm,5 μm)；流動(dòng)相：乙腈0.05 mol/L， KH2PO4緩沖液(pH=3.3)，比例為10∶90；測(cè)定波長(zhǎng)：230 nm，流速1.0 mL/min，柱溫30℃；進(jìn)樣量10 μL。

1.6.2 對(duì)照溶液的制備 精密稱量0.0164 g去甲萬(wàn)古霉素標(biāo)準(zhǔn)品于25 mL容量瓶中,用純化水溶解并定容，獲得657.3 mg/L對(duì)照溶液，倍比稀釋后配制濃度分別為328.00、164.00、80.00、40.00、20.00、10.00 μg/mL的系列儲(chǔ)備液。以萬(wàn)古霉素作為內(nèi)標(biāo)，精密稱量萬(wàn)古霉素0.0184 g于25 mL容量瓶中,用純化水溶解并定容,獲得濃度為736.00 mg/mL的內(nèi)標(biāo)儲(chǔ)備液。

1.6.3 血漿/腦脊液標(biāo)本處理 取0.5 mL的血漿/腦脊液于試管中，再于每支試管中加入蒸餾水60 μL,內(nèi)標(biāo)儲(chǔ)備液30 μL,加入170 μL 10%高氯酸，渦旋振蕩40 s,于4 000 r/min 離心10 min, 取上清液加800 μL二氯甲烷，渦旋振蕩1 min,再4 000 r/min 離心10 min,取上清液進(jìn)樣。

1.6.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 精密吸取0.5 mL的血漿/腦脊液于試管中，分別加入備好的去甲萬(wàn)古霉素系列儲(chǔ)備液，使去甲萬(wàn)古霉素質(zhì)量濃度為131.46、65.73、32.87、16.43、8.22、4.11、2.05 μg/mL，每支試管按前述血漿/腦脊液標(biāo)本處理方法進(jìn)行處理后，按預(yù)定色譜條件進(jìn)行測(cè)定，記錄去甲萬(wàn)古霉素和內(nèi)標(biāo)峰面積，以去甲萬(wàn)古霉素與萬(wàn)古霉素峰面積比(X)為橫坐標(biāo)，去甲萬(wàn)古霉素質(zhì)量濃度(Y)為縱坐標(biāo)，用加權(quán)最小二乘法進(jìn)行回歸運(yùn)算，獲得血漿回歸方程Y1=22.896X1+1.559，r1=0.9994，去甲萬(wàn)古霉素在血漿樣品中的線性范圍為2.05～131.46 μg/mL, 定量下限為2.05 μg/mL。腦脊液回歸方程Y2=51.192X2-6.533，r2=0.996，去甲萬(wàn)古霉素在腦脊液樣品中的線性范圍為2.05～131.46 μg/mL，定量下限為2.05 μg/mL。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 研究共納入患者24例，其中常規(guī)給藥組12例，持續(xù)給藥組12例，兩組患者資料具有可比性，見表1。兩組患者手術(shù)信息、入組前抗菌藥物使用情況見表2。

2.2 藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果 去甲萬(wàn)古霉素泵入后1 h，常規(guī)給藥組患者血清達(dá)峰濃度(55.52±26.04)mg/L，12、24 h血清濃度分別為(10.62±10.33)、(8.21±6.04)mg/L；去甲萬(wàn)古霉素給藥后3 h，常規(guī)給藥組腦脊液濃度達(dá)峰值(16.31±11.15)mg/L，給藥12、24 h腦脊液濃度分別為(8.46±5.38)、(6.12±2.34)mg/L。給藥后1 h，持續(xù)給藥組血清達(dá)峰濃度(59.22±41.88)mg/L，給藥12、24 h后分別為(8.27±5.75)、(9.11±5.09)mg/L；去甲萬(wàn)古霉素給藥后4 h，持續(xù)給藥組腦脊液濃度達(dá)峰值(8.82±8.91)mg/L，給藥12、24 h腦脊液濃度分別為(3.28±1.64)、(5.71±4.72)mg/L，見表3。兩組患者血清和腦脊液藥物濃度—時(shí)間曲線見圖1～2。

表1 兩組患者一般情況比較

*：1天代表手術(shù)當(dāng)天

表2 常規(guī)給藥組和持續(xù)給藥組患者診斷、引流及抗菌藥物使用情況

Table 2 Diagnosis, drainage and antimicrobial use in patients of conventional administration group and continuous administration group

組別診斷引流管位置給藥前抗菌藥物使用情況常規(guī)給藥組病例1左側(cè)腦室中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤腦室引流術(shù)中頭孢曲松2g病例2右額膠母細(xì)胞瘤術(shù)腔引流哌拉西林/舒巴坦5g,Q8h病例3右額顳膠質(zhì)瘤術(shù)腔引流術(shù)中頭孢呋辛1.5g病例4左巖尖腦膜瘤硬膜下引流術(shù)中頭孢曲松2g病例5左腦動(dòng)靜脈畸形血腫腔引流頭孢他啶2g,Q8h病例6小腦膠質(zhì)瘤出血,腦室穿刺引流術(shù)腦室引流術(shù)中頭孢曲松2g病例7右額透明細(xì)胞癌術(shù)腔引流術(shù)中頭孢呋辛2g病例8右額顳膠質(zhì)瘤術(shù)腔引流術(shù)中頭孢呋辛1.5g病例9左巖斜腦膜瘤術(shù)腔引流頭孢他啶2g,Q8h病例10斜坡脊索瘤術(shù)腔引流頭孢哌酮/舒巴坦1.5g,Q6h病例11中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤術(shù)腔引流 -病例12丘腦、中腦星形細(xì)胞瘤腦室引流頭孢他啶2g,Q8h持續(xù)給藥組病例1胼胝體膠質(zhì)瘤術(shù)腔引流術(shù)中頭孢呋辛3g病例2鞍旁腦膜瘤腦室引流術(shù)中頭孢曲松1g病例3胼胝體松果體瘤術(shù)腔引流術(shù)中頭孢曲松2g病例4右側(cè)腦室中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤腦室引流術(shù)中頭孢曲松1g病例5顱咽管瘤術(shù)腔引流術(shù)中頭孢呋辛1.5g病例6左巖尖神經(jīng)鞘瘤術(shù)腔引流哌拉西林/舒巴坦5g,Q8h病例7左顳膠質(zhì)瘤術(shù)腔引流頭孢他啶2g,Q8h病例8左CPA神經(jīng)鞘瘤術(shù)腔引流 -病例9顱咽管瘤術(shù)腔引流術(shù)中頭孢呋辛1.5g病例10右額星形細(xì)胞瘤硬膜下引流 -病例11右丘腦膠質(zhì)瘤腦室引流頭孢他啶2g,Q8h病例12顱咽管瘤術(shù)腔引流 -

-：表示未用藥

表3 不同時(shí)間點(diǎn)常規(guī)及持續(xù)給藥組患者血清、腦脊液去甲萬(wàn)古霉素藥物濃度(mg/L)

Table 3 Concentration of norvancomycin in serum and CSF in patients of conventional administration group and continuous administration group at different time points(mg/L)

采樣時(shí)間血清濃度常規(guī)給藥組持續(xù)給藥組P腦脊液濃度常規(guī)給藥組持續(xù)給藥組P給藥前00-00-給藥1h55.52±26.0459.22±41.880.57315.78±8.637.49±3.620.091給藥2h33.33±23.5242.13±30.110.76616.14±9.578.62±3.710.067給藥3h22.35±20.3730.11±18.750.19016.31±11.157.17±2.910.071給藥4h15.68±14.7726.45±17.100.20615.18±16.888.82±8.910.282給藥6h12.07±7.5017.18±10.080.36410.00±7.885.19±3.260.539給藥12h10.62±10.338.27±5.750.6748.46±5.383.28±1.640.006給藥13h48.60±40.68--7.62±3.78--給藥14h17.22±6.52--8.32±6.34--給藥24h8.21±6.049.11±5.091.0006.12±2.345.71±4.720.556

-：表示未檢測(cè)

圖1 常規(guī)給藥組和持續(xù)給藥組血清藥物—時(shí)間曲線

Figure 1 Serum concentration-time curve of norvancomycin in conventional administration group and continuous administration group

圖2 常規(guī)給藥組和持續(xù)給藥組腦脊液藥物—時(shí)間曲線

Figure 2 CSF concentration-time curve of norvancomycin in conventional administration group and continuous administration group

2.3 腦脊液穿透率 常規(guī)給藥組藥物腦脊液穿透率以1～12 h區(qū)間藥物峰濃度比計(jì)算為29.4%，以藥物濃度AUC比計(jì)算(AUC腦脊液/AUC血清)0—12 h為63.3%，12—24 h為59.0%；持續(xù)給藥組腦脊液穿透率以1～12 h區(qū)間藥物峰濃度比計(jì)算為14.9%，以藥物濃度AUC比計(jì)算(AUC腦脊液/AUC血清)0—12 h為25.4%，0—24 h為47.4%。以目標(biāo)細(xì)菌，如MRSA 的MIC90為2 mg/L計(jì)算，常規(guī)給藥組血清藥物濃度—時(shí)間AUC AUC0-24/MIC90為192，持續(xù)給藥組AUC0-24/MIC90為184。

3 討論

神經(jīng)外科術(shù)后患者顱內(nèi)感染MRSA和MRCNS多見。雖然萬(wàn)古霉素透過(guò)血腦屏障的能力并不強(qiáng)，但仍是顱內(nèi)MRSA和MRCNS感染的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。去甲萬(wàn)古霉素是中國(guó)自主研發(fā)的糖肽類藥物，國(guó)內(nèi)學(xué)者一般認(rèn)為其抗菌譜、抗菌活性等與萬(wàn)古霉素相當(dāng)[9]，在中國(guó)去甲萬(wàn)古霉素常被用于治療神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染。但是有關(guān)去甲萬(wàn)古霉素透過(guò)血腦屏障能力尚缺乏報(bào)道，本研究旨在初步探討此問(wèn)題，為去甲萬(wàn)古霉素在神經(jīng)外科的使用提供理論依據(jù)。

作者在既往的研究中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)外科手術(shù)破壞血腦屏障，在術(shù)后早期可以使患者腦脊液萬(wàn)古霉素藥物濃度提高，常規(guī)劑量1g靜脈泵入1 h，腦脊液峰濃度可達(dá)(6.24±3.46)mg/L，谷濃度為(2.55±1.13) mg/L，可以達(dá)到并超過(guò)目標(biāo)細(xì)菌MRSA的MIC902 mg/L[4]。在本研究中，同樣患者群體，同樣是術(shù)后早期，使用去甲萬(wàn)古霉素的常規(guī)劑量每日1.6 g。無(wú)論是常規(guī)給藥組還是持續(xù)給藥組，腦脊液峰濃度和谷濃度，均超過(guò)上述萬(wàn)古霉素的腦脊液濃度。當(dāng)然，是否說(shuō)明去甲萬(wàn)古霉素血腦屏障穿透率比萬(wàn)古霉素更高，仍需要更多的數(shù)據(jù)支持。

研究[11-13]表明，去甲萬(wàn)古霉素針對(duì)MRSA的MIC90為0.5～2 mg/L，針對(duì)表皮葡萄球菌最高達(dá)MIC904 mg/L。本研究數(shù)據(jù)顯示，無(wú)論是常規(guī)給藥還是持續(xù)給藥，使用常規(guī)劑量的去甲萬(wàn)古霉素，在神經(jīng)外科術(shù)后患者早期腦脊液中均可以達(dá)到針對(duì)上述目標(biāo)細(xì)菌的有效濃度。但是隨著術(shù)后時(shí)間延長(zhǎng)，藥物的腦脊液濃度有下降趨勢(shì)，可能血腦屏障的逐漸修復(fù)使藥物的穿透率下降。關(guān)于手術(shù)對(duì)血腦屏障的破壞將持續(xù)多久，去甲萬(wàn)古霉素在腦脊液中較高的濃度能維持多久，將有待于進(jìn)一步的研究證實(shí)。

本研究中未能觀察到持續(xù)給藥方式的明顯優(yōu)勢(shì)，也有待于進(jìn)一步的研究探討。本研究采用了去甲萬(wàn)古霉素的常規(guī)劑量(1.6 g/d)，結(jié)果顯示在神外術(shù)后早期患者腦脊液中可以達(dá)到有效的藥物濃度，但是考慮到血腦屏障的逐漸修復(fù)，加之耐藥形勢(shì)不斷惡化，出現(xiàn)“MIC漂移”[14]，萬(wàn)古霉素治療顱內(nèi)感染的推薦劑量不斷增加[15]，去甲萬(wàn)古霉素治療術(shù)后顱內(nèi)感染的劑量可能也需要加大，而加大劑量的安全性也需要進(jìn)一步研究。

本研究中藥物濃度所得數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)差偏大,可能與采樣時(shí)間誤差、標(biāo)本轉(zhuǎn)運(yùn)儲(chǔ)存及檢測(cè)誤差，以及樣本量較小有關(guān)，但更重要的可能是不同患者手術(shù)破壞血腦屏障的程度不同，加之藥物劑量未能按公斤體重給藥。

綜合而言，本研究初步探討了去甲萬(wàn)古霉素不同給藥方法時(shí)血清藥物濃度以及腦脊液的穿透率，為評(píng)價(jià)其用于術(shù)后顱內(nèi)感染治療提供了臨床藥理學(xué)的初步數(shù)據(jù)。在神經(jīng)外科術(shù)后早期使用標(biāo)準(zhǔn)劑量去甲萬(wàn)古霉素，常規(guī)及持續(xù)給藥組的血、腦脊液內(nèi)藥物濃度均可達(dá)到并超過(guò)目標(biāo)細(xì)菌，如MRSA的MIC90，但考慮耐藥的發(fā)展及血腦屏障修復(fù)等因素，使用去甲萬(wàn)古霉素治療神經(jīng)外科術(shù)后嚴(yán)重顱內(nèi)感染，有可能需要提高劑量。

[1] 趙立紅，王強(qiáng)，徐明，等. 神經(jīng)外科重癥監(jiān)護(hù)病房的細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2009，19(16): 2192-2194.

[2] 李倩，武元星，唐明忠，等. 神經(jīng)外科患者腦脊液病原菌分布及耐藥性變遷[J]. 中國(guó)感染控制雜志，2015，14(3)：159-165.

[3] Wang Q, Shi Z, Wang J, et al. Postoperatively administered vancomycin reaches therapeutic concentration in the cerebral spinal fluid of neurosurgical patients[J]. Surg Neurol, 2008, 69(2): 126-129.

[4] 武元星，陳光強(qiáng)，王強(qiáng)，等.神經(jīng)外科術(shù)后患者靜脈持續(xù)輸注萬(wàn)古霉素時(shí)血清和腦脊液藥物濃度變化[J].中華神經(jīng)外科雜志，2011，27(1)：73-76.

[5] 陳光強(qiáng)，武元星，王強(qiáng)，等. 神經(jīng)外科術(shù)后患者靜脈持續(xù)輸注較大劑量萬(wàn)古霉素時(shí)血清藥物濃度的研究[J].北京醫(yī)學(xué)，2014，36(5):367-370.

[6] 陳光強(qiáng)，武元星，王強(qiáng)，等. 神經(jīng)外科術(shù)后患者靜脈持續(xù)輸注較大劑量萬(wàn)古霉素時(shí)腦脊液藥物濃度的研究[J]. 北京醫(yī)學(xué)，2014，36(7):540-543.

[7] 武元星，王強(qiáng).腦室內(nèi)(鞘內(nèi))應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染[J].中華神經(jīng)外科雜志，2011，27(7)：746-749.

[8] Chen K, Wu YX, Wang Q, et al. The methodology and pharmacokinetics study of intraventricular administration of vancomycin in patients with intracranial infections after craniotomy[J]. J Crit Care, 2015, 30(1): 218.e1-5.

[9] 戴自英. 劉裕昆,汪復(fù).實(shí)用抗菌藥物學(xué)[M].2 版.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,1998：222-223.

[10] Wang Q, Wu YX, Chen BY, et al. Drug concentrations in the serum and cerebrospinal fluid of patients treated with cefoperazone/sulbactam after craniotomy[J]. BMC Anesthesiol, 2015, 15: 33.

[11] Zhang H, Xiao M, Yang QW, et al. High ceftaroline non-susceptibility inStaphylococcusaureusisolated from acute skin infections in 15 tertiary hospitals in China[J]. J Med Microbiol, 2013, 62(pt3): 496-497.

[12] 梁蓓蓓,王睿. 利奈唑胺、去甲萬(wàn)古霉素等抗菌藥物對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的抗菌活性[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2008,13(9):1044-1047.

[13] 李家泰,齊慧敏,李耘,代表中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)研究組.2002—2003年中國(guó)醫(yī)院和社區(qū)獲得性感染革蘭陽(yáng)性細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)研究[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2005,28(3)：254-265.

[14] 陳櫟江，周鐵麗，吳慶，等.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌對(duì)萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利奈唑胺的MIC值的5年監(jiān)測(cè)[J].浙江檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2009,7(1): 32-34.

[15] Rybak M, Lomaestro B, Rotschafer JC, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: A consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists [J]. Am J Health-Syst Pharm, 2009, 66(1): 82-98.

(本文編輯：周鵬程)

Drug concentrations in the serum and cerebrospinal fluid of patients with intravenous drip of norvancomycin after neurosurgery procedure

WUYuan-xing1,KANGJian-lei2,WANGQiang3，LITai-sheng4

(1BeijingAnzhenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100029,China; 2TheAffiliatedTumorHospital,ZhengzhouUniversity，Zhengzhou450008,China; 3BeijingTiantanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China; 4PekingUnionMedicalCollegeHospital,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100730,China)

Objective To understand the changing characteristics of drug concentration in the serum and cerebrospinal fluid(CSF) after intravenous (IV) drip of norvancomycin in patients after neurosurgery procedure. Methods Patients with surgical cavity/ventricular drainages after neurosurgery procedure in a hospital in 2014 were selected, and they were divided into 2 groups according to the administration modes (12 in each group), conventional administration group: 0.8 g norvancomycin IV drip for 60 minutes, repeated every 12 hours; continuous administration group, 0.8 g norvancomycin, IV drip for 60 minutes, followed by 0.4 g of IV drip for 11 hours, then 0.4 g for 12 hours, serum and CSF specimens were collected at different time points after administration, concentration of norvancomycin was determined. Results Serum norvancomycin concentration reached a peak of (55.52±26.04) and (59.22±41.88) mg/L in conventional administration group and continuous administration group respectively, 24-hour serum concentration were (8.21±6.04) and (9.11±5.09)mg/L respectively；CSF norvancomycin concentration reached a peak of (16.31±11.15) and (8.82±8.91)mg/L in conventional administration group and continuous administration group respectively, 24-hour CSF concentration were (6.12±2.34)and (5.71±4.72)mg/L respectively； CSF penetration rate of conventional administration group was calculated by ratio of area under curve (AUCCSF/AUCserum), at 0-12 and 12-24 h hour were 63.3% and 59.0% respectively；in continuous administration group were 25.4% and 47.4% respectively. According to 95% of the minimum inhibitory concentration (MIC90) 2 mg/L of target bacteria methicillin-resistantStaphylococcusaureus(MRSA), AUC0-24/MIC90in conventional administration group and continuous administration group were 192 and 184 respectively. Conclusion For patients who receives early use of standard dose of norvancomycin after neurosurgery procedure, CSF drug concentration after convention and continuous administration of norvancomycin can both reach MIC90against target bacteria.

norvancomycin; continuous administration; serum drug concentration; cerebrospinal fluid drug concentration; pharmacokinetics/pharmacodynamics(PK/PD)

2016-08-24

國(guó)家科技支撐計(jì)劃基金資助項(xiàng)目( 2012EP001004)

武元星(1981-)，女(漢族)，北京市人，主治醫(yī)師，主要從事術(shù)后感染、危重癥領(lǐng)域相關(guān)課題研究。

王強(qiáng) E-mail：ttyywq@163.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.05.001

R978.1

A

1671-9638(2017)05-0393-06