益腎化濕顆粒聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療狼瘡性腎炎效果觀察

馬井生，羅志鋒，薛雯，彭穎，胡廣 ，鄒貴勉，眭維國

(1南方醫(yī)科大學(xué)，廣州 510515；2中國人民解放軍第181醫(yī)院)

益腎化濕顆粒聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療狼瘡性腎炎效果觀察

馬井生1,2，羅志鋒2，薛雯2，彭穎2，胡廣2，鄒貴勉2，眭維國1,2

(1南方醫(yī)科大學(xué)，廣州 510515；2中國人民解放軍第181醫(yī)院)

目的 觀察益腎化濕顆粒聯(lián)合嗎替麥考酚酯(MMF)治療狼瘡性腎炎(LN)的臨床療效。方法 將52例LN患者隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組各26例，均予甲基潑尼松龍沖擊治療3 d后改為潑尼松片口服，觀察組口服益腎化濕顆粒與MMF分散片，對(duì)照組單純口服MMF分散片。每2個(gè)月為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程。分別于治療第2、4、6個(gè)月，檢測24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血肌酐評(píng)價(jià)臨床療效，取靜脈血檢測抗雙鏈DNA(ds-DNA)抗體和補(bǔ)體C3，記錄不良反應(yīng)。結(jié)果 在治療第2、4、6個(gè)月，觀察組總有效率分別為76.9%、84.6%、92.3%，對(duì)照組分別為30.8%、46.2%、65.4%，兩組總有效率比較P均<0.05；治療第4、6個(gè)月，觀察組抗ds-DNA抗體轉(zhuǎn)陰和補(bǔ)體C3恢復(fù)正常比例高于對(duì)照組(P均<0.05)。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.5%，低于對(duì)照組的42.3%(P<0.05)。結(jié)論 益腎化濕顆粒聯(lián)合MMF治療LN可提高臨床療效，抑制狼瘡活動(dòng)，且不良反應(yīng)少。

益腎化濕顆粒；嗎替麥考酚酯；狼瘡性腎炎

狼瘡性腎炎(LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)最常見的合并癥和致死原因[1，2]，目前臨床上尚無統(tǒng)一的治療方案。近年來大量研究顯示，嗎替麥考酚酯(MMF)作為一種新型的免疫抑制劑，治療LN效果較好[3，4]，但不良反應(yīng)較多。2014年3月～2016年3月，我們采用益腎化濕顆粒聯(lián)合MMF治療LN患者26例?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1997年美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(ACR)SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②腎臟穿刺活檢病理符合Ⅲ型或Ⅳ型LN；③24 h尿蛋白定量≥1.0 g/d；血肌酐(SCr)﹤177 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①<16歲或>60歲；②病情危重，合并活動(dòng)性感染，如呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系感染、活動(dòng)性肝炎等；③住院前3個(gè)月已接受免疫抑制藥物治療；④住院前3個(gè)月 內(nèi)已接受血漿置換、血液透析、免疫吸附等治療；⑤血常規(guī)白細(xì)胞<3×109/L，中性粒細(xì)胞<1.3×109/L；⑥依從性差以及孕婦和哺乳期婦女。終止標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)生難以控制的感染，以及嚴(yán)重的腹痛、腹瀉、嘔吐及過敏等；②外周血白細(xì)胞<2.0×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.3×109/L；③肝功能血清ALT升高超過正常值的3倍。選取解放軍第181醫(yī)院收治的LN患者52例，男5例、女47例，年齡(24.3±6.2)歲，病程(1.1±0.5)年，LN病理分型Ⅲ型24例、Ⅳ型28例，將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各26例，兩組臨床資料具有可比性(P均>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組予甲基潑尼松龍500 mg/d，連續(xù)3 d沖擊治療，后改為口服潑尼松片1.0 mg / (kg·d)。沖擊治療后觀察組口服益腎化濕顆粒與MMF分散片聯(lián)合治療。益腎化濕顆粒(廣州康臣藥業(yè)，10 g/包)，每次10 g，3次/d；MMF分散片(杭州中美華東制藥，0.25 g/片)，每次0.5 g，2次/d；每2個(gè)月為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程。對(duì)照組單純口服MMF分散片，用法、用量和療程與觀察組相同。

1.3 指標(biāo)觀察及療效判定 治療前及治療后第2、4、6個(gè)月，檢測24 h尿蛋白定量、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清白蛋白(ALB)、SCr、ALT、抗雙鏈DNA(ds-DNA)抗體、抗核抗體(ANA)、補(bǔ)體C3等；并記錄感染、皮疹、腹痛、腹瀉、嘔吐、骨髓抑制等不良反應(yīng)。療效判定：完全緩解(CR)為24 h尿蛋白定量﹤0.4 g/d，ALB≥35 g/L，SCr正常；部分緩解(PR)為24 h尿蛋白定量下降高于基礎(chǔ)值的50%，ALB<35 g/L，SCr正常；無效為24 h尿蛋白定量下降低于基礎(chǔ)值的50%，ALB<30 g/L，SCr正?；蛏仙怀^基礎(chǔ)值30%?？傆行?(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。

表1 兩組臨床療效比較

注：與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較，*P<0.05。

2.2 兩組抗ds-DNA抗體轉(zhuǎn)陰和補(bǔ)體C3恢復(fù)正常情況比較 見表2。

表2兩組抗ds-DNA抗體轉(zhuǎn)陰和補(bǔ)體C3恢復(fù) 正常情況比較(例)

注：與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較，*P<0.05。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組出現(xiàn)肺部感染、白細(xì)胞下降、肝功能損害各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.5%；對(duì)照組出現(xiàn)肺部感染4例、白細(xì)胞下降2例、肝功能損害1例、腹瀉2例、惡心嘔吐2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為42.3%。兩組不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率比較，P<0.05。

3 討論

SLE是一種多因素參與的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，LN是其最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥?；颊叱Ｒ騆N反復(fù)頻繁發(fā)作，遷延不愈而發(fā)展至終末期腎臟疾病，嚴(yán)重影響其健康和生活質(zhì)量[5]。盡管隨著糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒類藥物、抗瘧藥及免疫抑制劑的廣泛運(yùn)用，臨床預(yù)后得到一定的改善，但是仍有部分患者治療效果不佳，或長期使用此類藥物出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而難以繼續(xù)治療。

近年來臨床研究表明，MMF于治療LN可取得良好療效[6，7]，且藥物不良反應(yīng)發(fā)生率和復(fù)發(fā)率均較環(huán)磷酰胺低[8]。其機(jī)制主要是選擇性抑制鳥嘌呤核苷酸從頭合成途徑的限速酶次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)，阻斷DNA和RNA的合成，進(jìn)而高度選擇性抑制B和T淋巴細(xì)胞的增殖和抗體形成[9]。但是，由于其可導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增加、胃腸道癥狀明顯、骨髓抑制等不良反應(yīng)[10]，并且價(jià)格相對(duì)較高，臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)不足等，這些均在一定程度上限制了其廣泛應(yīng)用。最近大量臨床實(shí)踐表明，運(yùn)用中醫(yī)辨證和中西醫(yī)結(jié)合治療LN，特別是在減少蛋白尿、控制臨床癥狀、改善腎功能、減輕不良反應(yīng)等方面積累了相當(dāng)豐富的經(jīng)驗(yàn)[11，12]；張小如等[13]薈萃分析結(jié)果表明，中西醫(yī)結(jié)合治療LN總有效率高于對(duì)照組。因此，進(jìn)一步研究中西醫(yī)結(jié)合治療LN的療效，可為持續(xù)性優(yōu)化臨床治療提供理論依據(jù)。

目前中醫(yī)理論認(rèn)為，LN基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛以腎陰虧虛、脾腎兩虛為主，標(biāo)實(shí)為熱毒熾盛，瘀血阻絡(luò)[14]。鄭桂敏等[15]認(rèn)為辨證結(jié)合辨病，以補(bǔ)腎解毒為治療大法，其中急則治標(biāo)，重在清熱涼血解毒、祛濕潤燥；緩則治本，圍繞強(qiáng)腎補(bǔ)腎，兼以補(bǔ)益心脾、健脾調(diào)肝、益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)。益腎化濕顆粒的主要成分為人參、黃芪、白術(shù)、茯苓、澤瀉、半夏、羌活、獨(dú)活、防風(fēng)、柴胡、黃連、白芍、陳皮、炙甘草、生姜、大棗等，具有益腎健脾、化濕利水之功效，能顯著降低蛋白尿、利水抗炎、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、改善腎功能等[16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后各時(shí)點(diǎn)24 h尿蛋白定量顯著下降，ALB顯著升高，總有效率均顯著高于對(duì)照組；提示益腎化濕顆粒聯(lián)合MMF較單用MMF治療LN可明顯縮短治療時(shí)間，提高臨床療效。同時(shí)，在治療第4、6個(gè)月時(shí)，觀察組ds-DNA抗體轉(zhuǎn)陰率和補(bǔ)體C3恢復(fù)正常比例較對(duì)照組同期均明顯升高，提示益腎化濕顆粒聯(lián)合MMF較單用MMF可有效抑制狼瘡活動(dòng)，從而進(jìn)一步提高LN的療效。其機(jī)制尚未完全清楚，可能與益腎化濕顆粒具有調(diào)節(jié)免疫、抗氧化應(yīng)激、改善微炎癥狀態(tài)以及修復(fù)腎小球基底膜損傷有關(guān)[17]，從而減少尿蛋白，改善腎功能。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，特別是感染、惡心、嘔吐、腹瀉，提示益腎化濕顆粒可能具有減少M(fèi)MF相關(guān)不良反應(yīng)的作用[18]。其機(jī)制尚未清楚，部分機(jī)制可能與益腎化濕顆粒可降低血漿生長抑素，解除其對(duì)消化道的抑制和破壞作用，或其方中的某些中藥成分如柴胡改善腎上腺皮質(zhì)的分泌功能有關(guān)[19]。

綜上所述，采用益腎化濕顆粒聯(lián)合MMF治療LN能提高臨床療效，明顯抑制狼瘡活動(dòng)，且不良反應(yīng)少，安全性高，拓寬了LN的臨床治療手段。但由于中藥成分復(fù)雜，益腎化濕顆粒的具體藥理機(jī)制尚未完全闡明，且缺乏大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲的臨床與實(shí)驗(yàn)研究，其遠(yuǎn)期療效和所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，仍有待于進(jìn)一步深入研究。

[1] Nossent JC, Bronsveld W, Swaak AJ. Systemic iupus erythematosus.Ⅲ.Observations on clinical renal involvement and follow up of renal function:Dutch experience with 110 patients studied prospectively[J]. Ann Rheum Dis, 1989,48(10):810-816.

[2] Yao Dy, Tang CS, Ma MK, et al. Survival analysis and causes of mortality in patients with lupus nephritis[J]. Nephrol Dial Transplant, 2012,27(8):3248-3254.

[3] 黎磊石,王海燕,胡偉新,等.嗎替麥考酚酯治療彌漫增生性狼瘡性腎炎的多中心臨床研究[J].中華內(nèi)科雜志,2002,41(7):476-479.

[4] 強(qiáng)風(fēng)霞,徐禹林,韓宇娟.霉酚酸酯治療難治性狼瘡性腎炎17例療效觀察[J].山東醫(yī)藥, 2008,48(17):106.

[5] 王海燕.腎臟病學(xué)[M].3版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:1312-1335.

[6] Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphosphamide for lupus nephritis[J]. N Engl J Med, 2005,353:2219-2228.

[7] 許圣淳,劉正釗,劉志紅,等.嗎替麥考酚酯誘導(dǎo)治療彌漫增生性狼瘡性腎炎的臨床療效[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2014,11 (6):512-516.

[8] Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis[J]. N Engl J Med,2004,350(10):971-980.

[9] Allison AC, Eugui EM. Mycophenolate mofetil and its mechanisms of action[J].Immunopharmacology, 2000,47(2-3):85-118.

[10] Martinez-Martiez MU, Baranda-Candido L, Abud-Mendoza C. Cutaneous papillomavirus infection in patients with rheumatoid arthritis or systemic lupus erythematosus, a case-control study[J]. Lupus, 2013,22(9):948-952.

[11] 許德清,張曼華.紅斑狼瘡的中西醫(yī)結(jié)合治療經(jīng)驗(yàn)[J].中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志,2008,7(2):67-69.

[12] 梁德平.中西醫(yī)結(jié)合治療狼瘡性腎炎的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2015,24 (3):276-278.

[13] 張小如,桂志紅,王華富,等.狼瘡性腎炎中西醫(yī)結(jié)合療法的臨床療效:薈萃分析[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2011,12(12):1088-1091.

[14] 張莉,張鐸.張鐸教授運(yùn)用“與狼共舞”的思想治療狼瘡性腎炎經(jīng)驗(yàn)[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2016,17 (1):9-10.

[15] 鄭桂敏,路素言,周乃玉.周乃玉教授治療狼瘡性腎炎的經(jīng)驗(yàn)[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2015,16 (9):818-819.

[16]劉孝琴,張振宇,關(guān)悅.益腎化濕顆粒治療慢性腎炎20例[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2012,28 (5):840.

[17] 沈文清,邢艷芳,黃麗,等.益腎化濕顆粒對(duì)慢性腎臟病患者微炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2014,15(12):1097-1099.

[18] 張威.益腎化濕顆粒治療慢性腎衰竭消化道癥狀的臨床研究[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2013,29(6):1001-1002.

[19] 吳玉霞.益腎化濕顆粒對(duì)激素治療腎病綜合征的減毒增效作用[J].中國醫(yī)藥指南,2013,11(24): 632-633.

廣西重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)計(jì)劃項(xiàng)目(15-140-10)。

眭維國(E-mail： suiwg@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.18.029

R692.3

B

1002-266X(2017)18-0080-03

2016-11-28)