沙利度胺聯(lián)合吉非替尼新輔助化療對非小細胞肺癌患者的療效與安全性分析

瑪依拉·阿不都克力木 庫爾班江·吐爾遜

沙利度胺聯(lián)合吉非替尼新輔助化療對非小細胞肺癌患者的療效與安全性分析

瑪依拉·阿不都克力木 庫爾班江·吐爾遜

目的 對比沙利度胺聯(lián)合吉非替尼新輔助化療對非小細胞肺癌(NSCLC)患者的療效與安全性分析。方法 選取了80例中晚期肺癌患者，按住院單雙號分為兩組，研究組(41例)給予沙利度胺聯(lián)合吉非替尼新輔助化療，對照組(39例)給予吉非替尼。通過觀察并記錄患者治療后3個月的療效，SF-36各項評分，化療期間的不良反應及第1、2年的生存率，評價沙利度胺聯(lián)合吉非替尼新輔助化療對NSCLC患者的療效及安全性。結(jié)果 治療3個月后，研究組有效率(80.5%)明顯高于對照組(59.0%)(P<0.05)，兩組SF-36各項評分均明顯提高(P<0.05)，且研究組SF-36各項評分均明顯高于對照組(P<0.05)，化療期間，兩組頭暈、腹瀉、皮疹、瘙癢、肝功能異常、周圍神經(jīng)炎不良反應發(fā)生率相比，差異沒有統(tǒng)計學意義(P>0.05)，研究組第1年生存率與對照組相比，雖無明顯差異，但仍高于對照組。第2年生存率明顯高于對照組(P<0.05)。結(jié)論 綜上所述，沙利度胺聯(lián)合吉非替尼新輔助化療對NSCLC具有顯著的療效，能提高患者生活質(zhì)量和2年內(nèi)生存率，并未增加明顯不良反應。

沙利度胺；吉非替尼；NSCLC；生活質(zhì)量；不良反應

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:582～585)

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和病死率高，全世界每年約有150～180萬人死于肺癌，男性患者居多。常規(guī)的化療手段對中晚期NSCLC患者的生存期延長并不明顯，如何進一步提高對NSCLC患者的療效及生存期一直是臨床肺癌研究當中的熱點問題[1]。新輔助化療在治療NSCLC表現(xiàn)出了廣泛的應用前景，與抗腫瘤藥物聯(lián)用能提高治療效果[2]。沙利度胺和吉非替尼是臨床常用的兩個抗腫瘤藥物，為了探討兩藥物聯(lián)合用以新輔助化療方式治療NSCLC，我院自2012年8月至2015年8月，選取了80例中晚期肺癌患者，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取中晚期肺癌患者80例，2012年8月至2015年8月收治，入組標準：①均符合中晚期肺癌的診斷標準；②對化療藥物、沙利度胺、吉非替尼耐受的患者；③入組患者的預計生存期超過3個月；④經(jīng)本院倫理委員會同意，治療前每位患者均簽署書面知情同意書。排除標準：肝腎功能不全患者，妊娠期婦女。按住院單雙號分為兩組：單號住院患者為研究組(41例)，給予沙利度胺和吉非替尼新輔助化療；雙號住院患者為對照組(39例)，只給予吉非替尼。兩組一般資料比較，差異沒有統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者資料對比/例

1.2 給藥方案

對照組：口服吉非替尼片(阿斯利康，規(guī)格：250 mg，注冊證號：H20140471)，250 mg/次，每天1次，溫水送服。同時采用NP化療方案化療[長春瑞濱(廣州白云山明興制藥有限公司，規(guī)格：20 mg，批準文號：國藥準字H20050198)：25 mg/(kg·m2)，第1、8天靜脈滴注；順鉑(齊魯制藥有限公司批準文號，規(guī)格：20 mg，批準文號：國藥準字H37021357 )：20 mg/(kg·m2)，第1～5天靜脈滴注]。

研究組：在對照組基礎上，加服沙利度胺片(常州制藥廠有限公司，規(guī)格：25 mg，批準文號：國藥準字H32026129)，口服，25 mg/次，每天4次，若患者可耐受，試病情可漸增至50 mg/次，每天4次。此外，化療期間常規(guī)給予電解質(zhì)、維生素及葡萄糖等營養(yǎng)支持，兩組均以化療4周為1個療程，化療結(jié)束后手術切除病灶部位。

1.3 觀察指標

①療效：參照1979年WHO 實體瘤的療效評價標準(RECIST)，對患者治療后3個月的療效進行評價，分為4個評價標準：完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)，進展(PD)；參考國內(nèi)外同類研究，有效率=(CR+PR)/總例數(shù)；②生活質(zhì)量：采用SF-36量表對患者治療前，治療后3個月生活質(zhì)量進行評價，量表內(nèi)容包括生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、活力、社會功能、情感智能和精神健康8個方面，分數(shù)越高，說明生活質(zhì)量越好；③不良反應，化療期間，觀察并記錄兩組患者是否出現(xiàn)頭暈、腹瀉、皮疹、瘙癢、肝功能異常、周圍神經(jīng)炎等不良反應；④生存率：觀察并記錄患者第1，2年的生存率。

1.4 統(tǒng)計方法

2 結(jié)果

2.1 療效對比

治療3個月后，研究組有效率明顯高于對照組(P<0.05)，研究組有33例、對照組31例患者經(jīng)治療后實體瘤癥狀有所緩解，見表2。

表2 治療3個月后兩組療效對比(例，%)

2.2 生活質(zhì)量比較

治療前兩組SF-36各項得分相比，差異沒有統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后3個月，兩組SF-36各項評分均明顯提高(P<0.05)，且研究組SF-36各項評分均明顯高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組術前術后SF-36評分比較，分)

注：與本組術前相比，*為P<0.05；與對照組相比，#為P<0.05。

2.3 不良反應情況

化療期間，研究組與對照組頭暈、腹瀉、皮疹、瘙癢、肝功能異常、周圍神經(jīng)炎不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應比較(例，%)

2.4 1,2年生存率比較

研究組第1年生存率與對照組相比，雖無明顯差異，但仍高于對照組；第2年生存率研究組明顯高于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組1、2年生存率比較(例，%)

3 討論

肺癌是對人類威脅最大的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢，并呈現(xiàn)出性別差異，男性患病率高于女性[3]。其中NSCLC約占80%左右，大多數(shù)NSCLC患者在診斷時處于中晚期，Ⅳ期患者的5年生存率僅為1%[4]。對于中晚期NSCLC，臨床常采用化療的方式進行治療，以延長患者生存期。

新輔助化療的問世為中晚期NSCLC患者帶來了新的希望，新輔助化療即術前化療，指在癌癥患者進行手術前或放療前給予的全身性化療方案。新輔助化療不僅通過抑制腫瘤細胞活力而降低微轉(zhuǎn)移灶再轉(zhuǎn)移的幾率，還能有效殺傷局部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移腫瘤細胞，增強手術或放療的治療效果。唐富玉等研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療的耐受性明顯優(yōu)于術后輔助化療，并且患者手術并發(fā)癥及死亡率沒有明顯增加[5]。

隨著大量抗癌藥物的問世，極大程度上豐富了臨床的給藥方案，并取得了不錯的效果。沙利度胺曾因致畸這一嚴重副作用而被禁用，但研究者們在對其致畸作用的研究中發(fā)現(xiàn)，沙利度胺具有抗血管生成和抗腫瘤治療的作用?？捎行Ы档脱軆?nèi)皮生長因子、成纖維細胞因子及其他促血管生成因子的分泌，抑制血管生成，進而導致瘤體組織缺氧及阻止瘤體細胞與細胞外基質(zhì)的粘附，阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移途徑。此外，沙利度胺還能通過免疫調(diào)節(jié)作用殺傷腫瘤細胞，提高CD8+T細胞水平，誘導產(chǎn)生γ-干擾素和IL-2增強自然殺傷細胞對腫瘤細胞的殺傷力[6]。

在治療NSCLC中晚期患者的過程中，靶向治療因具有較強的抗腫瘤作用，較輕的毒副反應，成為研究的熱點[7]。其中，表皮生長因子受體(EGFR)是腫瘤研究當中1個重要的靶點，其信號轉(zhuǎn)導是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的關鍵驅(qū)動因子，激活EGFR可導致細胞增殖和血管生成。吉非替尼是1種有效的EGFR絡氨酸激酶的選擇性抑制劑，通過與三磷酸腺苷競爭EGFR-TK催化區(qū)的結(jié)合位點，阻斷EGFR-TK信號傳導，從而起到抗腫瘤的作用[8]。

本研究中，治療后研究組有效率明顯高于對照組(P<0.05)，說明兩藥物聯(lián)用可以有效發(fā)揮協(xié)調(diào)作用，增強抗腫瘤作用，這與兩藥物從不同作用機制抑制腫瘤有關。治療后12個月，兩組SF-36各項評分均明顯提高(P<0.05)，且研究組SF-36各項評分均明顯高于對照組(P<0.05)，提示無論單純使用吉非替尼還是吉非替尼聯(lián)合沙利度胺，均在一定程度上緩解NSCLC癥狀，提高患者生活質(zhì)量。隨訪1年期間，研究組與對照組在頭暈、腹瀉、皮疹、瘙癢、肝功能異常、周圍神經(jīng)炎不良反應率上相比，差異沒有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。沙利度胺最嚴重的毒副作用是致畸，然而這種副作用對成年患者無效，只針對妊娠期婦女及兒童。沙利度胺常見的副作用是乏力、頭暈，通過控制劑量，絕大多數(shù)患者可以耐受。較嚴重的副作用是周圍神經(jīng)炎，如需長期給藥，應嚴格控制每日使用劑量，出現(xiàn)神經(jīng)炎癥狀立即停藥。吉非替尼較為常見的副作用是腹瀉、皮疹、瘙癢，這些副作用程度輕微，停藥或減少給藥劑量后癥狀減輕。少數(shù)患者還會出現(xiàn)肝功能異常，停藥保肝治療后可恢復正常。進一步研究發(fā)現(xiàn)，研究組第1年生存率與對照組相比，雖無明顯差異，但仍高于對照組。第2年生存率明顯高于對照組(P<0.05)，表明沙利度胺聯(lián)合吉非替尼新輔助化療應用于NSCLC，能顯著提高患者術后生存率。

綜上所述，沙利度胺聯(lián)合吉非替尼新輔助化療對NSCLC具有顯著的療效，能提高患者生活質(zhì)量和2年內(nèi)生存率，并未增加明顯不良反應。

[1] 徐曉鴻,陳家斌,夏銀穩(wěn),等.沙利度胺聯(lián)合吉非替尼新輔助化療對非小細胞肺癌的臨床價值〔J〕.昆明醫(yī)科大學,2016,37(1):65-68.

[2] 宋向群,梁 丹,于起濤,等.沙利度胺聯(lián)合第三代化療藥治療晚期非小細胞肺癌〔J〕.廣東醫(yī)學,2010,31(11):1471-1474.

[3] Fang L,Sun X,Song Y,et al.Whole-brain radiation fails to boost intracerebral gefitinib concentration in patients with brain metastatic non-small cell lung cancer:a self-controlled,pilot study〔J〕.Cancer Chemother Pharmacol,2015,76(4):873-877.

[4] Motonaga M,Yamamoto N,Makino Y,et al.Phase I dose-finding and pharmacokinetic study of docetaxel and gefitinib in patients with advanced or metastatic non-small-cell lung cancer:evaluation of drug-drug interaction〔J〕.Cancer Chemother Pharmacol,2015,76(4):713-721.

[5] 唐富玉.沙利度胺聯(lián)合吉非替尼新輔助化療在非小細胞肺癌患者中應用研究〔J〕.中國現(xiàn)代藥物應用,2016,10(4):110-111.

[6] 李 沛,王彥榮,李宏宇,等.吉非替尼聯(lián)合化療治療老年中晚期肺腺癌的臨床療效〔J〕.中國老年學雜志,2011,31(18):2667-2668.

[7] 丁海斌,劉 敏,周永清,等.吉西他濱與吉非替尼聯(lián)合順鉑治療西北區(qū)非小細胞肺癌患者的療效分析〔J〕.現(xiàn)代生物醫(yī)學進展,2011,11(21):4135-4137.

[8] Liu JT,Li WC,Gao S,et al.Autophagy inhibition overcomes the antagonistic effect between gefitinib and cisplatin in epidermal growth factor receptor mutant non-small-cell lung cancer cells〔J〕.Clin Lung Cancer,2015,16(5):55-66.

(編輯：吳小紅)

The Efficacy and Safety of Thalidomide Combined with Gefitinib NeoadjuvantChemtherapy in the Treatment of Non-small Cell Lung Cancer

MAYILA·Abudoukelimu,KUERBANJIANG·Tuerxun.

TheSixthAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi,830002

Objective To study the efficacy and safety of thalidomide combined with gefitinib neoadjuvant chemtherapy in the treatment of non-small cell lung cancer(NSCLC ).Methods 80 patients with NSCLC were selected,they were divided into 2 groups according to the sequence of odd-even number of hospitalization.The study group (41 cases) were given thalidomide combined with gefitinib with neoadjuvant chemtherapy.The control group (39 cases) were given gefitinib.The efficacy and safety of thalidomide combined with gefitinib neoadjuvant chemtherapy in the treatment of NSCLC were evaluated by efficacy,SF-36 scores after 3 months of treatment,adverse reaction during chemotherapy and 1-,2-year survival rates.Results After 3 months of treatment,the effective rate of the study group was higher than that of the control group(P<0.05).SF-36 scores of the 2 groups significantly improved(P<0.05).The SF-36 scores of study group was higher than that of the control group(P<0.05).There were no statistical significance in dizziness,diarrhea,rash,itching,abnormal liver function and peripheral neuritis between the 2 groups(P>0.05).Although there were no statistical significance in 1-year survival rate ,the survival rate of the study group was higher than that of the control group.And 2-year survival rate of the study group was significantly higher than that of the control group(P<0.05).Conclusion In summary,thalidomide combined with gefitinib neoadjuvant chemtherapy for NSCLC is effective.It can improve the quality of life and 2-year survival rate without increasing adverse reaction.

Thalidomide;Gefitinib;Non-small cell lung cancer(NSCLC);Quality of life;Adverse reaction

830002 新疆醫(yī)科大學第六附屬醫(yī)院(瑪依拉·阿不都克力木)；830038 新疆醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院(庫爾班江·吐爾遜)

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.04.018

R734.2

A

1001-5930(2017)04-0582-04

2016-06-23

2017-03-10)