UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康治療小細(xì)胞肺癌療效及臨床預(yù)后的關(guān)系

李鐵志，張合林△，王 娜，高少林，張 旭

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院胸外科，石家莊 050031；2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院兒科，石家莊 050031)

·經(jīng)驗交流·

UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康治療小細(xì)胞肺癌療效及臨床預(yù)后的關(guān)系

李鐵志1，張合林1△，王 娜2，高少林1，張 旭1

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院胸外科，石家莊 050031；2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院兒科，石家莊 050031)

目的 探討UGT1A1基因多態(tài)性在小細(xì)胞肺癌患者中的分布情況及其與伊立替康化療效果及臨床預(yù)后的關(guān)系。方法 回顧性分析2013年5月至2015年5月該院腫瘤科收治的小細(xì)胞肺癌患者122例，所有患者均抽取外周血檢測UGT1A1多態(tài)性，記錄患者化療效果、化療不良反應(yīng)，探討UGT1A1基因多態(tài)性與患者化療效果及不良反應(yīng)的關(guān)系，并采用logistic回顧模型探討IUGT1A1基因多態(tài)性與腫瘤患者臨床預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果 122例患者中UGT1A1*28共有3個基因類型，分別為TA6/6 89例、TA6/7 26例、TA7/7 7例；UGT1A1*6的3個基因型分別為G/G 76例、A/G 37例、A/A 9例，各基因型化療緩解率對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，UGT1A1*28基因型為TA6/7的患者發(fā)生3～4級遲發(fā)性腹瀉的概率為65.4%，發(fā)生3～4級白細(xì)胞減少的概率為65.4%，明顯高于其他基因類型，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，腫瘤N分期(P=0.014)、年齡(P=0.04)、UGT1A1*28(TA6/7)(P=0.012)是小細(xì)胞肺癌患者死亡、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素。結(jié)論 UGT1A1*28與伊立替康化療毒副作用及患者預(yù)后明顯相關(guān)，值得臨床關(guān)注。

肺腫瘤；UGT1A1基因多態(tài)性；伊立替康；預(yù)后

小細(xì)胞肺癌是肺癌常見的病理類型，小細(xì)胞肺癌對化療較為敏感，目前以伊立替康為主的化療方案是治療小細(xì)胞肺癌的主要化療方案之一，化療效果較好。但是化療效果存在個體差異，不同患者對伊立替康的反應(yīng)性不同，而且GPT-11可引起嚴(yán)重遲發(fā)型腹瀉和中性粒細(xì)胞減少[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)尿苷二磷酸葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶1A1是GPT-11在體內(nèi)代謝中最重要的酶，UGT1A1不同基因類型的患者對GPT-11敏感性不同，導(dǎo)致患者化療效果及預(yù)后具有較大差異，而且UGT1A1參與GPT-11在體內(nèi)的代謝，與藥物不良反應(yīng)密切相關(guān)[3-4]。本研究探討UGT1A1基因多態(tài)性與患者化療效果、化療不良反應(yīng)及臨床預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年5月至2015年5月在本院確診為小細(xì)胞肺癌并接受伊立替康化療的患者122例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理組織學(xué)活檢確診為小細(xì)胞肺癌；(2)患者及家屬均知情同意；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心血管系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全的患者；(2)精神異?；颊撸?3)妊娠；(4)嚴(yán)重免疫功能缺陷。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，包括男72例，女50例，年齡(52.8±6.9)歲，體質(zhì)量指數(shù)(22.1±3.2)kg/m2。

1.2 方法

1.2.1 基因多態(tài)性檢測 采集患者血液標(biāo)本使用Promega公司試劑盒及Eppendorf核酸定量儀測定白細(xì)胞中DNA含量，進(jìn)一步使用ABI-2700型測序級擴(kuò)增儀擴(kuò)增UGT1A1*28和UGT1A1*6的相應(yīng)基因片段，雙相測序法分析PCR產(chǎn)物，具體方法參照文獻(xiàn)[5]。

1.2.2 化療方案 所有小細(xì)胞肺癌患者均采用伊立替康聯(lián)合卡鉑化療，化療前均按肺鱗癌化療常規(guī)治療，包括化療前常規(guī)給予葉酸、維生素等對癥支持，根據(jù)患者臨床情況不同可以給予止吐、補(bǔ)液等支持治療，具體化療方案如下：第1、8、15天伊立替康60 mg/m2，混入100 mL氯化鈉注射液中靜脈滴注；第1～3天順鉑 60 mg/m2，靜脈滴注；28 d為一個療程，化療3個療程后評價治療效果，每個療程后均常規(guī)檢測患者血尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖等。

1.3 療效評估 依據(jù)WHO實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，分為疾病進(jìn)展(PD)、穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)、完全緩解(CR)4個等級，其中以目標(biāo)病灶最長直徑總和的最小數(shù)值為參照。其中直徑總和增大20%或出現(xiàn)新病灶為PD；直徑總和縮小不到PR標(biāo)準(zhǔn)，增大不到PD為SD；直徑總和縮小至少30%為PR；所有已知病灶消失為CR。緩解率(RR)=PR+CR。

1.4 毒性反應(yīng)評價 根據(jù)國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)3.0版對中性粒細(xì)胞減少和遲發(fā)性腹瀉進(jìn)行評價。

2 結(jié) 果

2.1 UGT1A1基因類型與患者化療效果的關(guān)系 122例患者中UGT1A1*28共有3個基因類型，分別為TA6/6 89例、TA6/7 26例、TA7/7 7例；UGT1 A1*6的3個基因型分別為G/G 76例、A/G 37例、A/A 9例，各基因型RR對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具體見表1。

表1 不同腹內(nèi)壓變異率與患兒PEWS評分和病情的關(guān)系

表2 UGT1A1基因類型與患者化療不良反應(yīng)的關(guān)系

2.2 UGT1A1基因類型與患者化療不良反應(yīng)的關(guān)系 UGT1A1*28基因型為TA6/7的患者發(fā)生3～4級遲發(fā)性腹瀉的概率為65.4%，發(fā)生3～4級白細(xì)胞減少的概率為65.4%，明顯高于其他基因類型，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而UGT1A1*6基因分型與患者腹瀉和白細(xì)胞減少無明顯相關(guān)性，具體見表2。

2.3 預(yù)后分析 將性別、年齡、腫瘤N分期、UGT1A1*28、UGT1A1*6基因型作為變量引入logistic回歸模型，多因素分析提示：N分期(P=0.014)、年齡(P=0.040)、UGT1A1*28(TA6/7)(P=0.012)是小細(xì)胞肺癌患者死亡、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素，具體見表3。

表3 影響肺癌患者預(yù)后的多因素分析

3 討 論

雖然目前醫(yī)療水平不斷進(jìn)步，肺癌的檢出率也有顯著升高，小細(xì)胞肺癌是肺癌常見的病理類型約占肺癌的20%～25%。小細(xì)胞肺癌惡性程度高，確診時多已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，化療成為小細(xì)胞肺癌治療的主要方案[6-7]。伊立替康治療小細(xì)胞肺癌，被廣泛運(yùn)用于小細(xì)胞肺癌的一二線化療。伊立替康是無活性的前體藥物在體內(nèi)經(jīng)代謝后形成活性藥物7-乙基-10羥基喜樹堿(SN-38)干擾DNA轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，而SN-38可導(dǎo)致腸道黏膜損傷[8-9]，UGT1A1是體內(nèi)參與伊立替康代謝的重要的活性酶，可能與伊立替康的化療效果及毒副作用密切相關(guān)[10-11]。本研究60例采用伊立替康聯(lián)合順鉑化療患者，最終有效31例，有效率25.4%，而國內(nèi)相關(guān)研究提示伊立替康有效率為30%左右，與本研究結(jié)果類似。

UGT1A1是當(dāng)前研究出與伊立替康代謝最密切相關(guān)的同工酶，UGT1A1啟動子區(qū)具有一定的多態(tài)性，其中啟動子區(qū)TATA盒的變異是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，UGT1A1*28和UGT1A1*6基因多態(tài)性是常見的多肽等位點(diǎn)，基因類型的不同UGT1A1表達(dá)水平不一，可影響UGT1A1活性[12]。UGT1A1活性下降可導(dǎo)致伊立替康蓄積，引起毒副作用，而UGT1A1活性過高可能導(dǎo)致伊立替康過快代謝而影響化療效果[13-14]。因此本研究探討了UGT1A1不同基因型患者化療效果和化療毒副作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基因型為UGT1A1*28(TA6/7)更容易出現(xiàn)嚴(yán)重白細(xì)胞減少和遲發(fā)性腹瀉，但小細(xì)胞肺癌化療效果與患者UGT1A1*6基因類型無明顯關(guān)系。因此在進(jìn)行伊立替康化療前可先檢測患者UGT1A1基因多態(tài)性以預(yù)測患者化療不良反應(yīng)，但是化療不良反應(yīng)的發(fā)生與多種因素密切相關(guān)，包括患者的年齡、體能狀態(tài)、其他基因表達(dá)等，因此在行化學(xué)治療前需要充分評估患者病情，了解患者機(jī)體狀態(tài)以評價患者化療的效果。

筆者還進(jìn)一步研究了UGT1A1多態(tài)性與肺癌患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及死亡的關(guān)系，采用logistic回歸模型探討患者一般臨床資料包括性別、年齡、腫瘤N分期、基因多態(tài)性表達(dá)與患者預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果證實采用伊立替康化療的小細(xì)胞肺癌患者的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)或患者死亡與UGT1A1多態(tài)性密切相關(guān)，基因型為UGT1A1*28(TA6/7)是患者預(yù)后差的獨(dú)立風(fēng)險因素。而logistic模型并未提示其他基因型與患者轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)或者患者死亡的潛在聯(lián)系，這可能與本研究樣本量小，研究周期較短有關(guān)。

從研究結(jié)果看出基因型為UGT1A1*28(TA6/7)的患者化療毒副作用大，而且基因型為UGT1A1*28(TA6/7)的患者發(fā)生轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險較高，是患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素，值得臨床關(guān)注，但是由于本研究樣本量較小、研究周期短等缺陷，本結(jié)論仍需要大樣本、多中心的臨床研究證實。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.13.032

李鐵志(1979-)，碩士，主治醫(yī)師，主要從事胸部腫瘤的臨床與基礎(chǔ)研究?！?/p>

，E-mail:fjdkfjdkfj23235@sina.com。

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1671-8348(2017)13-1825-03

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2017-02-06)