透明質(zhì)酸在不同胃疾病中的表達(dá)及幽門螺桿菌感染對(duì)其表達(dá)的影響

金 星，孫明軍，宮月華

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 1. 消化內(nèi)科；2. 腫瘤研究所暨普通外科研究所腫瘤病因與篩查研究室 遼寧省高效腫瘤病因與預(yù)防重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 沈陽(yáng) 110001

透明質(zhì)酸在不同胃疾病中的表達(dá)及幽門螺桿菌感染對(duì)其表達(dá)的影響

金 星1，孫明軍1，宮月華2

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 1. 消化內(nèi)科；2. 腫瘤研究所暨普通外科研究所腫瘤病因與篩查研究室 遼寧省高效腫瘤病因與預(yù)防重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 沈陽(yáng) 110001

目的探討透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)與胃癌和癌前疾病的相關(guān)性及幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染對(duì)HA表達(dá)的影響。方法共選擇179例31～82歲不同胃疾病患者(包括H.pylori感染陰性85例和H.pylori感染陽(yáng)性94例)，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISA)檢測(cè)患者血清HA表達(dá)水平。結(jié)果健康人中血清HA表達(dá)水平為(12.66±8.98)ng/ml，年齡<60歲組與年齡≥60歲組、男性組與女性組HA表達(dá)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。從SG組到AG組，再到GC組血清HA表達(dá)水平逐漸升高，GC組顯著高于SG組(P=0.025)。H.pylori感染陰性組中NOR組、AG組、GC組三組血清HA平均濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.618);在H.pylori感染陽(yáng)性組中隨疾病進(jìn)展，血清HA平均濃度GC組顯著高于SG組和AG組(P=0.021、P=0.035)。結(jié)論健康人中血清HA表達(dá)水平與年齡、性別無(wú)明顯相關(guān)性。血清HA表達(dá)水平隨胃疾病進(jìn)展呈逐漸升高趨勢(shì)，表明HA可以反映胃疾病的嚴(yán)重程度，HA與胃疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，具有作為胃癌篩查標(biāo)記物的潛能。在H.pylori感染狀態(tài)下，隨著胃疾病進(jìn)展，血清HA水平顯著升高，提示H.pylori感染可以影響血清HA表達(dá)水平。

透明質(zhì)酸；胃癌；萎縮性胃炎；淺表性胃炎；幽門螺桿菌

胃癌(gastric cancer,GC)是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，其全球發(fā)病率在惡性腫瘤發(fā)病率中居第4位，在癌癥致死率中占第2位。中國(guó)每年新發(fā)GC患者約40萬(wàn)人，占世界GC發(fā)病人數(shù)的42%，但因GC早期多無(wú)典型癥狀，其早期癌變檢出率僅10%左右。目前認(rèn)為GC是從胃正常黏膜-淺表性胃炎(superficial gastritis,SG)-萎縮性胃炎(atrophic gastritis,AG)-GC逐步發(fā)展形成的，但其分子機(jī)制尚不明確。與GC密切相關(guān)癌基因的激活、抑癌基因的失活[1-2]、DNA復(fù)制過(guò)程的不穩(wěn)定性[3]、信號(hào)通路的改變[4]等都是導(dǎo)致GC發(fā)生的原因之一。除此之外，癌和癌旁間質(zhì)細(xì)胞相互作用形成的腫瘤微環(huán)境也會(huì)影響腫瘤進(jìn)展中癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等行為，是腫瘤發(fā)生、發(fā)展中不可忽視的重要因素之一。

腫瘤微環(huán)境主要由細(xì)胞和生物活性物質(zhì)組成，后者又包括生長(zhǎng)因子和細(xì)胞外基質(zhì)[5]。透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)是細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分，是2 000～25 000個(gè)由D-葡糖醛酸和β-N-乙酰氨基葡糖組成的雙糖單位連續(xù)反復(fù)構(gòu)成的糖胺聚糖，廣泛存在于體內(nèi)。主要通過(guò)與HA連接蛋白[6-8](包括細(xì)胞表面受體和某些功能蛋白)相連結(jié)到細(xì)胞表面而發(fā)揮作用。

本研究旨在探討HA在GC及其癌前疾病中的表達(dá)差異及H.pylori感染對(duì)HA表達(dá)的影響，進(jìn)一步探討HA在胃疾病進(jìn)展中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2002年-2011年中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤病因與篩查研究室標(biāo)本庫(kù)中存檔的不同胃疾病患者血清，共納入179例，年齡(57.96±9.25)歲(31～82歲)，男109例，女70例，H.pylori感染陰性者85例，H.pylori感染陽(yáng)性者94例。按疾病嚴(yán)重程度分為GC組69例，AG組60例，SG組26例，輕度SG定義為正常人群(normal，NOR)組24例，疾病診斷通過(guò)內(nèi)鏡檢查和病理活檢確定，GC的診斷符合WHO胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)和Lauren分型。H.pylori感染的判斷通過(guò)檢測(cè)血清H.pylori-IgG抗體滴度來(lái)確定(Helicobacter pylori ELISA試劑盒，BIOHIT，芬蘭)，≥34 EIU即診斷為H.pylori感染陽(yáng)性。本研究經(jīng)過(guò)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法采用ELISA法檢測(cè)血清HA含量。具體測(cè)定步驟如下：(1)將0.25 mg/ml HA結(jié)合蛋白 (hyaluronan binding protein，HABP，COSMOBIO，日本)

用50 mmol/L，pH 9.6碳酸鹽溶液(carbonate solution，CB)稀釋至1 μg/ml，分別加入96孔板中，每孔50 μl，4 ℃冰箱過(guò)夜。(2)用350 μl洗液(濃縮磷酸鹽緩沖液1∶100稀釋)洗3次，拍干。(3)每孔加入200 μl 0.1% BSA，于37 ℃封閉2 h。(4)棄掉封閉液，直接拍干。(5)96孔板中分別加入0、10、25、40、50、75、100 ng/ml HA(SIGMA,美國(guó))標(biāo)準(zhǔn)品或稀釋待檢測(cè)血清樣品，每孔100 μl，置于25 ℃溫箱中1 h。(6)用350 μl洗液洗3次，拍干。(7)將0.25 mg/ml生物素-透明質(zhì)酸結(jié)合蛋白(biotin-hyaluronan binding protein，b-HABP，COSMOBIO，日本)用PBS稀釋至0.5 μg/ml，50 μl每孔，25 ℃，孵育1 h。(8)用350 μl洗液洗3次，拍干。(9)將鏈酶親合素-辣根過(guò)氧化物酶(streptavidin-horseradish peroxidase，streptavidin-HRP，SOLARBIO，北京)用PBS按1∶1 000稀釋，50 μl每孔，25 ℃，孵育30 min。(10)用350 μl洗液洗3次，拍干。(11)每孔加入50 μl底物液，25 ℃避光孵育20 min顯色。(12)每孔加入50 μl終止液。(13)450 nm波長(zhǎng)下測(cè)定OD值。(14)利用HA標(biāo)準(zhǔn)品的濃度及其OD值擬合標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線求得各孔OD值對(duì)應(yīng)的濃度。

2 結(jié)果

2.1 基本特征179例患者中，年齡<60歲者101例，占56.42%，年齡≥60歲者78例，占43.58%，男109例(60.89%)，女70例(39.11%)，按疾病嚴(yán)重程度分為NOR組(n=24)、SG組(n=26)、AG組(n=60)、GC組(n=69)，NOR組均為H.pylori感染陰性，SG組均為H.pylori感染陽(yáng)性，AG組H.pylori感染陽(yáng)性率為51.67%，GC組H.pylori感染陽(yáng)性率為53.62%。各組年齡、性別分布差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2 血清HA在健康人血清中的表達(dá)HA在24名健康人血清中的平均濃度為(12.66±8.98)ng/ml，其中年齡≥60歲組略高于年齡<60歲組，女性組略高于男性組，但兩組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.456、0.601，見表2)。

表1 研究對(duì)象的基本特征

Tab 1 Characteristics of the study subjects

組別樣本量年齡(歲)范圍x-±sP值年齡分組[n(%)]<60歲≥60歲P值性別[n(%)]男女P值H.pylori-IgG[n(%)](-)(+)P值總體17931～8257.96±9.2520.789α101(56.42)78(43.58)0.304α109(60.89)70(39.11)0.225α85(47.49)94(52.51)NOR2446～6959.13±7.20113(54.17)11(45.83)19(79.17)5(20.83)24(100)0SG2643～6956.65±6.8700.220β18(69.23)8(30.77)0.273β14(53.85)12(46.15)0.059β026(100)AG6041～7858.35±8.5780.697γ29(48.33)31(51.67)0.629γ34(56.67)26(43.33)0.054γ29(48.33)31(51.67)GC6931～8257.70±11.1350.475δ41(59.42)28(40.58)0.653δ42(60.87)27(39.130.104δ32(46.38)37(53.62)0.824ε

注：α：NORvsSGvsAGvsGC；β：SGvsNOR；γ：AGvsNOR；δ：GCvsNOR；ε：GCvsAG。

2.3 血清HA在不同胃疾病來(lái)源患者血清中的表達(dá)隨著疾病的發(fā)展,血清HA表達(dá)水平逐漸升高，GC組顯著高于SG組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.025，見表2)。

表2 血清HA在健康人和不同胃疾病來(lái)源患者血清中的表達(dá)

Tab 2 Levels of serum HA in normal population and different gastric disease groups

分組樣本量HA(ng/ml)P值NOR2412.66±8.98年齡(歲) <601311.37±9.780.456 ≥601114.19±8.11性別 男1912.15±9.180.601 女514.59±8.81SG268.32±8.47-AG6013.10±15.600.146*GC6914.76±13.420.025**

注：*:AGvsSG；**：GCvsSG。

2.4 H.pylori感染對(duì)血清HA表達(dá)的影響分析H.pylori感染陰性患者中，NOR組、AG組、GC組血清HA表達(dá)水平無(wú)明顯規(guī)律，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.618，見表3)。

進(jìn)一步比較H.pylori感染陽(yáng)性患者中血清HA表達(dá)的差異，從SG組到AG組,再到GC組，血清HA表達(dá)水平逐漸升高，三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017)，癌組顯著高于非癌組(P=0.005，見表3)。

2.5 質(zhì)量控制因所有檢測(cè)不能在同一批次完成，在每一批次中都對(duì)同一例血清進(jìn)行了重復(fù)檢測(cè)，其平均濃度為102.89 ng/ml，求得其變異系數(shù)CV為14.6%，以此來(lái)判定批間差，因<20%，所以認(rèn)為檢測(cè)方法較穩(wěn)定，不同批次間有可比性 。

表3 不同H.pylori感染狀態(tài)患者在不同胃疾病組間血清HA表達(dá)的差異

Tab 3 Difference of serum HA expression among different H.pylori infected patients with different gastric diseases

H.pylori感染分組樣本量HA(ng/ml)P值P值P值H.pylori-IgG(-)NOR2412.66±8.980.618aAG2916.90±20.730.356bGC3214.46±14.540.571c0.593dNon-GC5314.98±16.480.883eH.pylori-IgG(+)SG268.32±8.470.017fAG319.55±7.100.555gGC3715.02±12.570.021h0.035iNon-GC578.99±7.710.005j

注：a：NORvsAGvsGC；b：AGvsNOR；c：GCvsNOR；d：AGvsGC；e：Non-GCvsGC；f：SGvsAGvsGC；g：AGvsSG；h：GCvsSG；i：AGvsGC；j：Non-GCvsGC。

3 討論

癌細(xì)胞和癌旁間質(zhì)細(xì)胞的相互作用形成的腫瘤微環(huán)境是GC發(fā)生、發(fā)展重要的原因之一。HA作為腫瘤微環(huán)境的重要組成成分，在GC發(fā)生、發(fā)展中的突出作用不容忽視。HA與GC的關(guān)系研究目前較多集中在HA的高表達(dá)與GC轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后之間的關(guān)系[9-14]及HA在內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection,EMR)或內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)術(shù)前黏膜下注射與術(shù)后并發(fā)癥之間的關(guān)系研究[15-16],但HA在GC及其癌前疾病中表達(dá)的研究較少[17]。H.pylori是胃感染的最常見細(xì)菌病原體，是GC的主要致病因素，其與HA表達(dá)的關(guān)系如何尚未見報(bào)道。本研究檢測(cè)了來(lái)自179例不同胃疾病患者HA的表達(dá)規(guī)律及可能的影響因素，進(jìn)一步探討HA在胃疾病進(jìn)展中的作用。

以往很多研究表明，HA的表達(dá)與GC的侵襲、轉(zhuǎn)移相關(guān)，HA的聚集多提示腫瘤的不良預(yù)后和低生存期，但很少有關(guān)于HA在胃疾病進(jìn)展中的作用研究，其作用機(jī)制及影響因素尚不明確。本研究發(fā)現(xiàn)血清HA平均濃度從SG組到AG組再到GC組,隨著胃疾病嚴(yán)重程度的增加，HA表達(dá)水平逐漸增強(qiáng)，GC組顯著高于SG組。已知HA在癌中表達(dá)增強(qiáng)的原因主要有三個(gè)方面[9]：(1)合成增加;(2)代謝增強(qiáng);(3)腫瘤細(xì)胞發(fā)生的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition,EMT)[18]。這些表達(dá)增強(qiáng)的HA可以刺激腫瘤細(xì)胞的非停泊性生長(zhǎng)及增殖，也可與腫瘤細(xì)胞膜上的HA受體結(jié)合后, 形成保護(hù)性外殼, 降低免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的黏附和攻擊[19]；也可使受體蛋白質(zhì)相關(guān)的酪氨酸激酶磷酸化, 產(chǎn)生一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào), 使細(xì)胞骨架發(fā)生移動(dòng), 引發(fā)腫瘤細(xì)胞偽足樣伸展運(yùn)動(dòng), 從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性和趨化性[20]。AG被認(rèn)為是一個(gè)主要的GC癌前疾病[21]，我們看到血清HA的表達(dá)GC組高于AG組，AG組高于SG組，可以推斷HA具有代表胃疾病嚴(yán)重程度的潛能，但其在診斷GC中的效能及其敏感性、特異性需要在更大的樣本中得到證實(shí)。

已知H.pylori感染是GC的主要致病因素之一，但目前很少有關(guān)于H.pylori感染直接影響HA表達(dá)的研究。Khurana 等[22-23]研究發(fā)現(xiàn)H.pylori感染有可能通過(guò)影響調(diào)節(jié)萎縮的ERK-CD44-STAT3軸中的CD44受體、參與淋巴系統(tǒng)代謝的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞透明質(zhì)酸受體-1(LYVE-1)及與腫瘤細(xì)胞遷移相關(guān)的HA介導(dǎo)的流動(dòng)性受體(RHAMM)等受體的作用而間接影響HA的表達(dá)。本研究結(jié)果顯示在H.pylori感染陰性組中，NOR組、AG組、GC組之間HA表達(dá)水平無(wú)明顯差異，而在H.pylori感染陽(yáng)性組，HA表達(dá)水平從SG組到AG組，再到GC組呈顯著升高趨勢(shì)，GC組HA平均濃度顯著高于SG組和AG組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果提示H.pylori感染很可能是影響HA表達(dá)的重要影響因素，且血清HA在H.pylori感染患者中更能很好地預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

值得注意的是，研究中我們看到H.pylori感染對(duì)GC與非GC患者中血清HA表達(dá)水平的影響不甚一致。均為H.pylori感染陽(yáng)性的SG組血清HA平均濃度較均為H.pylori感染陰性的NOR組降低明顯，同時(shí)H.pylori感染陽(yáng)性的AG組血清HA平均濃度較H.pylori感染陰性的AG組也降低明顯。我們已知HA具有很多有利的生理功能[7, 24]，如空間填充、水化組織、抗血管生成、抑制凋亡、抑制免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)等。上述結(jié)果提示在感染了H.pylori的非GC患者中HA主要起到抑制炎癥反應(yīng)的作用。有研究者試圖利用HA的衍生物-透明質(zhì)酸鉍抗H.pylori感染治療，其作用機(jī)制尚不明確，但HA是一種糖胺聚糖，感染存在時(shí)糖類代謝增強(qiáng)可能是HA減少的主要原因之一。而與非GC患者不同，H.pylori感染陽(yáng)性的GC組血清HA平均濃度高于H.pylori感染陰性的GC組。提示H.pylori感染與HA的表達(dá)在GC進(jìn)展中可能起到協(xié)同作用。H.pylori感染促進(jìn)HA抑制炎癥反應(yīng)的作用及其與HA協(xié)同促進(jìn)疾病進(jìn)展的作用之間的轉(zhuǎn)換分界點(diǎn)尚不明確。

總之，通過(guò)本研究可看到在健康人中血清HA表達(dá)水平與年齡、性別無(wú)明顯相關(guān)性。血清HA表達(dá)水平隨胃疾病進(jìn)展呈逐漸升高趨勢(shì)，表明HA可以反映胃疾病的嚴(yán)重程度，HA與胃疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，具有作為GC篩查標(biāo)記物的潛能。在H.pylori感染狀態(tài)下，隨著胃疾病進(jìn)展，血清HA水平顯著升高，提示H.pylori感染可以影響血清HA表達(dá)水平。

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(責(zé)任編輯：李 健)

Expression of hyaluronic acid in different gastric diseases and the influence of Helicobacter pylori infection on the expression of hyaluronic acid

JIN Xing1, SUN Mingjun1, GONG Yuehua2

1. Department of Gastroenterology; 2. Tumor Etiology and Screening Department of Cancer Institute and General Surgery, and Key Laboratory of Cancer Etiology and Prevention (China Medical University), Liaoning Provincial Education Department, the First Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, China

Objective To explore the correlation of the hyaluronic acid (HA) with gastric cancer and its precancerous disease and the effect of Helicobacter pylori (H.pylori) infection on the expression of HA. Methods A total of 179 patients were enrolled, including 94 cases ofH.pyloripositive infection and 85 cases ofH.pylorinegative infection. The levels of serum HA were measured by ELISA.Results The level of serum HA in normal population (NOR) was (12.66±8.98)ng/ml, the differences of the levels of serum HA between age<60 years old group and age≥60 years old group, between men and women were not significant (P>0.05). Serum HA levels were increased from SG to AG to GC, HA level was especially higher in patients with GC compared with SG group (P=0.025). InH.pylori-IgG (-) group, the differences of serum HA levels in NOR, AG, GC group were not obvious, while inH.pylori-IgG (+) groups, the level of serum HA in GC group was evidently higher than that in SG group or AG group (P=0.021 orP=0.035).Conclusion The level of serum HA in normal population has no significant correlation with age and gender. The HA level is increased with the progression of gastric diseases, indicate that it chould reflect the severity of the diseases, HA is closely related to the genesis and development of gastric diseases, it might be an useful marker for the screening of gastric cancer. In the condition ofH.pyloriinfection, the HA levels obviously increase with the development of gastric diseases, suggests thatH.pyloriinfecton probably affect the expression of HA.

Hyaluronic acid; Gastric cancer; Atrophic gastritis; Superficial gastritis; Helicobacter pylori

沈陽(yáng)市科委攻關(guān)項(xiàng)目(F13-220-9-30)

金星，碩士，助教，研究方向：胃癌及其癌前疾病的早期診斷與治療。E-mail：jinxing73@hotmail.com

孫明軍，教授，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：消化道早癌內(nèi)鏡下診斷與治療。E-mail：smjmw@sina.com；宮月華，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：胃癌病因?qū)W研究。E-mail：gongyueh75@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.02.013

R573

A 文章編號(hào)：1006-5709(2017)02-0164-04

2016-05-19