子宮內(nèi)膜樣腺癌合并盆腔淋巴結(jié)淋巴管肌瘤病的臨床病理分析

朱 琳，周 莉，秦東瑞，遲亞松，馬廣貞

子宮內(nèi)膜樣腺癌合并盆腔淋巴結(jié)淋巴管肌瘤病的臨床病理分析

朱 琳1，周 莉1，秦東瑞1，遲亞松2，馬廣貞1

目的 探討淋巴結(jié)淋巴管肌瘤病(lymphangiomyomatosis, LAM)的臨床病理學(xué)特征。方法 復(fù)習(xí)1例子宮內(nèi)膜樣腺癌合并盆腔淋巴結(jié)LAM的臨床資料及病理特征，對其行HE及免疫組化EnVision法染色并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果 子宮內(nèi)膜呈高-中分化子宮內(nèi)膜樣腺癌改變，盆腔淋巴結(jié)被膜及髓質(zhì)內(nèi)見增生的LAM細(xì)胞呈梭形、上皮樣或多角形，圍繞腔隙排列，細(xì)胞質(zhì)嗜酸性或空泡樣，細(xì)胞無明顯異型性，未見核分裂象。免疫表型：SMA、Caldesmon、desmin、vimentin、ER和PR均陽性，腔隙內(nèi)襯細(xì)胞CD34和D2-40均陽性，上皮樣瘤細(xì)胞HMB-45陽性，Melan-A陰性，Ki-67增殖指數(shù)<1%。結(jié)論 LAM臨床較為少見，好發(fā)于肺部，子宮內(nèi)膜樣腺癌合并盆腔淋巴結(jié)LAM極為罕見，結(jié)合組織學(xué)形態(tài)、臨床特點(diǎn)及免疫組化染色可確診，為今后進(jìn)一步分析LAM的機(jī)制及治療提供重要價(jià)值。

子宮內(nèi)膜腫瘤；淋巴管肌瘤?。涣馨凸芗×?；盆腔淋巴結(jié)

淋巴管肌瘤病(lymphangiomyomatosis, LAM)是一種原因不明、罕見的進(jìn)行性間質(zhì)腫瘤，由淋巴管及其周圍增生的細(xì)胞組成。LAM好發(fā)于肺部，肺外LAM可見于腹膜后、腸系膜、闊韌帶、子宮、網(wǎng)膜及縱膈等沿淋巴管分布的淋巴結(jié)。病變局限者稱為淋巴管肌瘤，累及多部位或廣泛發(fā)生者，則稱為LAM[1]。發(fā)生于肺外的LAM極其罕見，國內(nèi)僅有個(gè)案報(bào)道。本文現(xiàn)報(bào)道1例子宮內(nèi)膜樣腺癌合并盆腔淋巴結(jié)LAM，結(jié)合文獻(xiàn)分析其臨床病理特點(diǎn)、發(fā)生機(jī)制及預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 患者女性，48歲，原發(fā)不孕，月經(jīng)不規(guī)律20余年，既往糖尿病、高血壓病史，因腹痛來院行B超檢查：宮腔內(nèi)實(shí)性占位，需除外內(nèi)膜癌(宮腔內(nèi)見高回聲，大小4.8 cm×3.2 cm，形態(tài)不規(guī)則，邊界不清，回聲不均，周邊見少許血流信號)。盆腔磁共振：符合子宮內(nèi)膜癌MRI，子宮前傾前屈位、位置右偏，子宮體積飽滿、內(nèi)膜明顯增厚，結(jié)合帶局部模糊，顯示不清，子宮頸管-陰道區(qū)見斑片狀長T2信號，膀胱充盈、壁尚光滑。宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查：較多異型細(xì)胞及壞死，考慮腺癌。診刮病理：子宮內(nèi)膜樣腺癌，余檢查未見異常，遂于全麻醉下行筋膜外全子宮+雙側(cè)附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃+卵巢動(dòng)靜脈高位結(jié)扎術(shù)，術(shù)中探查：子宮增大如孕2個(gè)月大小，雙側(cè)附件未見異常，右側(cè)盆腔淋巴結(jié)可見增大。

1.2 方法 切除手術(shù)標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋及切片，采用HE及免疫組化EnVision法染色，光鏡下觀察。一抗SMA、Caldesmon、desmin、vimentin、ER、PR、CD34、D2-40、HMB-45、Melan-A及Ki-67，均購自福州邁新公司。根據(jù)免疫組化標(biāo)記不同，分別滴加相應(yīng)的一抗，選取已知陽性切片為陽性對照，以PBS代替一抗為陰性對照，具體操作步驟按試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 眼觀 全切子宮+雙側(cè)附件切除標(biāo)本：頸管內(nèi)見一灰白色腫物，大小3.5 cm×3.3 cm×0.8 cm，切面灰白色，質(zhì)脆，肉眼觀察腫物似侵及淺肌層，距灰白色腫物1.5 cm宮腔內(nèi)見一大小5.5 cm×3 cm×3 cm腫物，質(zhì)脆，肉眼觀察腫物似侵及淺肌層，肌壁間未見明顯結(jié)節(jié)及出血點(diǎn)，雙側(cè)附件未見明顯病變。

2.2 鏡檢 術(shù)后病理：子宮內(nèi)膜呈高-中分化子宮內(nèi)膜樣型腺癌改變(圖1)。雙側(cè)盆腔檢出淋巴結(jié)34枚，其中3枚淋巴結(jié)可見病變(左側(cè)2枚面積分別為0.3 cm×0.2 cm、0.2 cm×0.2 cm，右側(cè)1枚面積為0.5 cm×0.4 cm)。盆腔淋巴結(jié)髓質(zhì)及近被膜處見多灶片狀分布的梭形細(xì)胞區(qū)，其向淋巴組織及淋巴結(jié)周邊呈浸潤性生長，與周圍組織邊界尚清晰(圖2)。梭形細(xì)胞區(qū)內(nèi)見增生的瘤細(xì)胞，散在或束狀分布于血管結(jié)構(gòu)的周圍，細(xì)胞形態(tài)溫和，呈梭形、圓形、多角形及上皮樣，胞質(zhì)嗜酸性或透明狀，胞核圓形、卵圓形或短梭形，無明顯異型性，核分裂罕見?？尚纬筛]樣不規(guī)則腔隙，內(nèi)襯以扁平內(nèi)皮細(xì)胞，偶見淋巴細(xì)胞灶分散在瘤細(xì)胞間，多為淋巴結(jié)殘骸(圖3)。

2.3 免疫表型 增生的LAM細(xì)胞表達(dá)SMA、Caldesmon(圖4)、desmin等肌源性抗體；vimentin陽性，部分瘤細(xì)胞PR、ER(圖5)均陽性；腔隙內(nèi)襯細(xì)胞CD34和D2-40(圖6)均陽性；上皮樣瘤細(xì)胞HMB-45(圖7)陽性，Melan-A陰性，Ki-67增殖指數(shù)較低(<1%)。

2.4 病理診斷 子宮內(nèi)膜高-中分化子宮內(nèi)膜樣型腺癌，盆腔淋巴結(jié)LAM。

2.5 隨訪 患者子宮內(nèi)膜樣腺癌IIIA期合并盆腔淋巴結(jié)LAM，目前患者術(shù)后2個(gè)月，恢復(fù)尚可，已行子宮內(nèi)膜癌1個(gè)療程化療，有輕微脂肪肝，余全身檢查尚無異常發(fā)現(xiàn)，正在密切隨訪中。

3 討論

LAM由VonTsosse于1937年首次報(bào)道；1966年Cornog和Enterline將其正式命名為肺淋巴管肌瘤病(pulmonary lymphangioleiomyomatosis, PLAM)。2010年歐洲呼吸學(xué)會(huì)發(fā)布全球首部PLAM指南，我國對其認(rèn)識較晚，自1986年首次報(bào)道PLAM以來，近30年文獻(xiàn)報(bào)道僅有130余例[2]，肺外LAM則更是鮮有報(bào)道。目前認(rèn)為LAM來源于血管周細(xì)胞，分為散發(fā)LAM和遺傳病結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)肺淋巴管肌瘤病兩種，一般以散發(fā)病例為主。本例屬于散發(fā)病例。

3.1 臨床特點(diǎn) LAM好發(fā)于育齡期女性，偶有男性發(fā)生的報(bào)道[3]，成年女性散發(fā)LAM發(fā)病率約1/400 000。LAM常見于肺部，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難、反復(fù)發(fā)作的自發(fā)性氣胸、胸腔積液和乳糜性胸水等。CT示雙肺彌漫性薄壁囊性類圓形低密度影，病灶分布均勻，部分囊壁邊緣可見血管影。肺外LAM臨床極其罕見，多見于縱膈、盆腹膜后的器官或組織等，表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大或能觸及包塊等，有時(shí)伴腹脹、惡心、乳糜腹水，近半數(shù)患者伴發(fā)血管平滑肌脂肪瘤，發(fā)生于腹部或盆腔者，CT示囊實(shí)性不規(guī)則軟組織腫塊，增強(qiáng)后實(shí)性部分明顯強(qiáng)化，囊性部分無強(qiáng)化，累及淋巴結(jié)者，可表現(xiàn)為腸系膜、縱膈、頸部、盆腔及腹股溝淋巴結(jié)廣泛腫大，本例患者因腹痛前來就診，術(shù)前診斷為子宮內(nèi)膜癌，術(shù)中發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，行淋巴結(jié)清掃時(shí)無意發(fā)現(xiàn)患有LAM，無血管平滑肌脂肪瘤表現(xiàn)，肺部檢查無異常，為原發(fā)性盆腔LAM。

圖1 子宮內(nèi)膜呈高-中分化子宮內(nèi)膜樣型腺癌改變 圖2 淋巴結(jié)髓質(zhì)及近被膜處見多灶片狀分布的梭形細(xì)胞區(qū),其向淋巴組織及淋巴結(jié)周邊呈浸潤性生長,與周圍組織邊界尚清晰 圖3 梭形細(xì)胞區(qū)內(nèi)見增生的瘤細(xì)胞,散在或束狀分布于血管結(jié)構(gòu)的周圍,形成竇樣不規(guī)則腔隙,內(nèi)襯以扁平內(nèi)皮細(xì)胞,偶見淋巴細(xì)胞灶分散在瘤細(xì)胞間,多為淋巴結(jié)殘骸 圖4 LAM中Caldesmon呈陽性,EnVision法 圖5 LAM中部分瘤細(xì)胞ER呈陽性,EnVision法 圖6 LAM中腔隙內(nèi)襯細(xì)胞D2-40呈陽性,EnVision法 圖7 LAM中HMB-45呈陽性,EnVision法

3.2 發(fā)生機(jī)制 目前，LAM病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，現(xiàn)普遍觀點(diǎn)有以下幾種。(1)LAM與TSC1及TSC2基因突變有關(guān)，TSC1編碼錯(cuò)構(gòu)素，而TSC2編碼馬鈴薯球蛋白，此兩種蛋白發(fā)生交互作用，結(jié)合成TSC1/TSC2復(fù)合體，是小GTP酶Rheb蛋白的抑制劑。發(fā)生LAM時(shí)，LAM細(xì)胞內(nèi)TSC1/TSC2復(fù)合體功能喪失，刺激Rheb活化，從而影響哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)靶點(diǎn)失調(diào)，激活TSC-Rheb-mTOR-S6K1/4EBP1信號通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長與增殖[4-5]。(2)LAM發(fā)生與雌激素刺激有一定關(guān)系，Matsui等[6]報(bào)道LAM細(xì)胞上的ER、PR分布存在異常，而LAM的患者使用外源性雌二醇治療不孕癥后導(dǎo)致LAM病情惡化[7]，說明該病與雌激素刺激有一定關(guān)系。此患者表現(xiàn)為高-中分化子宮內(nèi)膜樣型腺癌，屬于Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌，為雌激素依賴型，大部分學(xué)者認(rèn)為雌激素長期持續(xù)刺激是子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病因素之一，患者LMA中部分瘤細(xì)胞ER、PR均陽性，進(jìn)一步證實(shí)雌激素在LMA中有一定作用，但具體機(jī)制尚不明確。本例雖同時(shí)存在子宮內(nèi)膜癌和LMA，但致病因素卻相同。另外，患者多年不孕，且合并糖尿病及高血壓，與雌激素長期失調(diào)可能也存在一定關(guān)系。(3)LAM細(xì)胞通過降解細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)LAM中網(wǎng)絡(luò)的形成[8]，細(xì)胞外基質(zhì)在維持細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能完整性方面發(fā)揮重要作用。其主要成分為Ⅳ/Ⅶ型膠原、層粘連蛋白、蛋白聚糖等；其中，Ⅳ型膠原有六種α鏈。有研究者證實(shí)PLAM中Ⅳ型膠原中的α5減少或者缺失[9]，因此諸如基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallo proteinases, MMP)等一些降解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白可能在該過程中起一定作用，有文獻(xiàn)報(bào)道LAM中血清MMP-9表達(dá)升高[10]，且MMP的抑制劑TIMP-3有所減少[11]，在PLAM中會(huì)導(dǎo)致局部的蛋白水解酶和抑制蛋白酶的不平衡，使基膜的結(jié)構(gòu)破壞，從而形成腔隙樣或囊性結(jié)構(gòu)[12]。推測此過程與瘤細(xì)胞遷徙和轉(zhuǎn)移可能存在一定關(guān)系，但是在肺外LAM中此機(jī)制仍然有待明確。

3.3 病理特征 PLAM中肺泡破裂常形成多囊性改變，腫瘤細(xì)胞呈小巢狀或小簇狀分布于囊腔的邊緣或沿血管、淋巴管及細(xì)支氣管分布。盆腔淋巴結(jié)LAM中增生的細(xì)胞散在或束狀分布于血管結(jié)構(gòu)的周圍，增生的LAM細(xì)胞之間有時(shí)可見淋巴細(xì)胞聚集灶。雖然發(fā)生部位有所不同，但總體來說LAM鏡下有兩種形態(tài)，一種為梭形肌纖維母細(xì)胞樣，可表達(dá)SMA、Caldesmon、desmin等肌源性抗體；另一種為多邊樣上皮樣特征，除表達(dá)肌源性抗體外，還可以表達(dá)HMB-45，HMB-45是惡性黑色素瘤特異的標(biāo)記之一，此外還可以在血管平滑肌脂肪瘤、肺透明細(xì)胞瘤的細(xì)胞中表達(dá)，超微結(jié)構(gòu)表明這些細(xì)胞由血管周細(xì)胞的前體衍變而來，從而更加證實(shí)包括LMA在內(nèi)的上述疾病均屬血管周上皮樣細(xì)胞分化的腫瘤。HMB-45在該病發(fā)生、發(fā)展中的作用尚不清楚，眾多研究認(rèn)為其為特征性病變，具有診斷意義，僅有較少病例中HMB-45呈陰性[13]。

3.4 鑒別診斷 LAM好發(fā)于肺部，原發(fā)于肺外者臨床罕見，患者常無明顯癥狀，有時(shí)因其他疾病進(jìn)行診治時(shí)無意中發(fā)現(xiàn)，因此肺外LAM極易漏診和誤診，需與以下腫瘤鑒別。(1)血管平滑肌脂肪瘤：腫瘤內(nèi)見不同比例的厚壁肌性血管、增生的平滑肌樣細(xì)胞和成熟脂肪組織，雖然免疫組化標(biāo)記HMB-45及肌源性標(biāo)記均陽性，但血管平滑肌脂肪瘤中成熟脂肪細(xì)胞可以表達(dá)S-100，大多數(shù)肌細(xì)胞及少數(shù)脂肪細(xì)胞有時(shí)可以表達(dá)CD117，另外形態(tài)上一般不形成腔隙樣結(jié)構(gòu)，且厚壁血管及脂肪成分為LAM不具有的。(2)淋巴管瘤：可見大小不等相互吻合的囊腔，壁薄，內(nèi)襯單層扁平上皮細(xì)胞，腔內(nèi)充滿蛋白性液體，可見淡染的淋巴液和淋巴細(xì)胞，有時(shí)腔隙周圍可見不完整平滑肌組織，但是免疫組化標(biāo)記HMB-45呈陰性。(3)多囊性間皮瘤：大小不等的薄壁囊腔，囊壁內(nèi)襯細(xì)胞間皮和角蛋白標(biāo)記均陽性，而LAM的囊腔內(nèi)襯上皮CD34和D2-40均陽性。(4)孤立性纖維性腫瘤：由圓形或梭形細(xì)胞構(gòu)成，胞質(zhì)密集，界限不清，富于血管，血管形成“鹿角狀”，管腔大小不一，一般CD34、CD99及BCL-2均陽性。(5)平滑肌肉瘤：瘤細(xì)胞一般具有明顯的異型性，核分裂易見，細(xì)胞增殖活性高，多有壞死，梭形細(xì)胞不一定圍繞血管排列，且瘤細(xì)胞HMB-45呈陰性。

3.5 預(yù)后及治療 雖然LMA瘤細(xì)胞一般無明顯異型性，核分裂罕見，Ki-67增殖指數(shù)較低(<1%)，形態(tài)表現(xiàn)為良性病變，但LAM呈進(jìn)行性、持續(xù)性病程，瘤細(xì)胞可遷徙并轉(zhuǎn)移，形成新的病灶，故肺部LAM患者預(yù)后較差，自然病程一般為8～10年，死亡原因主要是呼吸衰竭、頑固性乳糜胸水、腹水引起的全身臟器衰竭。放、化療及糖皮質(zhì)激素治療均無效，黃體酮治療和卵巢切除可不同程度緩解癥狀，最終需進(jìn)行肺移植。散發(fā)于肺外的LAM一般局部切除后預(yù)后較好，但有學(xué)者指出部分肺外LAM在發(fā)病1～2年可發(fā)展為PLAM[14]。近年來，LAM作為低度惡性腫瘤的觀點(diǎn)逐步被國外廣大呼吸科及腫瘤科專家接受[15]。目前，LAM缺乏有效的治療方法，既往臨床主要采用細(xì)胞毒素劑、皮質(zhì)甾類、抗雌激素進(jìn)行治療，減緩病程進(jìn)展速度，但其長期療效尚不能肯定。隨著對LAM分子發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步揭示，MMP抑制劑多西環(huán)素、mTOR抑制劑、西羅莫司等分子靶向藥物被認(rèn)為具有潛在的治療價(jià)值，是目前的研究熱點(diǎn)。子宮內(nèi)膜樣腺癌合并盆腔原發(fā)淋巴結(jié)LAM臨床較為罕見，通過觀察其臨床資料、病理特征并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，為進(jìn)一步分析LAM的機(jī)制及治療提供重要價(jià)值。

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Endometrial endometrioid adenocarcinoma with lymphangiomyomatosis of pelvis lymph node: clinicopathological analysis

ZHU Lin1, ZHOU Li1, QIN Dong-rui1, CHI Ya-song2, MA Guang-zhen1

(1DepartmentofPathology,2DepartmentofGynecology,LiaochengtheSecondPeople’sHospital,Liaocheng252601,China)

Purpose To study the clinicopathological features of lymphangiomyomatosis(LAM)of pelvis lymph node. Methods A patient with endometrial endometrioid adenocarcinoma and LAM was analyzed including clinical data and pathological features. HE and immunohistoehemistry of EnVision stainings were used, and the literatures were reviewed. Results Well-moderately differentiated endometrioid adenocarcinoma could be observed in the endometrium. Proloferation of LAM cells were seen in the capsule and medulla of the pelvic lymph node. The LAM cell was spindle, epitheliod and polygonal cells with oxyphilic or clear cytoplasm which arranged surrounding lacunes. The LAM cells showed no atypia and mitosis could notseen. The tumor cells showed diffusely positive for SMA, Caldesmon, desmin, vimentin, ER and PR, the cells lining the lacunes were positive for CD34 and D2-40. The epitheliod cells were positive for HMB-45 and negative for Melan-A. The Ki-67 immunostaining showed a proliferation index of <1%. Conclusion LAM is an uncommon neoplastic multisystem disease that affects the lungs mostly. Endometrial endometrioid adenocarcinoma with LAM of pelvic lymph node is extremely rare. The diagnosis can be made according to the histological characteristics and immunohistochemical features. Moreover this conclusion will provide the clinicopathological materials for the future study about LAM.

endometrial neoplasm； lymphangiomyomatosis； lymphangiomyoma； pelvic lymph node

時(shí)間：2017-3-16 14:23

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170316.1423.010.html

山東省聊城市第二人民醫(yī)院1病理科、2婦科 252601

朱 琳，女，碩士，主治醫(yī)師。Tel:(0635)2342343，E-mail: zhulin.kitty@163.com 馬廣貞，男，副主任醫(yī)師，通訊作者。E-mail: maguangzhen@163.com

R 737.33

A

1001-7399(2017)03-0278-05

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.03.010

接受日期：2017-01-12