重組人血管內(nèi)皮抑素在非小細胞肺癌患者根治性手術(shù)后早期輔助治療中的臨床應(yīng)用

朱 強 臧 琦* 王 偉 曹 明 甄天昌 蘇功章 蔣仲敏

（山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院胸外科，山東 濟南 250014）

重組人血管內(nèi)皮抑素在非小細胞肺癌患者根治性手術(shù)后早期輔助治療中的臨床應(yīng)用

朱 強 臧 琦* 王 偉 曹 明 甄天昌 蘇功章 蔣仲敏

（山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院胸外科，山東 濟南 250014）

目的研究重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）在非小細胞肺癌術(shù)后早期輔助治療中的臨床價值。方法2007年10月至2009年3月在我科接受肺癌根治性手術(shù)后早期（術(shù)后8～9 d）恩度治療的非小細胞肺癌（NSCLC）患者共38例，并與同期手術(shù)后3周開始單純行輔助化療的對照組37例患者相比較，觀察兩組患者5年的無疾病進展時間（PFS）、總的生存率（OS）等，以及不良反應(yīng)。結(jié)果與對照組比較，恩度治療組平均PFS延長了9.8個月（P＜0.05），中位PFS延長了8.8個月（P＜0.05）。在5年生存時間方面，恩度治療組總生存率、平均生存時間、中位生存時間分別為47.4%、50.1個月、59.3個月，而對照組分別為29.7%、42.1個月、43.5個月，兩組之間有顯著性差異（P＜0.05）。治療組中僅有1例患者手術(shù)切口愈合不良，兩組中其他患者均未發(fā)生支氣管胸膜瘺、感染等不良事件。結(jié)論對于根治性手術(shù)切除的早、中期NSCLC患者，在術(shù)后早期輔助治療中采用恩度和敏感含鉑化療藥物聯(lián)合治療可顯著提高患者的遠期療效。多靶點抗血管生成藥物聯(lián)合化療藥物用于NSCLC患者術(shù)后早期輔助治療的處理策略，或?qū)V泛應(yīng)用于臨床。

肺腫瘤；重組人血管內(nèi)皮抑素；治療結(jié)果；臨床研究

在世界范圍內(nèi)，肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其病死率居各種惡性腫瘤的首位，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占80%[1]。根治性手術(shù)切除加術(shù)后輔助化療已成為早、中期NSCLC的基本治療方案，但術(shù)后患者長期總的生存率仍然很低。如何提高可手術(shù)切除的NSCLC患者長期生存率，提高患者生活質(zhì)量是腫瘤臨床工作中面臨的一個棘手問題。近年來，抗血管生成藥物已成為治療非小細胞肺癌新的熱點，其中重組人血管內(nèi)皮抑素—恩度（EndostarTM，YH-16）與化療藥物等聯(lián)合應(yīng)用治療晚期NSCLC已顯示出較好的療效，大大提高了化療等治療的有效率，顯著延長了患者疾病進展時間，改善了患者生活的質(zhì)量[2]。由此，我們設(shè)想是否可將恩度用于NSCLC患者的術(shù)后輔助治療中，以期延長患者的生存時間。于是2007年10月8日至2009年3月15日我們嘗試于術(shù)后早期將恩度應(yīng)用于早、中期根治性手術(shù)切除術(shù)后NSCLC患者的輔助治療，并與同期術(shù)后單純使用化療藥物行輔助化療的患者進行對比，旨在探討恩度聯(lián)合化療在NSCLC患者術(shù)后早期輔助治療中的臨床應(yīng)用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象：該研究中的所有患者均簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理審查委員會審查通過。入選標準：①術(shù)前未行新輔助治療；②術(shù)前均行胸腹部CT、骨掃描及頭顱MRI檢查，除外遠處轉(zhuǎn)移；③既往無其他部位原發(fā)腫瘤；④接受了完全性手術(shù)切除和系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃（肺葉切除、支氣管袖狀肺葉切除或全肺切除+肺門縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)）；⑤按照2009年國際抗癌聯(lián)盟第7版肺癌TNM分期標準，術(shù)后病理證實為IB～ⅢA期NSCLC；⑥術(shù)后身體狀況（PS）評分0～2分；⑦心、肝、腎及骨髓功能能夠耐受治療。⑧切除的腫瘤標本藥敏試驗提示對化療藥物敏感。退出標準：入組者有權(quán)自愿退出臨床研究，出現(xiàn)以下情況者隨時退出研究：①不能按照方案規(guī)定治療，依從性差者；②研究過程中出現(xiàn)與治療相關(guān)的難以耐受的不良反應(yīng)，如嚴重血液學(xué)毒性，消化道反應(yīng)，肝腎功能損害等，持續(xù)2周以上者；③對化療藥物不敏感者。

按照上述標準共篩選75例病例，隨機分為兩組，即恩度治療組和對照組。治療組38例，其中男性30例，女性8例；年齡42～73歲，中位年齡63.5歲；肺葉切除者29例，支氣管袖狀肺葉切除者6例，全肺切除者3例。術(shù)后病理分期IB期2例，ⅡA期13例，ⅡB期15例，ⅢA期8例。組織細胞學(xué)類型為鱗狀細胞癌19例，腺癌18例，其他類型癌1例。對照組37例，其中男27例，女10例；年齡45～70歲，中位年齡61歲；肺葉切除者29例，支氣管袖狀肺葉切除者4例，全肺切除者4例。術(shù)后病理分期IB期4例，ⅡA期15例，ⅡB期12例，ⅢA期6例。組織細胞學(xué)類型鱗癌20例，腺癌15例，其他類型癌2例。兩組患者進入研究時，性別、年齡、術(shù)式、病理分期及組織細胞學(xué)類型等臨床特征均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 方法。對照組：術(shù)后第21天開始給予含鉑二藥方案行術(shù)后輔助化療?；熕幬锏倪x擇根據(jù)術(shù)中切除腫瘤標本的藥物藥敏試驗確定，順鉑或卡鉑聯(lián)合多西他賽、吉西他濱、長春瑞濱或培美曲塞。化療方案組合和藥物用量為順鉑75 mg/m2，d2～4，靜滴；卡鉑AUC5，d1，靜滴；多西他賽175 mg/m2，d1，靜滴；吉西他濱1000 mg/m2，d1、8，靜滴；培美曲塞500 mg/m2，d1，靜滴；長春瑞濱25 mg/m2，d1、8，靜滴。每3周為1個周期，共4～6個周期。治療組：術(shù)后第8～9天，開始給予重組人血管內(nèi)皮抑素——恩度（Endostar，YH-16、由山東省煙臺市先聲麥得津生物工程股份有限公司生產(chǎn)）7.5 mg/m2加入500 mL生理鹽水靜滴，滴注時間3～4 h，每天1次，連續(xù)給藥14 d為1個周期。間歇7 d，行下1個周期治療。本組患者均連續(xù)接受4個周期恩度治療。術(shù)后第21天開始給予含鉑二藥方案化療，化療藥物選擇和使用方案與對照組相同。兩組中所有腫瘤復(fù)發(fā)的患者均采用調(diào)整化療方案繼續(xù)維持治療、局部放療等處理。

1.3 觀察指標和隨訪：①觀察術(shù)后無病進展時間（progress-free survival，PFS）、術(shù)后5年的平均生存時間、中位生存時間以及總的生存時間（overall survival，OS）等。PFS為患者手術(shù)后第1天至腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時間；OS為自手術(shù)治療之日至末次隨訪日或死亡的時間，以月為單位計算。隨訪截止時仍存活者視為截尾數(shù)據(jù)。②觀察支氣管胸膜瘺、手術(shù)切口愈合等手術(shù)并發(fā)癥情況。隨訪方式采用門診復(fù)查或電話進行，隨訪終止時間為2014年3月16日。隨訪內(nèi)容包括病史、體檢以及胸部CT、腹部CT；當(dāng)出現(xiàn)癥狀時，行腦部CT或MRI、骨掃描等檢查。隨訪頻次為術(shù)后2年內(nèi)每3個月1次，2年后每6個月1次，直至術(shù)后5年。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法：應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計學(xué)軟什對數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料比較用生存率采用χ2檢驗。PFS和OS用Kaplan-Meier方法計算，Logrank檢驗比較生存期的差異。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效：與對照組比較，恩度治療組的無病進展時間平均延長了9.8個月（41.6個月和31.8個月，P＜0.05），無病進展時間的中位數(shù)為42.5個月，而對照組為33.7個月，延長了8.8個月（P＜0.05）。在生存時間方面，恩度治療組5年總生存率、平均生存時間、中位生存時間分別為47.4%、50.1個月和59.3個月，而對照組分別為29.7%、42.1個月、43.5個月（P＜0.05），兩組之間有顯著性差異，提示術(shù)后使用恩度可顯著提高療效。見表1、2和圖1、2。

表1 術(shù)后5年無病進展時間結(jié)果

圖1

圖2

表2 術(shù)后5年總的生存結(jié)果

2.2 手術(shù)并發(fā)癥情況：本研究病例中，僅治療組中有1例患者手術(shù)切口愈合不良，其他患者均未發(fā)生支氣管胸膜瘺、感染等不良事件。

3 討 論

隨著人們健康意識的增強和醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)的提高，肺癌的診出率逐年提高。然而患者長期生存率沒有明顯提高，經(jīng)手術(shù)治療的NSCLC患者5年生存率最好為30%～40%，最常死于腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。在惡性腫瘤發(fā)展過程中，腫瘤細胞早期即可播散并存活于血液循環(huán)、淋巴道、骨髓以及各組織器官中，形成亞臨床“微轉(zhuǎn)移灶”。盡管通過改進手術(shù)方式較為徹底的切除了原發(fā)腫瘤并進行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，但隱形的腫瘤微轉(zhuǎn)移灶已經(jīng)存在，這些微轉(zhuǎn)移灶是NSCLC術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的根源和基礎(chǔ)[3]。手術(shù)治療本身也是促進NSCLC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要原因之一。手術(shù)操作可引起腫瘤細胞播散入血液循環(huán)，導(dǎo)致術(shù)后的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。另一方面術(shù)后殘存在體內(nèi)的腫瘤細胞大部分發(fā)生凋亡，少部分處于休眠狀態(tài)（G0期），只有極少數(shù)發(fā)生增殖，而手術(shù)、麻醉等對機體的創(chuàng)傷和影響造成術(shù)后患者免疫力下降、血液中腫瘤抑制因子改變、腫瘤微轉(zhuǎn)移灶局部區(qū)域血流量增加及各種促新生血管生成因子等，這些術(shù)后內(nèi)環(huán)境狀態(tài)的改變均會使瘤細胞擺脫抑制狀態(tài)，激活休眠狀態(tài)的瘤細胞，這些瘤細胞不斷增殖，發(fā)展成為臨床顯性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

1971年Folkman首次系統(tǒng)提出腫瘤血管生成學(xué)說以及抗血管生成治療設(shè)想和機制。新生血管是腫瘤生長和侵襲的必要條件，也是腫瘤增殖轉(zhuǎn)移的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)。當(dāng)瘤灶超過2 mm3時，其繼續(xù)存活、長大依賴于新生血管的生成。如無新生血管長入，瘤組織將發(fā)生退化，而一旦新生血管長入其將迅速生長。這些新生血管不但為腫瘤細胞提供營養(yǎng)，而且還為腫瘤細胞轉(zhuǎn)移提供通道。血管新生是腫瘤生長、發(fā)展的必經(jīng)之路。切斷微轉(zhuǎn)移瘤灶新生血管生成是防治NSCLC術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。

近年來，臨床上使用的抗血管生成藥主要有貝伐單抗（Avastin）、西妥西單抗、鹽酸帕唑尼（Pazopanib）、血管內(nèi)皮抑制素（Endostatin）等。其中血管內(nèi)皮抑素是一種內(nèi)源性糖蛋白，最早在鼠成血管細胞瘤株培養(yǎng)液中進行分離提純得到的，具有抗血管生成作用。2005年新型重組人血管內(nèi)皮抑制素—恩度（rh-Endogtatin，Endostar）在中國大陸經(jīng)官方批準可應(yīng)用于NSCLC的臨床治療，它可靶向人類基因組血管生成調(diào)節(jié)基因超過12%，對血管內(nèi)皮細胞的遷移、附著、生長起抑制作用，抑制新生血管生成，對血管內(nèi)皮細胞凋亡有著直接影響，從而直接發(fā)揮抗血管生成作用；還可通過調(diào)節(jié)腫瘤細胞表面血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達及蛋白水解酶的活性，多靶點地發(fā)揮抗血管生成作用，間接導(dǎo)致腫瘤休眠或退縮[4]。

越來越多的動物實驗和臨床研究證明，血管內(nèi)皮抑制素可以阻止多種腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移[5]。Wang等[6]在小鼠身上建立肺Lewis細胞癌自發(fā)性肺轉(zhuǎn)移的動物模型，通過對該動物模型實驗發(fā)現(xiàn)恩度可以有效的阻止原發(fā)腫瘤病灶切除術(shù)后遠處轉(zhuǎn)移灶的進展。最近的研究還表明，恩度聯(lián)合順鉑不但較單獨分別使用這兩種藥物更有效的阻止肺癌腫瘤細胞的生長，而且可通過抑制腫瘤淋巴管的生成從而減少腫瘤細胞的淋巴轉(zhuǎn)移[7]。恩度聯(lián)合化療藥物對NSCLC治療所起到的協(xié)同治療作用，大部分研究成果集中在基礎(chǔ)動物實驗以及治療晚期NSCLC患者[2,6-7]，而將恩度聯(lián)合化療藥物用于根治性手術(shù)切除術(shù)后早期NSCLC患者輔助治療的臨床研究極少。我們術(shù)后早期，即術(shù)后8～9 d開始將恩度應(yīng)用于NSCLC術(shù)后患者，將其作為術(shù)后輔助治療的一部分，并與術(shù)后三周含鉑兩藥化療方案相結(jié)合，輔助治療術(shù)后NSCLC取得了較好療效。我們的研究中，患者的平均DFS為41.6個月，5年平均生存時間50.1個月，5年總體生存率為47.4%，均較對照組顯著延長或提高，這提示恩度聯(lián)合化療可顯著延長NSCLC患者術(shù)后長期生存時間，改善了患者生活質(zhì)量。

腫瘤發(fā)生的早期使用恩度具有重要意義，可顯著發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。血管內(nèi)皮抑素抑制腫瘤血管形成和腫瘤活性的能力，在血管形成期應(yīng)用的效果大于在血管成熟期應(yīng)用。Tatyana等[8]對鼠前列腺癌模型的早期和晚期治療進行了對比研究，發(fā)現(xiàn)在腫瘤形成初期，早期的抗血管生成治療可以抑制腫瘤分化進程，使得腫瘤分化不良且無法產(chǎn)生轉(zhuǎn)移灶，可顯著提高存活率。我們選擇術(shù)后早期，即術(shù)后8～9 d開始使用恩度，這可能會更有效的阻斷已經(jīng)存在的亞臨床微轉(zhuǎn)移腫瘤病灶新生血管生成，降低瘤灶內(nèi)血管通透性，破壞不夠成熟的血管，從而減緩瘤灶生長，使腫瘤細胞停滯在G2期，待術(shù)后三周給予敏感的含鉑類化療藥物，以進一步消滅腫瘤細胞。這也可避免由于3周內(nèi)過早使用化療藥物導(dǎo)致切口愈合不良、支氣管胸膜瘺等并發(fā)癥的發(fā)生。

此外，恩度還可增加腫瘤的血管周細胞的募集，募集血管周細胞到達腫瘤血管后可帶來短暫的血管穩(wěn)定并改善缺氧區(qū)域的氧氣輸送。在此腫瘤血管正?；皶r間窗口期”內(nèi)用化療藥物，可提高腫瘤病灶內(nèi)的藥物濃度，達到較好的治療效果[9]。目前對于使用恩度后所導(dǎo)致的腫瘤血管正?；皶r間窗口期”出現(xiàn)時間尚難以準確預(yù)測。有人利用CT灌注成像和低氧成像對Ⅱ和Ⅲ期NSCLC病例進行研究，并與對照組對比后發(fā)現(xiàn)，單獨使用恩度治療1周左右，腫瘤的血流灌注和低氧狀態(tài)發(fā)生顯著改變，故認為該時間點附近是放射治療的“時間窗口期”[10]。而對于化療藥物的給藥“時間窗口期”，一般認為在恩度開始治療后的第4～10天開始出現(xiàn)腫瘤的血管正常化，該時間內(nèi)用化療藥物可提高療效。但該窗口期持續(xù)時間較短，大約3 d[11]。而有些研究的作者持有相反觀點，他們認為恩度與化療藥物同時或者恩度在應(yīng)用化療藥物之后使用是最佳方案，可取的更好的療效；同時他們還認為腫瘤血管正?；皶r間窗口期”內(nèi)給予化療藥物并非是提高療效的主要機制[12]。在本研究中，我們在治療組中采用恩度和術(shù)后輔助化療藥物各自按照自己的用藥時間按時規(guī)律給藥，這樣恩度用藥時間有時在化療藥物給藥前使用，有時在化療藥物給藥結(jié)束后使用，有時則二者同時使用，如此可增加化療藥物在腫瘤血管正常化“窗口期”給藥的概率，從而提高療效。同時，化療藥物的細胞毒效應(yīng)使腫瘤細胞死亡，并且腫瘤細胞對氧和營養(yǎng)物質(zhì)需求增加，血管內(nèi)皮抑素抑制腫瘤新生血管生成，直接對腫瘤營養(yǎng)供應(yīng)進行影響，從而使亞臨床轉(zhuǎn)移的微型腫瘤病灶因“饑餓”而死亡。恩度與含鉑類化療藥物二者聯(lián)合使用，可起到協(xié)同治療作用，從而提高術(shù)后輔助治療的治療效果。

恩度不會增加化療的不良反應(yīng)已得到普遍認同，但其是否會影響NSCLC患者術(shù)后手術(shù)切口、支氣管殘端的愈合，以及增加感染概率等方面，目前尚無定論。已有的研究發(fā)現(xiàn)長期注射血管抑素對傷口愈合及肝、腎功能等不會產(chǎn)生嚴重影響[13]，也不出現(xiàn)體質(zhì)量減輕、活動減少、食欲下降以及機會性感染。而長期應(yīng)用貝伐單抗等抗血管生成藥物可使正常的血管內(nèi)皮細胞受損，從而引起高血壓、出血、血栓形成等不良反應(yīng)，其對傷口愈合產(chǎn)生較嚴重影響。Scappaticci等[14]研究了貝伐單抗對晚期結(jié)直腸癌患者傷口愈合的影響，發(fā)現(xiàn)治療前28～60 d進行手術(shù)治療的患者中，貝伐單抗聯(lián)合化療組傷口愈合并發(fā)癥為1.3%，單獨化療組為0.5%；而在治療期間進行手術(shù)的患者中，貝伐單抗聯(lián)合化療組傷口愈合并發(fā)癥為13%，單獨化療組為3.4%，這提示貝伐單抗具有阻斷傷口愈合的作用。而本研究中術(shù)后早期應(yīng)用恩度，我們并未發(fā)現(xiàn)恩度增加切口愈合不良率和術(shù)后支氣管殘端瘺的發(fā)生率，術(shù)后8～9 d開始用恩度是安全的。這可能與恩度本身不會增加上述并發(fā)癥相關(guān)，也與我們研究中病例數(shù)較少相關(guān)。NSCLC患者術(shù)后是否可更早期接受恩度治療，還需要進一步驗證。

總之，本研究初步證實對于根治性手術(shù)切除的早、中期NSCLC患者，術(shù)后早期輔助治療中使用恩度和敏感含鉑化療藥物聯(lián)合治療，可顯著提高遠期療效。我們相信將來隨著更多的多靶點抗血管生成藥物研制成功并應(yīng)用于臨床，本研究中采用的治療策略或?qū)V泛應(yīng)用于臨床，即抗血管生成藥物聯(lián)合敏感化療藥物用于NSCLC患者術(shù)后早期的輔助治療。

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Clinical Application of Rh-endostain in Early Postoperative Adjuvant Treatment of Non-small Cell Lung Cancer Patients

ZHU Qiang, ZANG Qi, WANG Wei, CAO Ming, ZHEN Tian-chang, SU Gong-zhang, JIANG Zhong-min
(Department of Thoracic Surgery, Qianfoshan Hospital Affiliated Shandong University, Jinan, 250014, China)

ObjectiveTo evaluate the clinical effect of rh-endostain (EndostarTM) in early adjuvant treatment of non-small cell lung cancer patients undergoing radical surgical treatment.MethodsFrom October 2007 to March 2009, 38 patients with radical pneumonectomy and systemic lymph node resection received rh-endostain injection as early adjuvant treatment. As a control group, 37 patients simultaneously underwent radical resection, and only received adjuvant chemotherapy subsequently after operation 3 weeks. The clinical outcomes including progress-free survival (PFS), overall survival(OS) as well as incidence of serious complications were compared between the two groups.ResultsCompared with control group, the average PFS and the median PFS in EndostarTM treatment group respectively prolonged for 9.8months and 8.8 months (P<0.05). There was significant difference in overall 5-year survival parameters between two groups. The 5-year overall survival rate,the average survival time and the median survival time in treatment group and control group were 47.4% VS 29.7%, 50.1months VS 42.1months and 59.3 months VS 43.5 months respectively(P<0.05). Only one patient in treatment group had poor healing of chest incision. The others in the two groups had no complications including bronchopleural fistula, infection and so on.ConclusionsCompared with adjuvant chemotherapy after radical resection 3 weeks alone in early to moderate NSCLC patients, the addition of EndostarTM to adjuvant chemotherapy regimen results in significantly improvement in long-term effect. The therapeutic strategy of Multi-targeted antiangiogenic drug combined with adjuvant chemotherapy in NSCLC patients’early adjuvant treatment after operation will be used widely in future.

Carcinoma, non-small-cell lung; Recombinant human endostatin; Treatment outcome; Clinical trial

R734.2

B

1671-8194（2017）12-0027-04

*通訊作者:E-mail: qizang2005@sina.com