戒斷時間效應(yīng)對海洛因成癮大腦小世界網(wǎng)絡(luò)影響的fMRI研究

陳佳杰，李永斌，魏 璇，劉潔蓉，朱 佳，李 瑋，李 強(qiáng)，王 瑋

(第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院放射診斷科，陜西 西安 710038)

中樞神經(jīng)影像學(xué)

戒斷時間效應(yīng)對海洛因成癮大腦小世界網(wǎng)絡(luò)影響的fMRI研究

陳佳杰，李永斌，魏 璇，劉潔蓉，朱 佳，李 瑋，李 強(qiáng)*，王 瑋

(第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院放射診斷科，陜西 西安 710038)

目的 探討不同戒斷時間對海洛因成癮者大腦靜息態(tài)下功能網(wǎng)絡(luò)的影響。方法 16名強(qiáng)制戒斷11～13個月的海洛因成癮者(PA12組)、20名強(qiáng)制戒斷5～7個月的海洛因成癮者(PA6組)納入靜息態(tài)fMRI研究。運(yùn)用圖論理論構(gòu)建小世界腦網(wǎng)絡(luò)，比較兩組海洛因成癮者小世界特性及核心節(jié)點(diǎn)特性，分析核心節(jié)點(diǎn)與戒斷時間的相關(guān)性。結(jié)果 兩組腦網(wǎng)絡(luò)均具有小世界特性(γ≈1、λ?1)且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；PA12組較PA6組腦網(wǎng)絡(luò)的左側(cè)中央前回及左側(cè)海馬旁回節(jié)點(diǎn)介數(shù)值降低，左側(cè)楔葉、左側(cè)顳極及右側(cè)枕中回節(jié)點(diǎn)介數(shù)值升高(P均<0.05)。左側(cè)中央前回(r=—0.52，P=0.001)、左側(cè)海馬旁回(r=—0.49，P=0.002)節(jié)點(diǎn)介數(shù)值均與戒斷時間呈負(fù)相關(guān)，右側(cè)枕中回節(jié)點(diǎn)介數(shù)值與戒斷時間呈正相關(guān)(r=0.49，P=0.003)。結(jié)論 戒斷5～7個月后，海洛因成癮者大腦網(wǎng)絡(luò)小世界拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)趨于穩(wěn)定；長期戒斷有助于降低成癮者對毒品的相關(guān)記憶和潛在覓藥行為，恢復(fù)視覺空間注意能力。

海洛因依賴；強(qiáng)制戒斷；磁共振成像

海洛因成癮是一種以戒斷—復(fù)吸反復(fù)循環(huán)為特性的慢性功能性腦病[1]。強(qiáng)制戒斷(protracted abstinence, PA)是治療海洛因成癮的普遍方案，但該方案缺乏系統(tǒng)的基礎(chǔ)與臨床研究，治療機(jī)制尚不清楚，且缺乏有效的療效評價。2008年，我國新禁毒法將強(qiáng)制戒斷時間由原來的3～6個月延長到1～3年，更長的強(qiáng)制戒斷時間對海洛因成癮者大腦功能的影響目前尚不清楚。腦作為一個有機(jī)的整體完成各項(xiàng)復(fù)雜任務(wù)，以往成癮相關(guān)研究[2]多局限于特定腦區(qū)，而忽略了腦功能的整體性。本研究采用靜息態(tài)fMRI技術(shù)對PA的海洛因成癮者進(jìn)行長期縱向研究，并結(jié)合小世界理論探討大腦功能網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)及核心節(jié)點(diǎn)，探討不同PA時間對海洛因成癮者大腦功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年10月—2015年10月于西安市藍(lán)田戒毒所招募的PA時間為5～7個月的海洛因成癮者25名(PA6組))及PA為11～13個月的海洛因成癮者20名(PA12組)。戒斷者均符合DSM-Ⅴ物質(zhì)成癮診斷標(biāo)準(zhǔn)，除海洛因和尼古丁外無其他物質(zhì)成癮史，無頭顱外傷史、神經(jīng)系統(tǒng)疾病史，無嚴(yán)重心、肝、腎功能不全史等。受試者嗎啡尿檢均呈陰性。該研究經(jīng)本院倫理委員會審批通過。受試者均自愿簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用GE Signa 3.0T MR儀和8通道頭線圈。靜息態(tài)功能序列掃描前告知受試者注視反光鏡中黑色背景中的白色“+”，保持安靜、放松，不思考特殊事物，并確保頭部嚴(yán)格制動。掃描方案與參數(shù)同文獻(xiàn)[3]。由2名影像主治醫(yī)師對受試者腦結(jié)構(gòu)圖進(jìn)行審閱，排除腦部異常者。

1.3 數(shù)據(jù)分析

1.3.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理 利用DPARSFA 2.3軟件進(jìn)行影像數(shù)據(jù)預(yù)處理，包括時間校正、頭動校正、空間標(biāo)準(zhǔn)化、回歸協(xié)變量(6個頭動參數(shù)、全腦信號、白質(zhì)及腦脊液信號)[4]，以6 mm核進(jìn)行高斯平滑，去線性漂移，低頻濾波(0.01～0.08 Hz)。PA6組的5名及PA12組的4名受試者因頭動>1.5 mm或1.5°被排除，余36名受試者進(jìn)入研究。

1.3.2 構(gòu)建網(wǎng)絡(luò) 采用自動解剖標(biāo)記模板將大腦分割為90個ROI，提取每個ROI內(nèi)所有體素BOLD信號均值[5-7]，計(jì)算兩兩ROI的Pearson相關(guān)系數(shù)，并進(jìn)行FisherZ變換，對矩陣取絕對值。網(wǎng)絡(luò)設(shè)定稀疏度，構(gòu)建加權(quán)網(wǎng)絡(luò)。選擇稀疏度主要遵循兩個原則：①避免全連接；②保證連接稀疏性且孤立點(diǎn)盡量少[3]。最終確定稀疏度范圍為0.12～0.50，步長為0.01[3]。

對每個閾值下的加權(quán)網(wǎng)絡(luò)計(jì)算小世界參數(shù)：標(biāo)準(zhǔn)化的聚類系數(shù)(γ)、標(biāo)準(zhǔn)化的最短路徑(λ)和節(jié)點(diǎn)參數(shù)(介數(shù))，對節(jié)點(diǎn)介數(shù)值大于組內(nèi)平均值+2倍標(biāo)準(zhǔn)差的腦區(qū)定于為核心節(jié)點(diǎn)[8-9]。為測量節(jié)點(diǎn)在不同閾值下總的變化強(qiáng)度特性，計(jì)算其在稀疏度曲線下的面積[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，組間計(jì)量資料比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。對組間小世界參數(shù)(γ、λ)比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)(FDR校正)。對組間核心節(jié)點(diǎn)的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，并對顯著性差異的核心節(jié)點(diǎn)介數(shù)值與戒斷時間進(jìn)行相關(guān)性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié)果

PA12組與PA6組的年齡、性別、教育、每日吸煙量、海洛因食用情況、焦慮評分、抑郁評分和頭動的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，僅戒斷時間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001，表1)。

2.1 小世界特性比較 通過不同稀疏度構(gòu)建兩組的大腦小世界網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)PA6組與PA12組均具有小世界拓?fù)涮匦?λ≈1、γ?1)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；FDR校正，圖1)。2組具有差異的核心節(jié)點(diǎn)共22個，PA12組較PA6組腦網(wǎng)絡(luò)的左側(cè)中央前回、左側(cè)海馬旁回節(jié)點(diǎn)介數(shù)值顯著性降低，左側(cè)楔葉、左側(cè)顳極及右側(cè)枕中回節(jié)點(diǎn)介數(shù)值顯著性升高(P均<0.05)，見表2。

表1 兩組一般資料比較

表2 PA6組與PA12組存在顯著性差異的核心腦區(qū)節(jié)點(diǎn)

圖1 PA6及PA12兩組間腦功能網(wǎng)絡(luò)小世界特性γ(A)、λ(B)均無顯著性差異(P>0.05，F(xiàn)DR校正)

PA6組內(nèi)腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)介數(shù)值為24.8±0.9，核心節(jié)點(diǎn)的介數(shù)值>26.6(均數(shù)+2倍標(biāo)準(zhǔn)差)；PA12組內(nèi)腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)介數(shù)值為24.8±1.7，核心節(jié)點(diǎn)的介數(shù)值>28.2(均數(shù)+2倍標(biāo)準(zhǔn)差)。兩組的核心節(jié)點(diǎn)均包括廣泛的額葉、基底節(jié)區(qū)和少量的枕葉、顳葉等20個腦區(qū)；PA6組腦網(wǎng)絡(luò)核心節(jié)點(diǎn)還包括左側(cè)中央前回、額上回、后扣帶、枕中回，右側(cè)額下回、額葉島蓋部、杏仁核、楔葉、梭狀回，雙側(cè)輔助運(yùn)動區(qū)、海馬旁回及嗅球等15個腦區(qū)；PA12組腦網(wǎng)絡(luò)核心節(jié)點(diǎn)還包括左側(cè)中扣帶、楔葉、頂上葉、顳極，右側(cè)枕中回、殼核及角回等7個腦區(qū)(圖2～4)。

2.2 相關(guān)性分析 對有顯著性差異的5個核心節(jié)點(diǎn)腦區(qū)介數(shù)值與戒斷時間進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)戒斷時間與左側(cè)海馬旁回(r=-0.49，P=0.002)、左側(cè)中央前回呈負(fù)相關(guān)(r=-0.52，P=0.001)，與右側(cè)枕中回呈正相關(guān)(r=0.49，P=0.003)，見圖5。

3 討論

本研究運(yùn)用圖論理論，發(fā)現(xiàn)海洛因成癮者PA 5～7個月及11～13個月腦網(wǎng)絡(luò)均具有小世界拓?fù)涮匦?，但兩組一些核心節(jié)點(diǎn)腦區(qū)屬性存在顯著差異(左側(cè)中央前回、海馬旁回、楔葉、顳極，右側(cè)枕中回)，且戒斷時間與左側(cè)海馬旁回、左側(cè)中央前回介數(shù)值呈負(fù)相關(guān)，與右側(cè)枕中回介數(shù)值呈正相關(guān)。提示更長時間的戒斷可能有助于降低成癮者對毒品的相關(guān)記憶和潛在覓藥行為，恢復(fù)視覺空間注意能力。

3.1 腦網(wǎng)絡(luò)小世界特性 腦網(wǎng)絡(luò)為探索人腦這一復(fù)雜系統(tǒng)提供了新的視角[5]。Slavador等[10]采用fMRI數(shù)據(jù)構(gòu)建了正常被試基于腦區(qū)水平的大腦網(wǎng)絡(luò)，并發(fā)現(xiàn)該網(wǎng)絡(luò)具有小世界屬性、高效率性及高拓?fù)浞€(wěn)定性。小世界網(wǎng)絡(luò)是復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的一種中間狀態(tài)，是信息交換的最佳形態(tài)。λ表征小世界網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)到節(jié)點(diǎn)的最短路徑長度，γ表征小世界網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)與周圍節(jié)點(diǎn)相連的聚類程度，描述了大腦傳遞及處理信息功能的整合與分化[11]。

既往研究[3]發(fā)現(xiàn)，海洛因成癮者大腦功能網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮匦源嬖诋惓?，趨向于隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)。江桂華等[12]對美沙酮維持治療的海洛因成癮者進(jìn)行研究，也得出類似的結(jié)果。本研究發(fā)現(xiàn)，PA 5～7個月及11～13個月的海洛因成癮者腦網(wǎng)絡(luò)具有小世界特性，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明腦功能的整合和分化處于平衡狀態(tài)，PA有利于腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的恢復(fù)，且拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)趨于穩(wěn)定。嚴(yán)雪嬌等[13]發(fā)現(xiàn)長期戒斷有利于海洛因?qū)е碌陌踪|(zhì)損傷恢復(fù)，可能有利于成癮者認(rèn)知功能的改善。腦解剖結(jié)構(gòu)是功能的基礎(chǔ)，白質(zhì)結(jié)構(gòu)有改善，繼而功能可能恢復(fù)。

圖2 PA6組腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn) 90個腦區(qū)節(jié)點(diǎn)，其中55個節(jié)點(diǎn)為非核心腦區(qū)(淡綠色)，35個節(jié)點(diǎn)為核心節(jié)點(diǎn)腦區(qū)(紅色)

3.2 腦網(wǎng)絡(luò)核心節(jié)點(diǎn)特性 腦網(wǎng)絡(luò)中存在某些關(guān)鍵核心節(jié)點(diǎn)腦區(qū)，對多個復(fù)雜認(rèn)知過程信息相互整合起著重要作用，影響網(wǎng)絡(luò)的連通性和完整性，為大腦功能的分化與整合提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[14]。介數(shù)是網(wǎng)絡(luò)中對特定節(jié)點(diǎn)的最短路徑與最短路徑數(shù)量之和的比值，高介數(shù)節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)信息交換中起橋梁作用。利用介數(shù)值定義核心節(jié)點(diǎn)具有較高魯棒性[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，PA6組左側(cè)中央前回、左側(cè)海馬旁回的介數(shù)值顯著性高于PA12組，左側(cè)楔葉、左側(cè)顳極、右側(cè)枕中回介數(shù)值顯著性低于PA12組。左側(cè)海馬旁回、左側(cè)中央前回的介數(shù)值與戒斷時間呈負(fù)相關(guān)，右側(cè)枕中回的介數(shù)值與戒斷時間呈正相關(guān)。

海馬旁回主要涉及記憶和情感等功能[16]。根據(jù)經(jīng)典的成癮學(xué)術(shù)理論[17]，成癮者對毒品所帶來的欣快在不斷刺激后，對該記憶異常增強(qiáng)。杜萬萍等[18]發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)成癮者大腦海馬旁回的局部一致性(regional hemogeneity， ReHo)值異常升高。因此認(rèn)為，隨著戒斷時間的延長，海馬旁回傳遞信息的能力下降，成癮者對毒品異常的記憶能力可能下降。

中央前回為運(yùn)動皮層，是運(yùn)動激活的主要信息源。李磊等[19]發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)絡(luò)成癮者大腦左側(cè)中央前回的腦血流量明顯增高，運(yùn)動皮層異常活躍，故成癮者存在不斷的覓藥行為。然而，隨著PA延長，中央前回傳遞信息的能力下降，異常增高的運(yùn)動能力可能也在不斷恢復(fù)。

枕中回為視覺皮層的一部分，視覺信息的加工是人腦處理信息、高級腦功能的重要途徑[20]。研究[3,21]表明，海洛因成癮者枕中回等枕葉區(qū)域受損。本研究表明，經(jīng)過一定時間的戒斷治療后，枕中回傳遞信息的能力不斷增加，海洛因成癮者空間注意能力逐漸恢復(fù)。

圖4 PA6組與PA12組腦網(wǎng)絡(luò)核心節(jié)點(diǎn)

本研究尚存在一定的局限性：①缺少正常被試，有待隨后的研究中增加正常組以比較不同戒斷時間的海洛因成癮者與正常者間的差異；②尚不能明確節(jié)點(diǎn)間信息流，在今后的研究中嘗試采用因果模型分析節(jié)點(diǎn)間相互作用。隨后的研究中增加正常組以比較不同戒斷時間的海洛因成癮者與正常人間的差異。

綜上所述，本研究提示長期戒斷有助于海洛因成癮者大腦網(wǎng)絡(luò)小世界拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)恢復(fù)及穩(wěn)定，降低對毒品的記憶，恢復(fù)視覺空間注意能力，從而減少潛在的復(fù)吸風(fēng)險。

圖5 腦區(qū)介數(shù)值與戒斷時間的相關(guān)性

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Effect of abstinence duration on brain small-world network characteristics in heroin addicts: Resting-state fMRI study

CHENJiajie,LIYongbin,WEIXuan,LIUJierong,ZHUJia,LIWei,LIQiang*,WANGWei

(DepartmentofRadiology,TangduHospital,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi'an710038,China)

Objective To investigate the effects of different abstinent duration on brain functional network of heroin addicts at resting state. Methods Sixteen heroin addicts during protracted abstinence for 11—13 months (PA12 group) and twenty heroin addicts during protracted abstinence for 5—7 months (PA6 group) were recruited in the resting-state functional MRI study. Graph theoretical methods were applied to construct topological organization of whole brain network and nodes betweenness of the networks in all subjects, and the between-group differences were analyzed. The correlation of the node betweenness with the abstinence duration was conducted. Results There was no significant difference (P>0.05) in the small world characteristic (γ≈1, λ?1) between two groups. Compared with the PA6 group, the PA12 group demonstrated significantly decreased nodal betweenness in regions of left parahippocampal gyrus, left precentral gyrus, and significantly enhanced nodal betweenness in regions of the left cuneus, left temporal and right middle occipital gyrus (allP<0.05). Moreover, the betweenness of the left precentral gyrus (r=-0.52,P=0.001) and parahippocampal gyrus (r=-0.49,P=0.002) were negatively related with the abstinence duration, the betweenness of the right middle occipital was positively correlated with the abstinence duration (r=0.49,P=0.003). Conclusion The brain network small world topology of heroin addicts tend to be stable after 5—7 months of abstinence. Long-term abstinence may minimize the addict's memory of drugs and potential drug seeking behavior, and recover addicts' visual spatial attention function.

Heroin dependence; Protracted abstinence; Magnetic resonance imaging

國家自然科學(xué)基金(81371532、81401393、81671661)、第四軍醫(yī)大學(xué)科技發(fā)展基金(學(xué)2016XD263)、唐都醫(yī)院科技創(chuàng)新發(fā)展基金(院2013LCYJ003)。

陳佳杰(1986—)，男，四川仁壽人，碩士，助理工程師。研究方向：海洛因成癮腦功能網(wǎng)絡(luò)的改變。E-mail: ziliaowenjian_1@126.com

李強(qiáng)，第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院放射診斷科，710038。E-mail: tdqiangqiang@foxmail.com

2016-08-29

2017-01-17

10.13929/j.1003-3289.201608127

R742; R445.2

A

1003-3289(2017)04-0504-06