1,5脫水葡萄糖醇與2型糖尿病相關(guān)研究進(jìn)展

溫曉曉 金鳳表 張力輝 王靜娜

·綜述與講座·

1,5脫水葡萄糖醇與2型糖尿病相關(guān)研究進(jìn)展

溫曉曉 金鳳表 張力輝 王靜娜

糖尿病為一類以復(fù)雜病因?qū)е碌拇x性疾病，其主要特征為慢性長期高血糖。高血糖主要由胰島素的分泌釋放功能受損或胰島素的利用在機(jī)體的特異性器官或組織上產(chǎn)生抑制作用。糖尿病導(dǎo)致的長期高血糖狀態(tài)會(huì)引起以心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、視網(wǎng)膜以及腎臟等組織或器官病變?yōu)樘卣鞯亩喾N并發(fā)疾病的產(chǎn)生。高血糖狀態(tài)主要包括波動(dòng)性高血糖以及持續(xù)性高血糖，它們是損傷糖尿病患者的血管，尤其是微血管最主要的因素。波動(dòng)性高血糖對糖尿病患者的危害較大，會(huì)增加慢性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)；特別是餐后高血糖，是大血管病變的重要影響因素。目前，臨床上常見的血糖檢測指標(biāo)為糖化血紅蛋白(Glycated Hemoglobin，HbA1c)和糖化血清白蛋白(Glycated Albumin，GA)等。血清l,5脫水葡萄糖醇(1,5-Anhydroglucitol，1,5-AG)又稱1,5脫水山梨醇，是吡喃糖環(huán)狀結(jié)構(gòu)第一位碳脫氧所形成的多元醇，其含量在多元醇糖類物質(zhì)中僅次于葡萄糖。1,5-AG已經(jīng)成為診斷和監(jiān)控糖尿病高血糖的一項(xiàng)新的重要指標(biāo)。目前，1,5-AG主要用于輔助糖化血紅蛋白反映近期(1～2周)血糖水平變化及餐后血糖波動(dòng)。

糖尿??；1,5脫水葡萄糖醇；糖化血清白蛋白；血糖波動(dòng)

糖尿病是一種慢性疾病，當(dāng)體內(nèi)胰腺產(chǎn)生不了足夠的胰島素或者人體無法有效的利用所產(chǎn)生的胰島素時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)糖尿病，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展，人民生活水平的不斷提高，糖尿病在全球的發(fā)病率呈現(xiàn)快速增長的趨勢。而糖尿病導(dǎo)致的血糖代謝紊亂主要包括空腹高血糖狀態(tài)，餐后慢性高血糖狀態(tài)及血糖波動(dòng)。慢性高血糖會(huì)增加患者糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。體外實(shí)驗(yàn)表明，通過定期觀察，血糖波動(dòng)較慢性高血糖對血管內(nèi)皮的損傷更加嚴(yán)重，更易引發(fā)糖尿病并發(fā)癥。此外，以往的研究表明餐后血糖(PBG)比空腹血糖(FBG)可以更準(zhǔn)確的預(yù)測并發(fā)心血管疾病的病死率。因此，血糖控制狀況，尤其是糖尿病患者血糖波動(dòng)的全面評估，對優(yōu)化血糖管理，制定個(gè)性化的治療方案具有重要意義。目前，用于測量血糖代謝指標(biāo)，包括糖化血紅蛋白、糖化血清白蛋白和果糖胺等。然而，這些只能分別反映在前8～12周或2～3周綜合平均血糖濃度。等離子體1,5-脫水葡萄糖醇(1,5-Anhydroglucitol，1,5-AG)是一種已被提出作為標(biāo)記餐后高血糖的天然存在的膳食多元醇,最近已批準(zhǔn)在美國作為短期標(biāo)記血糖控制，這些信息將有助于有效地調(diào)節(jié)糖尿病患者的治療，并幫助建立更合理的治療方案。本文就1,5-AG葡萄糖醇的檢測與代謝特點(diǎn)、1,5-AG對于血糖監(jiān)測的臨床意義、1,5-AG與糖尿病并發(fā)癥做一綜述。

1 1,5脫水葡萄糖的檢測與代謝特點(diǎn)

血清1,5-AG為六碳吡喃型單糖，是葡萄糖環(huán)狀結(jié)構(gòu)1位碳脫氧的多元醇,又稱1,5脫水山梨醇，其含量在多元醇糖類物質(zhì)中僅次于葡萄糖，它是一個(gè)與糖代謝密切相關(guān)的指標(biāo)。近年來，眾多的研究表明，1,5-AG作為正常的血清成分，其代謝穩(wěn)定濃度約恒定在12～40 mg/L，主要來源于食物，存在于人體的血液、腦脊液中。由于體內(nèi)貯存池較大，1,5-AG總量可達(dá)500～1 000 mg，通過尿液排泄,體內(nèi)99.9%的1,5-AG通過腎重吸收。但重吸收過程可以被葡萄糖競爭性抑制,當(dāng)血糖水平超過腎糖閾約180 mg/dl時(shí),葡萄糖抑制腎對1,5-AG的再吸收,進(jìn)而使血清1,5-AG水平迅速減少。當(dāng)糖尿病血糖得到控制時(shí)，1,5-AG逐漸回升，因此1,5-AG可以靈敏的反應(yīng)短期內(nèi)的血糖波動(dòng)情況，并且其檢測受到越來越多的重視。1,5-AG的檢測方法主要有高分辨率氣象色譜-質(zhì)譜分析(GC-MS)、酶聯(lián)免疫吸收實(shí)驗(yàn)、高效液相色譜法、微柱層析法等。這些方法較靈敏，但操作繁瑣、費(fèi)時(shí)、設(shè)備要求高。目前常用的為酶偶聯(lián)法測定[1]，該測定具有簡便、特異性高、微量和快速的特點(diǎn)。

研究表明，在中國健康的成年人中，1,5-AG的水平是(28.44±8.76)μg/ml(范圍從11.27～45.61 μg/ml)[2]。根據(jù)1,5-AG的測量數(shù)據(jù)顯示，男女之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，男性比女性的1,5-AG水平偏高。Sun等[3]通過281名中國正常人群的研究得到的1,5-AG的正常參考值為68～251μmol/L，其中男性80～267μmol/L，女性66～206μmol/L(浙江夸克生物科技有限公司試劑盒)。這些結(jié)果與國外的研究結(jié)果一致，Nowatzke等[4]的研究提示血1,5-AG的含量在美國健康人群中分別為女性(18.05±11.25)mg/ml和男性(21.35±10.65)mg/ml(GlycoMark試劑盒，TomenAmericaInc.)。另外有研究也表明女性1,5-AG較男性有更低的值[5]，并可能是由于性別之間在腎排泄率的身體差異。上述研究均發(fā)現(xiàn)相同年齡段、體質(zhì)量指數(shù)區(qū)間男性1,5-AG水平明顯高于女性。

根據(jù)飲食習(xí)慣的問卷調(diào)查，有研究表明，習(xí)慣性的奶制品攝入與低血清1,5-AG水平密切相關(guān)。然而，1,5-AG的測量幾乎不受飲食影響。因?yàn)橘A存在體內(nèi)的1,5-AG總量是正常飲食攝入的多倍，腸道對1,5-AG有良好的吸收，并能將其轉(zhuǎn)運(yùn)到所有的器官和組織[6]。綜上所述，正常人群的1,5-AG水平與性別有關(guān)，但與年齡、體重指數(shù)和飲食等因素相關(guān)性可忽略。然而，1,5-AG對短期內(nèi)血糖波動(dòng)敏感性較強(qiáng)，因此，1,5-AG可以作為短期血糖檢測的一項(xiàng)臨床參考指標(biāo)。

2 1,5脫水葡萄糖醇對于血糖監(jiān)測的臨床意義

2.1 1,5-AG可以靈敏反應(yīng)近期血糖水平 1,5-AG作為一個(gè)新的糖尿病監(jiān)測指標(biāo)，與糖代謝密切相關(guān)，目前用于反映近期1～2周內(nèi)的血糖水平。Mcgiu等[7]為期8周的縱向研究處理了1型糖尿病(n=22)和2型糖尿病患者(n=55)，在該研究中1,5-AG水平顯著在第2周增加了93%的中值，而HbA1c水平直到第4周才有顯著響應(yīng)。此外，在第8周，1,5-AG呈2.5倍的改善，但糖化血紅蛋白或果糖胺水平僅表現(xiàn)為1.2～1.3倍的改善，該結(jié)果表明1,5-AG可靈敏反映近期血糖變化。有研究表明，對于爆發(fā)性1型糖尿病患者迅速發(fā)生血糖變化，1,5-AG可以迅速變化，而HbAlc則變化較為緩慢[8]。另有研究表明，1,5-AG可以反映2型糖尿病發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)[9]。低血糖癥可以增加2型糖尿病患者的病死率[10，11],并可能會(huì)引起糖尿病患者的大腦認(rèn)知能力下降[12]，從而降低患者的生活質(zhì)量、增加焦慮和恐懼。近年來，低血糖癥在糖尿病患者中的患病率在逐年上升[13，14]。復(fù)發(fā)性低血糖,即使是輕微的、容易被救治的,卻同樣是嚴(yán)重的低血糖的風(fēng)險(xiǎn)因素[15，16]，這可能對心血管疾病有不利影響，增加病死率[17]。因此,通過早期測量糖尿病患者的1,5-AG水平，不僅可以監(jiān)測到近期的血糖波動(dòng)，還可以監(jiān)測低血糖的誘發(fā)因素，從而使2型糖尿病患者避免低血糖癥的發(fā)作。

2.2 1,5-AG可以反映近期血糖波動(dòng)及餐后高血糖 糖尿病導(dǎo)致的長期高血糖狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病等多種并發(fā)癥的產(chǎn)生，嚴(yán)重威脅患者健康。因此改善并控制血糖水平可以減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生[18，19]。高血糖主要通過持續(xù)性高血糖與波動(dòng)性高血糖兩種形式來引起糖尿病患者的血管損傷[20]。目前降低高血糖狀態(tài)是治療糖尿病的主要目的之一。然而許多研究表明，相較于持續(xù)高血糖，血糖的變異性與糖尿病并發(fā)癥的關(guān)系更為緊密[21，22]。目前臨床上常用的血糖監(jiān)測指標(biāo)有糖化血紅蛋白、糖化血清白蛋白(GA)等，其中糖化血紅蛋白是糖尿病血糖管理的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而糖化血紅蛋白濃度反映的是前2～3個(gè)月平均血糖水平，并不能準(zhǔn)確的反映血糖波動(dòng)[23-25]及餐后高血糖[26，27]。研究指出，餐后高血糖與心血管疾病密切相關(guān)[26]。許多研究也表明，GA和1,5-AG較HbA1c更能反映餐后高血糖[28，29]。1,5-脫水葡萄糖醇(1,5-AG)是一個(gè)新的糖尿病診斷和監(jiān)控指標(biāo)，目前用于輔助糖化血紅蛋白反映餐后血糖波動(dòng)[30]。 有研究表明，1,5-AG密切與每日最高血糖值有關(guān)，而糖化血紅蛋白更加緊密地接近空腹血糖[31]。Kishimoto等[32]的初步研究表明，受試者的血糖波動(dòng)與1,5-AG水平可以通過α葡萄糖苷酶抑制劑得到改善，這是與α葡萄糖苷酶抑制劑其獨(dú)立地降低餐后高血糖密切相關(guān)。嚴(yán)格的血糖控制是必要的，除外降低糖尿患者高血糖水平，降低血糖波動(dòng)也成為糖尿病治療的主要目標(biāo)之一,正確的利用1,5-AG可以監(jiān)測短期血糖波動(dòng)水平的特性，為糖尿病早期篩查及早期治療提供理論基礎(chǔ)和支持。

2.3 1,5-AG輔助HbA1c對糖尿病的早期診斷和治療提供理論依據(jù) 敏感、特異的診斷指標(biāo)對糖尿病早期發(fā)現(xiàn)、早期治療具有重要的意義。OGTT是目前診斷糖耐量受損和糖尿病的金標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于臨床，但此方法較為繁瑣，不便捷，不適于大規(guī)模人群的篩查。一個(gè)理想的指標(biāo)代替，一直是糖尿病研究的熱點(diǎn)之一。國內(nèi)有研究報(bào)道1,5-AG對糖尿病的診斷具有較高的靈敏性和特異性，可為糖尿病的早期預(yù)測提供可靠的依據(jù)[33]。尤其對于爆發(fā)性1型糖尿病患者，1,5-AG可以反應(yīng)血糖急性波動(dòng)的血清學(xué)指標(biāo)[34]。袁月星[35]收集了糖尿病高危人群1 170例為研究對象，檢測指標(biāo)1，5-AG、FBG、PBG和HbA1c診斷糖尿病的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.920、0.874、0.933和0.887;組間比較發(fā)現(xiàn):血清1，5-AG與HbA1c、FBG和PBG相比，AUC值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示1，5-AG對糖尿病具有較高的診斷價(jià)值，為臨床系統(tǒng)評價(jià)1,5-AG對糖尿病的早期診斷提供理論依據(jù)和支持。

3 1，5脫水葡萄糖醇與糖尿病并發(fā)癥

3.1 1,5脫水葡萄糖醇與糖尿病微血管并發(fā)癥 2型糖尿病(T2DM)是由遺傳因素，免疫功能紊亂、微生物感染極其毒素、自由基毒素以及精神因素等各種治病因子作用于機(jī)體導(dǎo)致胰島功能減退及胰島素抵抗而引發(fā)的蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征[36]。糖尿病患者持續(xù)高血糖水平及血糖波動(dòng)均會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，血糖波動(dòng)尤為顯著并且影響氧化應(yīng)激效應(yīng)，與微小血管損傷存在聯(lián)系，糖尿病導(dǎo)致的長期的高糖狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致多種慢性并發(fā)癥的產(chǎn)生，如視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)及血管，嚴(yán)重威脅患者健康。其中微血管病變是最為常見的嚴(yán)重并發(fā)癥[37]，主要表現(xiàn)為糖尿病腎病(diabeticnephropathy,DN)及糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabeticretinopathy,DR)，嚴(yán)重影響了糖尿病患者的生存質(zhì)量。其中DR最為常見[36]。有流行病學(xué)調(diào)查顯示，DR在全世界范圍內(nèi)，是青壯年人群中首要致盲原因[38]，Kim等[39]研究表明，1,5-AG與糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生存在聯(lián)系，DR患者血清1,5-AG水平顯著降低。另外DN也是糖尿病主要并發(fā)癥之一，是2型糖尿病患者在排除尿路感染的情況下，3～6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)2次或2次以上微量蛋白尿或大量蛋白尿[40]。Lawler等[37]發(fā)現(xiàn),具有較低濃度的1,5-AG糖尿病患者發(fā)生DR和DN的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。Kim等[41]在一項(xiàng)研究中表明，1,5-AG水平在2型糖尿病慢性腎病階段初期及中期是一個(gè)可靠的血糖指標(biāo)，而當(dāng)CKD進(jìn)展至CKD4期時(shí)1,5-AG因eGFR嚴(yán)重下降不能很好的反應(yīng)血糖變化。而國內(nèi)也有研究發(fā)現(xiàn),2型DR和DN變患者的1,5-AG水平分別低于非DR和DN病變患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[42]。這些結(jié)果提供了令人信服的證據(jù)表明血糖波動(dòng)是糖尿病患者個(gè)人之間的微血管并發(fā)癥的重要預(yù)測因素[43]。1,5-AG作為反映血糖波動(dòng)的良好指標(biāo)，其在血糖控制惡劣時(shí)顯著下降，可見，血清1,5-AG水平與DM微小血管損傷存在密切聯(lián)系，可能作為DM人群微小血管損傷的良好標(biāo)志。

1,5-AG作為一項(xiàng)新的糖尿病血糖監(jiān)測指標(biāo)，其代謝穩(wěn)定，可靈敏的反映近期的血糖波動(dòng)情況和超過腎糖閾的高血糖狀況，同時(shí)能輔助診斷和監(jiān)測DM患者的常見并發(fā)癥，對DM早期診斷早期治療提供重要價(jià)值。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.10.041

067000 河北省承德市，承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科(溫曉曉、金鳳表、王靜娜)；河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科(張力輝)

金鳳表，067000 河北省承德市，承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科；

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R 587.1

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1002-7386(2017)10-1576-04

2016-11-09)