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    元胞自動(dòng)機(jī)在模擬細(xì)胞行為方面的應(yīng)用

    2017-06-01 12:20:40李向陽崔甜甜
    關(guān)鍵詞:規(guī)則生物生長(zhǎng)

    李向陽 孫 亮 崔甜甜

    (蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)學(xué)院,江蘇 蘇州 215000)

    元胞自動(dòng)機(jī)在模擬細(xì)胞行為方面的應(yīng)用

    李向陽 孫 亮*崔甜甜

    (蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)學(xué)院,江蘇 蘇州 215000)

    在生物細(xì)胞生長(zhǎng)機(jī)理以及莫諾德微分方程模型的基礎(chǔ)上,推導(dǎo)出生物細(xì)胞生長(zhǎng)以及底物消耗的微分方程,并基于此建立模擬生物細(xì)胞生長(zhǎng)的元胞自動(dòng)機(jī)模型(CABCGM)。CABCGM采用二維細(xì)胞自動(dòng)機(jī)作為細(xì)胞的生長(zhǎng)空間,采用Moore型鄰域作為細(xì)胞的鄰居規(guī)則,其演化規(guī)則根據(jù)細(xì)胞的生長(zhǎng)機(jī)理和推導(dǎo)出的動(dòng)力學(xué)微分方程設(shè)計(jì)。在建立元胞自動(dòng)機(jī)模型的前提下,以Matlab為開發(fā)工具來實(shí)現(xiàn)模型編程,并進(jìn)行仿真實(shí)驗(yàn)。仿真結(jié)果表明,利用元胞自動(dòng)機(jī)建立的生物細(xì)胞的生長(zhǎng)模型與實(shí)際微分方程細(xì)胞的生長(zhǎng)曲線比較吻合(尤其在前期時(shí)間段),故元胞自動(dòng)機(jī)能較好地描述細(xì)胞生長(zhǎng)的演化行為。

    元胞自動(dòng)機(jī)模型;生物細(xì)胞;細(xì)胞行為

    引言

    對(duì)于生物細(xì)胞生長(zhǎng)動(dòng)態(tài)的描述模型,最常用的是純數(shù)學(xué)模型。純數(shù)學(xué)模型一般為非線性動(dòng)力學(xué)微分方程[1-2],通常是在理想情況下通過理論推導(dǎo)得出來的,是一類確定性的機(jī)理模型。非線性動(dòng)力學(xué)微分方程的這一特點(diǎn)有些與生物細(xì)胞生長(zhǎng)的隨機(jī)性特點(diǎn)相悖,當(dāng)生物非線性系統(tǒng)的復(fù)雜性增加,以及求解微分方程或計(jì)算數(shù)值的過程變得越來越無望時(shí),元胞自動(dòng)機(jī)的優(yōu)點(diǎn)就突顯出來,它是非常靈活有效的建模工具。

    上世紀(jì)80年代末,Christopher Langton提出了人工生命,并指出生命系統(tǒng)的實(shí)現(xiàn)形式有多種,除已知的碳水化合物的形式,還可以利用別的物質(zhì)構(gòu)造出不同于自然生命的另類載體生命形式,賦予它們生命特征,使其具有進(jìn)化、變異等生命現(xiàn)象,得出生命的普遍行為。這類的形式可以是物理的、化學(xué)的以及程序的形式等[3-7]。元胞自動(dòng)機(jī),正是從人工生命衍生出的一個(gè)分支,其單位眾多、特定條件相互作用,具有量變到質(zhì)變的“涌現(xiàn)”現(xiàn)象等特性,是當(dāng)之無愧的復(fù)雜系統(tǒng),是自然生命系統(tǒng)的對(duì)偶系統(tǒng),為復(fù)雜系統(tǒng)建模、仿真和控制提供了一種理想的計(jì)算模型,其表現(xiàn)復(fù)雜系統(tǒng)的能力為細(xì)胞生長(zhǎng)過程的建模仿真提供了新思路[8]。細(xì)胞的生長(zhǎng)是一個(gè)復(fù)雜的生化過程,就單個(gè)細(xì)胞而言,其生物活性相對(duì)簡(jiǎn)單,但其形成的整個(gè)生化過程卻表現(xiàn)出復(fù)雜的行為[9-10]。細(xì)胞群落與環(huán)境相互作用,發(fā)展并豐富自身結(jié)構(gòu)或形態(tài),也即自組織過程。這個(gè)過程機(jī)理復(fù)雜,動(dòng)態(tài)行為多變,其演化具有多樣性、隨意性、不確定性以及強(qiáng)非線性等,說明它符合復(fù)雜系統(tǒng)的特征。目前,研究細(xì)胞生長(zhǎng)建立的模型不是以復(fù)雜系統(tǒng)的觀點(diǎn)建立的,所以建立的模型未能表現(xiàn)出復(fù)雜系統(tǒng)的特征,使得這類模型與細(xì)胞的生長(zhǎng)實(shí)際存在較大的差距。

    本研究基于生物細(xì)胞生長(zhǎng)的機(jī)理和推導(dǎo)出的動(dòng)力學(xué)微分方程,建立了模擬生物細(xì)胞生長(zhǎng)的元胞自動(dòng)機(jī)模型(cellular automata model of biology cell growth,CABCGM),并根據(jù)設(shè)計(jì)的Matlab規(guī)則進(jìn)行了編程設(shè)計(jì),并進(jìn)行了仿真實(shí)驗(yàn)。仿真實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,CABCGM能較好地復(fù)現(xiàn)動(dòng)力學(xué)微分方程所描述的生物細(xì)胞生長(zhǎng)過程,還可以使演化過程可視化。對(duì)于Matlab模擬生物細(xì)胞的研究鮮有報(bào)道,本次CABCGM的設(shè)計(jì),是用Matlab在生物細(xì)胞領(lǐng)域建模的新探索。

    1 實(shí)驗(yàn)方法

    1.1 細(xì)胞生長(zhǎng)及基質(zhì)消耗的動(dòng)力學(xué)微分方程的推導(dǎo)

    現(xiàn)代細(xì)胞動(dòng)力學(xué)的奠基人Monod為代表的眾多科學(xué)工作者對(duì)各種細(xì)胞動(dòng)力學(xué)模型進(jìn)行了研究和建模,其中最為著名的是莫諾德方程[11-13],即

    (1)

    式中:μ為比生長(zhǎng)速率;μm為最大比生長(zhǎng)速率;Ks為半飽和常數(shù),其值為比生長(zhǎng)速率等于最大比生長(zhǎng)速率一半時(shí)的基質(zhì)濃度;S為生長(zhǎng)的基質(zhì)濃度。

    按照比生長(zhǎng)速率的定義,有

    (2)

    聯(lián)立式(1)、(2)便得到

    (3)

    若取足夠小,則

    (4)

    聯(lián)立式(3)、(4)便得到差分方程,即

    (5)

    同理,在基質(zhì)消耗方面,根據(jù)碳守恒原理,S底物=X細(xì)胞+P產(chǎn)物+m維持,即

    (6)

    由于本次模擬不考慮產(chǎn)物的生成,故不考慮P產(chǎn)物項(xiàng),得

    (7)

    同理,若取得足夠小,即

    (8)

    聯(lián)立式(3)、(7)、(8),得到關(guān)于基質(zhì)消耗的差分方程如下:

    (9)

    以上為細(xì)胞生長(zhǎng)及基質(zhì)消耗的動(dòng)力學(xué)微分方程和差分方程的推導(dǎo)過程,可進(jìn)一步對(duì)其中的差分方程進(jìn)行理論特性統(tǒng)計(jì)分析,得到CABCGM與離散的生物細(xì)胞生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)模型在數(shù)學(xué)期望意義下是一致的結(jié)論,這對(duì)本研究構(gòu)造的CABCGM具有指導(dǎo)意義?;诖?,還可以假設(shè)細(xì)胞生長(zhǎng)過程中的濃度最大值為Xmax,細(xì)胞濃度在T0時(shí)間內(nèi)的最大變化量ΔXmax(t),根據(jù)細(xì)胞生長(zhǎng)機(jī)理和實(shí)驗(yàn)實(shí)例,設(shè)置參數(shù)后,Xmax和ΔXmax(t)可由式(3)和式(5)求出,為后面演化概率的設(shè)計(jì)做準(zhǔn)備。

    1.2 CABCGM結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)

    本次模型采用二維元胞自動(dòng)機(jī)作為生物細(xì)胞生長(zhǎng)模型,元胞自動(dòng)機(jī)中的每一個(gè)元胞代表一個(gè)生物細(xì)胞,每一個(gè)元胞具有不同的狀態(tài)。在元胞自動(dòng)機(jī)中,生物細(xì)胞的生長(zhǎng)演化過程就是元胞自動(dòng)機(jī)各個(gè)元胞在不同狀態(tài)值之間不斷轉(zhuǎn)化的過程。基于CA的生物細(xì)胞生長(zhǎng)模型被定義為一個(gè)五元組,有

    (10)

    式中:t為離散時(shí)間;Cells為CABCGM的基本元素,即元胞;Cellspace為細(xì)胞空間;Neighborhoods為CABCGM的鄰域,即演化規(guī)則的定義域;Rules為CABCGM的演化規(guī)則,規(guī)定著元胞狀態(tài)的演化,是CABCGM的核心。

    1.2.1 CABCGM的離散時(shí)間

    對(duì)生物細(xì)胞的整個(gè)生長(zhǎng)過程進(jìn)行離散化,對(duì)于每一個(gè)離散時(shí)刻t=kT0,其中k={0,1,2,…,N}為離散時(shí)間序列,T0為離散時(shí)間間隔。

    1.2.2 CABCGM細(xì)胞和細(xì)胞空間

    元胞是CABCGM的基本元素,假設(shè)CABCGM的元胞是一個(gè)微小的正方形。本次模擬的是在理想情況下在直徑為d=10 cm的平皿上生長(zhǎng)的細(xì)胞,最終長(zhǎng)出5×106個(gè)細(xì)胞,據(jù)此把每個(gè)細(xì)胞由圓形折合成正方形,得到單個(gè)細(xì)胞的邊長(zhǎng)為40 μm。整個(gè)細(xì)胞空間Cellspace={Cij|i,j∈{0,1,2,…,N}},其中N×N為元胞空間的元胞總數(shù)。

    1.2.3 CABCGM細(xì)胞鄰域

    CABCGM的元胞鄰域是其演化規(guī)則的演化作用范圍,也就是元胞演化規(guī)則的定義域。在此采用Moore型領(lǐng)域,定義如下:

    (11)

    1.2.4 CABCGM細(xì)胞狀態(tài)

    CA中的每一個(gè)元胞代表一個(gè)細(xì)胞,每個(gè)細(xì)胞具有不同的狀態(tài),令CA細(xì)胞Cell(i,j)在t時(shí)刻的狀態(tài)為Sij(t),取兩種狀態(tài)值(0和1)。其中,Sij(t)=0表示Cell(i,j)在t時(shí)刻為空或細(xì)胞死亡,Sij(t)=1表示新生細(xì)胞占據(jù)了該空格。如此,在CA模型中,細(xì)胞的生長(zhǎng)過程就是CA各個(gè)細(xì)胞單元的狀態(tài)值在0、1之間不斷轉(zhuǎn)化的過程。

    1.2.5 CABCGM的演化規(guī)則

    CA的演化規(guī)則具有局部特性,CA的每個(gè)細(xì)胞演化均依賴于與之相鄰的細(xì)胞狀態(tài)。也就是說,細(xì)胞下一時(shí)刻的狀態(tài)只與它鄰域的細(xì)胞狀態(tài)有關(guān)。CA按照演化規(guī)則進(jìn)行并行演化,即在任意一個(gè)離散時(shí)刻,細(xì)胞空間中所有細(xì)胞同時(shí)依據(jù)規(guī)則演化。

    根據(jù)生物細(xì)胞生長(zhǎng)機(jī)理以及推導(dǎo)出來的動(dòng)力學(xué)微分方程,設(shè)計(jì)了CABCGM的演化規(guī)則如下:

    1) IfSij(t)=0,then

    (12)

    式中,N(i,j,t)是t時(shí)刻CA元胞Cell(i,j)的Moore領(lǐng)域內(nèi)細(xì)胞的個(gè)數(shù),P0,1(i,j,t)為t時(shí)刻狀態(tài)為0的元胞在下一個(gè)時(shí)刻演化為狀態(tài)1的演化概率,P0,1,Thr(i,j,t)是t時(shí)刻狀態(tài)值為0的細(xì)胞下一個(gè)時(shí)刻演化為1的概率閾值。

    演化概率定義如下:

    (13)

    式中,ΔX(t)是CA模型中在t時(shí)刻的理想擴(kuò)增量,ΔXmax(t)是模型的最大擴(kuò)增量,L0,1是狀態(tài)0元胞向狀態(tài)1元胞演化的趨勢(shì)系數(shù),

    P0,1,Thr(i,j,t)、L0,1根據(jù)具體培養(yǎng)條件和機(jī)理確定,并在仿真實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行必要調(diào)整。

    2) IfSij(t)=1,then

    (14)

    1.3 仿真實(shí)驗(yàn)

    利用Matlab仿真軟件,編制CA的演化程序進(jìn)行仿真實(shí)驗(yàn)。CA的演化程序包括下列功能:

    1)利用推導(dǎo)公式須計(jì)算Xmax、ΔXmax,此外還需計(jì)算每一kT0時(shí)刻的細(xì)胞濃度、kT0→(k+1)T0時(shí)間段內(nèi)的細(xì)胞濃度變化量ΔXmax(t);

    2)在二維狀態(tài)空間上,自動(dòng)描繪CA的元胞狀態(tài)演化圖案;

    3)在每一個(gè)離散時(shí)刻kT0對(duì)CA元胞進(jìn)行質(zhì)量統(tǒng)計(jì),并換算成CA的細(xì)胞濃度,描繪出各狀態(tài)元胞隨時(shí)間變化的曲線;

    4)對(duì)每一kT0離散時(shí)刻CA的元胞進(jìn)行質(zhì)量統(tǒng)計(jì),并換算成CA的細(xì)胞濃度,描繪其隨時(shí)間變化的曲線。

    CABCGM的活細(xì)胞質(zhì)量統(tǒng)計(jì)方法是:將狀態(tài)值1的細(xì)胞質(zhì)量均視為1,因此當(dāng)狀態(tài)值為1的元胞數(shù)量為N1時(shí),那么狀態(tài)值1的元胞質(zhì)量為N1,設(shè)CA的元胞質(zhì)量換算成濃度的換算系數(shù)為α,則CA的細(xì)胞濃度C=αN1,換算系數(shù)α可在實(shí)驗(yàn)仿真時(shí)進(jìn)行必要的調(diào)整。

    2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    圖1 CABCGM模型演化過程中細(xì)胞濃度隨時(shí)間變化的曲線以及基質(zhì)濃度隨時(shí)間變化的曲線Fig.1 The cell concentration change over time in the evolution process of CABCGM model and the curve of the substrate concentration change over time

    由圖1可以看出,在開始的一段時(shí)間內(nèi),模擬的圖像與微分方程描述的曲線比較吻合,說明設(shè)計(jì)的元胞自動(dòng)機(jī)在規(guī)則和參數(shù)方面還較吻合,但隨著時(shí)間的進(jìn)行,圖像出現(xiàn)較大的分離,尤其是基質(zhì)消耗的曲線,說明當(dāng)細(xì)胞增至一定數(shù)量后,基質(zhì)瞬間被大量消耗,之前設(shè)計(jì)的元胞自動(dòng)機(jī)的規(guī)則和參數(shù)不再適應(yīng)。所以確切說,短期模擬細(xì)胞的生長(zhǎng),元胞自動(dòng)機(jī)較微分方程表現(xiàn)出諸多的優(yōu)勢(shì),但細(xì)胞數(shù)量到達(dá)一定值后,還需要調(diào)整元胞自動(dòng)機(jī)參數(shù)等,而微分方程就不需要調(diào)整。

    3 討論和結(jié)論

    本研究立足于生物細(xì)胞的生長(zhǎng)機(jī)理,在莫諾德方程的基礎(chǔ)上,推導(dǎo)出描述生物細(xì)胞生長(zhǎng)的非線性動(dòng)力學(xué)微分方程,通過考慮實(shí)際,對(duì)此微分方程設(shè)計(jì)參數(shù),建立了模擬生物細(xì)胞生長(zhǎng)演化的元胞自動(dòng)機(jī)模型(CABCGM),通過對(duì)元胞自動(dòng)機(jī)進(jìn)行規(guī)則的設(shè)計(jì),該模型的仿真結(jié)果能較好地復(fù)現(xiàn)動(dòng)力學(xué)微分方程所描述的生物細(xì)胞的生長(zhǎng)演化過程,且更能表現(xiàn)出復(fù)雜系統(tǒng)的復(fù)雜性(多樣性、隨機(jī)性、魯棒性、不確定性等)。本實(shí)驗(yàn)的新穎之處是:在莫諾德基礎(chǔ)上,推導(dǎo)出了細(xì)胞的生長(zhǎng)曲線微分方程,這與其他同行利用現(xiàn)成的微分方程離散化后再模擬是不同的。此外,本次模擬討論點(diǎn)在基質(zhì)瞬間被大量消耗的細(xì)胞值,確定了這個(gè)點(diǎn)后,可以讓元胞自動(dòng)機(jī)的模擬過程分段進(jìn)行,該點(diǎn)之前的按照以前的規(guī)則和參數(shù)運(yùn)行,該點(diǎn)之后的根據(jù)實(shí)際設(shè)計(jì)的新規(guī)則及參數(shù)進(jìn)行。 本課題的下一個(gè)研究重點(diǎn)是:利用CA模型的優(yōu)點(diǎn),更具體、更深入地模擬生物細(xì)胞的生長(zhǎng)演變,如具體到細(xì)胞的各個(gè)周期、細(xì)胞的成熟、成熟后的分裂分化等。

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    Applications of Cellular Automata to Simulate Cell Behavior

    Li Xiangyang Sun Liang*Cui Tiantian

    (Schoolofradiationmedicineandprotection,MedicalDepartment,Suzhouuniversity,Jiangsu,Suzhou215000)

    cellular automata model;biological cells;cell behavior

    10.3969/j.issn.0258-8021. 2017. 02.018

    2016-01-18, 錄用日期:2016-09-30

    國(guó)家自然科學(xué)基金(K112805915)

    R318

    D

    0258-8021(2017) 02-0248-04

    *通信作者(Corresponding author), E-mail: slhmz@126.com

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