元胞自動(dòng)機(jī)在模擬細(xì)胞行為方面的應(yīng)用

李向陽 孫 亮 崔甜甜

(蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)學(xué)院,江蘇 蘇州 215000)

元胞自動(dòng)機(jī)在模擬細(xì)胞行為方面的應(yīng)用

李向陽 孫 亮*崔甜甜

(蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)學(xué)院,江蘇 蘇州 215000)

在生物細(xì)胞生長機(jī)理以及莫諾德微分方程模型的基礎(chǔ)上，推導(dǎo)出生物細(xì)胞生長以及底物消耗的微分方程，并基于此建立模擬生物細(xì)胞生長的元胞自動(dòng)機(jī)模型(CABCGM)。CABCGM采用二維細(xì)胞自動(dòng)機(jī)作為細(xì)胞的生長空間，采用Moore型鄰域作為細(xì)胞的鄰居規(guī)則，其演化規(guī)則根據(jù)細(xì)胞的生長機(jī)理和推導(dǎo)出的動(dòng)力學(xué)微分方程設(shè)計(jì)。在建立元胞自動(dòng)機(jī)模型的前提下，以Matlab為開發(fā)工具來實(shí)現(xiàn)模型編程，并進(jìn)行仿真實(shí)驗(yàn)。仿真結(jié)果表明，利用元胞自動(dòng)機(jī)建立的生物細(xì)胞的生長模型與實(shí)際微分方程細(xì)胞的生長曲線比較吻合(尤其在前期時(shí)間段)，故元胞自動(dòng)機(jī)能較好地描述細(xì)胞生長的演化行為。

元胞自動(dòng)機(jī)模型；生物細(xì)胞；細(xì)胞行為

引言

對(duì)于生物細(xì)胞生長動(dòng)態(tài)的描述模型，最常用的是純數(shù)學(xué)模型。純數(shù)學(xué)模型一般為非線性動(dòng)力學(xué)微分方程[1-2]，通常是在理想情況下通過理論推導(dǎo)得出來的，是一類確定性的機(jī)理模型。非線性動(dòng)力學(xué)微分方程的這一特點(diǎn)有些與生物細(xì)胞生長的隨機(jī)性特點(diǎn)相悖，當(dāng)生物非線性系統(tǒng)的復(fù)雜性增加，以及求解微分方程或計(jì)算數(shù)值的過程變得越來越無望時(shí)，元胞自動(dòng)機(jī)的優(yōu)點(diǎn)就突顯出來，它是非常靈活有效的建模工具。

上世紀(jì)80年代末，Christopher Langton提出了人工生命，并指出生命系統(tǒng)的實(shí)現(xiàn)形式有多種，除已知的碳水化合物的形式，還可以利用別的物質(zhì)構(gòu)造出不同于自然生命的另類載體生命形式，賦予它們生命特征，使其具有進(jìn)化、變異等生命現(xiàn)象，得出生命的普遍行為。這類的形式可以是物理的、化學(xué)的以及程序的形式等[3-7]。元胞自動(dòng)機(jī)，正是從人工生命衍生出的一個(gè)分支，其單位眾多、特定條件相互作用，具有量變到質(zhì)變的“涌現(xiàn)”現(xiàn)象等特性，是當(dāng)之無愧的復(fù)雜系統(tǒng)，是自然生命系統(tǒng)的對(duì)偶系統(tǒng)，為復(fù)雜系統(tǒng)建模、仿真和控制提供了一種理想的計(jì)算模型，其表現(xiàn)復(fù)雜系統(tǒng)的能力為細(xì)胞生長過程的建模仿真提供了新思路[8]。細(xì)胞的生長是一個(gè)復(fù)雜的生化過程，就單個(gè)細(xì)胞而言，其生物活性相對(duì)簡單，但其形成的整個(gè)生化過程卻表現(xiàn)出復(fù)雜的行為[9-10]。細(xì)胞群落與環(huán)境相互作用，發(fā)展并豐富自身結(jié)構(gòu)或形態(tài)，也即自組織過程。這個(gè)過程機(jī)理復(fù)雜，動(dòng)態(tài)行為多變，其演化具有多樣性、隨意性、不確定性以及強(qiáng)非線性等，說明它符合復(fù)雜系統(tǒng)的特征。目前，研究細(xì)胞生長建立的模型不是以復(fù)雜系統(tǒng)的觀點(diǎn)建立的，所以建立的模型未能表現(xiàn)出復(fù)雜系統(tǒng)的特征，使得這類模型與細(xì)胞的生長實(shí)際存在較大的差距。

本研究基于生物細(xì)胞生長的機(jī)理和推導(dǎo)出的動(dòng)力學(xué)微分方程，建立了模擬生物細(xì)胞生長的元胞自動(dòng)機(jī)模型(cellular automata model of biology cell growth,CABCGM)，并根據(jù)設(shè)計(jì)的Matlab規(guī)則進(jìn)行了編程設(shè)計(jì)，并進(jìn)行了仿真實(shí)驗(yàn)。仿真實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CABCGM能較好地復(fù)現(xiàn)動(dòng)力學(xué)微分方程所描述的生物細(xì)胞生長過程，還可以使演化過程可視化。對(duì)于Matlab模擬生物細(xì)胞的研究鮮有報(bào)道，本次CABCGM的設(shè)計(jì)，是用Matlab在生物細(xì)胞領(lǐng)域建模的新探索。

1 實(shí)驗(yàn)方法

1.1 細(xì)胞生長及基質(zhì)消耗的動(dòng)力學(xué)微分方程的推導(dǎo)

現(xiàn)代細(xì)胞動(dòng)力學(xué)的奠基人Monod為代表的眾多科學(xué)工作者對(duì)各種細(xì)胞動(dòng)力學(xué)模型進(jìn)行了研究和建模，其中最為著名的是莫諾德方程[11-13]，即

(1)

式中：μ為比生長速率；μm為最大比生長速率；Ks為半飽和常數(shù)，其值為比生長速率等于最大比生長速率一半時(shí)的基質(zhì)濃度；S為生長的基質(zhì)濃度。

按照比生長速率的定義，有

(2)

聯(lián)立式(1)、(2)便得到

(3)

若取足夠小，則

(4)

聯(lián)立式(3)、(4)便得到差分方程，即

(5)

同理，在基質(zhì)消耗方面，根據(jù)碳守恒原理，S底物=X細(xì)胞+P產(chǎn)物+m維持，即

(6)

由于本次模擬不考慮產(chǎn)物的生成，故不考慮P產(chǎn)物項(xiàng)，得

(7)

同理，若取得足夠小，即

(8)

聯(lián)立式(3)、(7)、(8)，得到關(guān)于基質(zhì)消耗的差分方程如下：

(9)

以上為細(xì)胞生長及基質(zhì)消耗的動(dòng)力學(xué)微分方程和差分方程的推導(dǎo)過程，可進(jìn)一步對(duì)其中的差分方程進(jìn)行理論特性統(tǒng)計(jì)分析，得到CABCGM與離散的生物細(xì)胞生長動(dòng)力學(xué)模型在數(shù)學(xué)期望意義下是一致的結(jié)論，這對(duì)本研究構(gòu)造的CABCGM具有指導(dǎo)意義?；诖耍€可以假設(shè)細(xì)胞生長過程中的濃度最大值為Xmax，細(xì)胞濃度在T0時(shí)間內(nèi)的最大變化量ΔXmax(t)，根據(jù)細(xì)胞生長機(jī)理和實(shí)驗(yàn)實(shí)例，設(shè)置參數(shù)后，Xmax和ΔXmax(t)可由式(3)和式(5)求出，為后面演化概率的設(shè)計(jì)做準(zhǔn)備。

1.2 CABCGM結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)

本次模型采用二維元胞自動(dòng)機(jī)作為生物細(xì)胞生長模型，元胞自動(dòng)機(jī)中的每一個(gè)元胞代表一個(gè)生物細(xì)胞，每一個(gè)元胞具有不同的狀態(tài)。在元胞自動(dòng)機(jī)中，生物細(xì)胞的生長演化過程就是元胞自動(dòng)機(jī)各個(gè)元胞在不同狀態(tài)值之間不斷轉(zhuǎn)化的過程?；贑A的生物細(xì)胞生長模型被定義為一個(gè)五元組，有

(10)

式中：t為離散時(shí)間；Cells為CABCGM的基本元素，即元胞；Cellspace為細(xì)胞空間；Neighborhoods為CABCGM的鄰域，即演化規(guī)則的定義域；Rules為CABCGM的演化規(guī)則，規(guī)定著元胞狀態(tài)的演化，是CABCGM的核心。

1.2.1 CABCGM的離散時(shí)間

對(duì)生物細(xì)胞的整個(gè)生長過程進(jìn)行離散化，對(duì)于每一個(gè)離散時(shí)刻t=kT0，其中k={0,1,2，…，N}為離散時(shí)間序列，T0為離散時(shí)間間隔。

1.2.2 CABCGM細(xì)胞和細(xì)胞空間

元胞是CABCGM的基本元素，假設(shè)CABCGM的元胞是一個(gè)微小的正方形。本次模擬的是在理想情況下在直徑為d=10 cm的平皿上生長的細(xì)胞，最終長出5×106個(gè)細(xì)胞，據(jù)此把每個(gè)細(xì)胞由圓形折合成正方形，得到單個(gè)細(xì)胞的邊長為40 μm。整個(gè)細(xì)胞空間Cellspace={Cij|i，j∈{0,1,2,…，N}}，其中N×N為元胞空間的元胞總數(shù)。

1.2.3 CABCGM細(xì)胞鄰域

CABCGM的元胞鄰域是其演化規(guī)則的演化作用范圍，也就是元胞演化規(guī)則的定義域。在此采用Moore型領(lǐng)域，定義如下：

(11)

1.2.4 CABCGM細(xì)胞狀態(tài)

CA中的每一個(gè)元胞代表一個(gè)細(xì)胞，每個(gè)細(xì)胞具有不同的狀態(tài)，令CA細(xì)胞Cell(i,j)在t時(shí)刻的狀態(tài)為Sij(t)，取兩種狀態(tài)值(0和1)。其中，Sij(t)=0表示Cell(i,j)在t時(shí)刻為空或細(xì)胞死亡，Sij(t)=1表示新生細(xì)胞占據(jù)了該空格。如此，在CA模型中，細(xì)胞的生長過程就是CA各個(gè)細(xì)胞單元的狀態(tài)值在0、1之間不斷轉(zhuǎn)化的過程。

1.2.5 CABCGM的演化規(guī)則

CA的演化規(guī)則具有局部特性，CA的每個(gè)細(xì)胞演化均依賴于與之相鄰的細(xì)胞狀態(tài)。也就是說，細(xì)胞下一時(shí)刻的狀態(tài)只與它鄰域的細(xì)胞狀態(tài)有關(guān)。CA按照演化規(guī)則進(jìn)行并行演化，即在任意一個(gè)離散時(shí)刻，細(xì)胞空間中所有細(xì)胞同時(shí)依據(jù)規(guī)則演化。

根據(jù)生物細(xì)胞生長機(jī)理以及推導(dǎo)出來的動(dòng)力學(xué)微分方程，設(shè)計(jì)了CABCGM的演化規(guī)則如下：

1) IfSij(t)=0,then

(12)

式中，N(i,j,t)是t時(shí)刻CA元胞Cell(i,j)的Moore領(lǐng)域內(nèi)細(xì)胞的個(gè)數(shù)，P0,1(i,j,t)為t時(shí)刻狀態(tài)為0的元胞在下一個(gè)時(shí)刻演化為狀態(tài)1的演化概率，P0,1,Thr(i,j,t)是t時(shí)刻狀態(tài)值為0的細(xì)胞下一個(gè)時(shí)刻演化為1的概率閾值。

演化概率定義如下：

(13)

式中，ΔX(t)是CA模型中在t時(shí)刻的理想擴(kuò)增量,ΔXmax(t)是模型的最大擴(kuò)增量，L0,1是狀態(tài)0元胞向狀態(tài)1元胞演化的趨勢(shì)系數(shù)，

P0,1,Thr(i,j,t)、L0,1根據(jù)具體培養(yǎng)條件和機(jī)理確定，并在仿真實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行必要調(diào)整。

2) IfSij(t)=1,then

(14)

1.3 仿真實(shí)驗(yàn)

利用Matlab仿真軟件，編制CA的演化程序進(jìn)行仿真實(shí)驗(yàn)。CA的演化程序包括下列功能：

1)利用推導(dǎo)公式須計(jì)算Xmax、ΔXmax，此外還需計(jì)算每一kT0時(shí)刻的細(xì)胞濃度、kT0→(k+1)T0時(shí)間段內(nèi)的細(xì)胞濃度變化量ΔXmax(t)；

2)在二維狀態(tài)空間上，自動(dòng)描繪CA的元胞狀態(tài)演化圖案；

3)在每一個(gè)離散時(shí)刻kT0對(duì)CA元胞進(jìn)行質(zhì)量統(tǒng)計(jì)，并換算成CA的細(xì)胞濃度，描繪出各狀態(tài)元胞隨時(shí)間變化的曲線；

4)對(duì)每一kT0離散時(shí)刻CA的元胞進(jìn)行質(zhì)量統(tǒng)計(jì)，并換算成CA的細(xì)胞濃度，描繪其隨時(shí)間變化的曲線。

CABCGM的活細(xì)胞質(zhì)量統(tǒng)計(jì)方法是：將狀態(tài)值1的細(xì)胞質(zhì)量均視為1，因此當(dāng)狀態(tài)值為1的元胞數(shù)量為N1時(shí)，那么狀態(tài)值1的元胞質(zhì)量為N1，設(shè)CA的元胞質(zhì)量換算成濃度的換算系數(shù)為α，則CA的細(xì)胞濃度C=αN1，換算系數(shù)α可在實(shí)驗(yàn)仿真時(shí)進(jìn)行必要的調(diào)整。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

圖1 CABCGM模型演化過程中細(xì)胞濃度隨時(shí)間變化的曲線以及基質(zhì)濃度隨時(shí)間變化的曲線Fig.1 The cell concentration change over time in the evolution process of CABCGM model and the curve of the substrate concentration change over time

由圖1可以看出，在開始的一段時(shí)間內(nèi)，模擬的圖像與微分方程描述的曲線比較吻合，說明設(shè)計(jì)的元胞自動(dòng)機(jī)在規(guī)則和參數(shù)方面還較吻合，但隨著時(shí)間的進(jìn)行，圖像出現(xiàn)較大的分離，尤其是基質(zhì)消耗的曲線，說明當(dāng)細(xì)胞增至一定數(shù)量后，基質(zhì)瞬間被大量消耗，之前設(shè)計(jì)的元胞自動(dòng)機(jī)的規(guī)則和參數(shù)不再適應(yīng)。所以確切說，短期模擬細(xì)胞的生長，元胞自動(dòng)機(jī)較微分方程表現(xiàn)出諸多的優(yōu)勢(shì)，但細(xì)胞數(shù)量到達(dá)一定值后，還需要調(diào)整元胞自動(dòng)機(jī)參數(shù)等，而微分方程就不需要調(diào)整。

3 討論和結(jié)論

本研究立足于生物細(xì)胞的生長機(jī)理，在莫諾德方程的基礎(chǔ)上，推導(dǎo)出描述生物細(xì)胞生長的非線性動(dòng)力學(xué)微分方程，通過考慮實(shí)際，對(duì)此微分方程設(shè)計(jì)參數(shù)，建立了模擬生物細(xì)胞生長演化的元胞自動(dòng)機(jī)模型(CABCGM)，通過對(duì)元胞自動(dòng)機(jī)進(jìn)行規(guī)則的設(shè)計(jì)，該模型的仿真結(jié)果能較好地復(fù)現(xiàn)動(dòng)力學(xué)微分方程所描述的生物細(xì)胞的生長演化過程，且更能表現(xiàn)出復(fù)雜系統(tǒng)的復(fù)雜性(多樣性、隨機(jī)性、魯棒性、不確定性等)。本實(shí)驗(yàn)的新穎之處是：在莫諾德基礎(chǔ)上，推導(dǎo)出了細(xì)胞的生長曲線微分方程，這與其他同行利用現(xiàn)成的微分方程離散化后再模擬是不同的。此外，本次模擬討論點(diǎn)在基質(zhì)瞬間被大量消耗的細(xì)胞值，確定了這個(gè)點(diǎn)后，可以讓元胞自動(dòng)機(jī)的模擬過程分段進(jìn)行，該點(diǎn)之前的按照以前的規(guī)則和參數(shù)運(yùn)行，該點(diǎn)之后的根據(jù)實(shí)際設(shè)計(jì)的新規(guī)則及參數(shù)進(jìn)行。 本課題的下一個(gè)研究重點(diǎn)是：利用CA模型的優(yōu)點(diǎn)，更具體、更深入地模擬生物細(xì)胞的生長演變，如具體到細(xì)胞的各個(gè)周期、細(xì)胞的成熟、成熟后的分裂分化等。

[1] Bajpai RK, Reu BM. Evalution of feeding strategies in carbon-regulated secondary metabolite production through mathematical modeling. Biotechnology and Bioengineering. 1981, 23(4): 717-738.

[2] Menezes J. Mathematical modeling of penicillin-G fed-batch fermentation[J]. Journal of Chemical Technology and Biotechnology.1994,61(2):123-138.

[3] 李廣運(yùn),韓力群. 人工生命及其基本原理[J]. 計(jì)算機(jī)仿真,2004(5):121-125.

[4] 喻海飛,汪定偉. 人工生命研究綜述[J]. 信息與控制,2004(4):434-439.

[5] 盧欣華,孫吉貴,韓霄松,等. 人工生命：計(jì)算機(jī)與生物學(xué)交叉的前沿學(xué)科[J]. 計(jì)算機(jī)科學(xué),2008(5):9-13.

[6] 黃文高,潘志庚. 人工生命在計(jì)算機(jī)圖形學(xué)中的應(yīng)用[J]. 計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)與圖形學(xué)學(xué)報(bào),2005(7):1383-1388.

[7] 張曉榮. 計(jì)算主義:從Cyborg走向人工生命[J]. 青海社會(huì)科學(xué),2007(1):133-135.

[8] Ray TS. An evolutionary approach to synthetic biology: Zen and the art of creating life. Artificial Life Journal, 1994,1(1/2):179-209.

[9] 于乃功,阮曉鋼. 模擬青霉素發(fā)酵過程中菌體生長動(dòng)態(tài)的細(xì)胞自動(dòng)機(jī)模型[J]. 生物物理學(xué)報(bào),2004(2):155-162.

[10] 于乃功,阮曉鋼. 細(xì)胞自動(dòng)機(jī)及其在菌體生長建模仿真中的應(yīng)用[J]. 系統(tǒng)仿真學(xué)報(bào),2004(12):2651-2654.

[11] 孔維寶,董妙音,李萬武,等. 從莫諾方程談起——生物類本科專業(yè)教學(xué)中3個(gè)相似方程的探討[J]. 微生物學(xué)通報(bào),2015(8):1599-1602.

[12] 鄭學(xué)翔. 第二講 微生物生長動(dòng)力學(xué)[J]. 釀酒科技,1982(4):22-27.

[13] 吳佩琮. 第四講 微生物生長代謝過程數(shù)學(xué)模型的建立[J]. 食品與發(fā)酵工業(yè),1982(4):73-81.

[14] 王鵬,楊明,靳禎. 細(xì)胞自動(dòng)機(jī)及MATLAB仿真[J]. 中北大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2006,27(5):388-391.

Applications of Cellular Automata to Simulate Cell Behavior

Li Xiangyang Sun Liang*Cui Tiantian

(Schoolofradiationmedicineandprotection,MedicalDepartment,Suzhouuniversity,Jiangsu,Suzhou215000)

cellular automata model;biological cells;cell behavior

10.3969/j.issn.0258-8021. 2017. 02.018

2016-01-18， 錄用日期:2016-09-30

國家自然科學(xué)基金(K112805915)

R318

D

0258-8021(2017) 02-0248-04

*通信作者(Corresponding author)， E-mail: slhmz@126.com