神經(jīng)生長因子制劑輔助血腫清除術(shù)=對多灶性腦出血患者神經(jīng)功能恢復(fù)的影響

郝文炯+折剛剛+魏健強(qiáng)++白茫茫++賈云峰++李健++王茂德

[摘要] 目的 分析神經(jīng)生長因子制劑輔助血腫清除術(shù)對多灶性腦出血患者神經(jīng)功能恢復(fù)的影響。 方法 選取2013年8月～2015年8月延安大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科收治的多灶性腦出血患者90例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，各45例。對照組患者接受單純血腫清除術(shù)治療，觀察組患者接受神經(jīng)生長因子制劑輔助血腫清除術(shù)治療。治療15 d后，采用CT掃描并顯示兩組患者病灶區(qū)域血流參數(shù)，同時(shí)檢測血清神經(jīng)功能指標(biāo)及炎癥因子含量。 結(jié)果 治療15 d后，觀察組局部腦血容量、局部腦血流量高于對照組，平均通過時(shí)間短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；觀察組腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子含量高于對照組，神經(jīng)元特異性烯醇化酶、髓鞘堿性蛋白、B型鈉尿肽前體含量低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；觀察組血清炎癥因子白介素-6、白介素-10、白介素-11、腫瘤壞死因子-α、高遷移率族蛋白B1含量低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 神經(jīng)生長因子制劑輔助血腫清除術(shù)可增加多灶性腦出血患者的腦血流量，優(yōu)化神經(jīng)功能，具有積極的臨床意義。

[關(guān)鍵詞] 多灶性腦出血；血腫清除術(shù)；神經(jīng)生長因子；神經(jīng)功能

[中圖分類號] R743.34 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）12（b）-0072-04

Influence of hematoma aspiration assisted with nerve growth factor preparations for the recovery of neurological function in patients with multifocal cerebral hemorrhage

HAO Wenjiong1 ZHE Ganggang1 WEI Jianqiang1 BAI Mangmang1 JIA Yunfeng1 LI Jian1 WANG Maode2▲

1.Department of Neurosurgery， Affiliated Hospital of Yan'an University， Shaanxi Province， Yan'an 716000， China；2.Department of Neurosurgery， the First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University， Shaanxi Province， Xi'an 710061， China

[Abstract] Objective To analyze the influence of hematoma aspiration assisted with nerve growth factor preparations for the recovery of neurological function in patients with multifocal cerebral hemorrhage. Methods Ninety cases of patients with multifocal cerebral hemorrhage admitted to Department of Neurosurgery of Affiliated Hospital of Yan'an University from August 2013 to August 2015 were selected as research subjects， and they were divided into observation group and control group according to the random number table， each group had 45 cases. The control group received hematoma aspiration， the observation group received hematoma aspiration assisted with nerve growth factor preparations. After 15 d， CT scanning was used to test the blood flow parameters of lesions of the two groups， the serum nerve function indexes and the contents of inflammatory factors were detected. Results After treatment for 15 d， the regional cerebral blood flow， regional cerebral blood volume of observation group were higher than those of control group， the mean transit time was lower than that of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）； the content of brain-derived neurotrophic factor of observation group was higher than that of control group， the contents of neuron-specific enolase， myelin basic protein， B-type natriuretic peptide precursor were lower than those of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）； the contents of serum inflammatory factors interleukin-6， interleukin-10， interleukin-11， tumor necrosis factor-α， high mobility group protein B1 of observation group were lower than those of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Hematoma aspiration assisted with nerve growth factor preparations can increase the cerebral blood flow of patients with multifocal cerebral hemorrhage， optimize the neural function， which has a positive clinical significance.

[Key words] Multifocal cerebral hemorrhage； Hematoma aspiration； Nerve growth factor； Neurological function

多灶性腦出血是指腦內(nèi)同時(shí)出現(xiàn)2個(gè)或者2個(gè)以上病灶的腦出血，具有病情重、病死率高、預(yù)后差等臨床特點(diǎn)，需早期接受治療以優(yōu)化最終結(jié)局。急診血腫清除術(shù)是治療多灶性腦出血的常規(guī)方法，在解除顱內(nèi)血腫壓迫的同時(shí)避免繼發(fā)性水腫的發(fā)生，但是目前有研究顯示單純血腫清除術(shù)在優(yōu)化患者遠(yuǎn)期神經(jīng)功能方面的作用有限，可能與受損神經(jīng)元功能無法恢復(fù)相關(guān)[1-2]。鼠神經(jīng)生長因子（mouse nerve growth factor）是典型的神經(jīng)生長因子制劑，與人神經(jīng)生長因子極其相似，可促進(jìn)正常神經(jīng)細(xì)胞的生長、再生，對受損的神經(jīng)細(xì)胞也有積極的修復(fù)作用[3-4]。馮霞等[5]的研究已經(jīng)證實(shí)鼠神經(jīng)生長因子在提高腦損傷患者神經(jīng)功能方面的積極作用，較多學(xué)者也推薦將其應(yīng)用于臨床腦出血患者的治療中。本研究將鼠神經(jīng)生長因子作為血腫清除術(shù)的輔助治療藥物應(yīng)用于多灶性腦出血患者中，重點(diǎn)分析其給患者神經(jīng)功能方面帶來的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年8月～2015年8月延安大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科收治的多灶性腦出血患者90例作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)MRI診斷符合多灶性腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)；②發(fā)病前6個(gè)月無腦出血、梗死病史；③發(fā)病前1個(gè)月未服用阿司匹林、華法林等抗凝藥物；④患者家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴先天性腦血管疾?。虎诎榛A(chǔ)性神經(jīng)功能障礙；③伴所用藥物過敏；④伴全身嚴(yán)重感染性疾??；⑤伴心肝腎功能嚴(yán)重異常。按照隨機(jī)數(shù)字表法將90例患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，各45例。對照組中男25例，女20例；年齡43～78歲，平均（61.28±9.32）歲；體重48～83 kg，平均（69.83±8.12）kg；腦出血病因：高血壓病21例，顱內(nèi)血管畸形9例，血液疾病6例，顱內(nèi)惡性腫瘤4例，其他5例。觀察組中男24例，女21例；年齡42～79歲，平均（62.74±9.07）歲；體重46～84 kg，平均（69.76±8.55）kg；腦出血病因：高血壓病22例，顱內(nèi)血管畸形8例，血液疾病5例，顱內(nèi)惡性腫瘤4例，其他6例。兩組患者性別、年齡、體重、腦出血病因等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組采取錐顱穿刺血腫引流術(shù)，具體步驟如下：①穿刺部位：以頭顱CT所示的最大層面中心為靶點(diǎn)，按三維坐標(biāo)（X、Y、Z軸）方法，確定血腫穿刺靶點(diǎn)在顱內(nèi)三維空間中的位置，即指X軸：靶點(diǎn)到外側(cè)頭皮距離；Y軸：靶點(diǎn)到前冠狀線距離；Z軸：靶點(diǎn)到基線的距離。但要避開血管密集區(qū)和重要功能區(qū)。②操作步驟：常規(guī)消毒，局麻后用尖刀刺破頭皮，用顱錐、錐透顱骨刺破硬腦膜，拔出顱錐，在導(dǎo)絲導(dǎo)引下將引流管緩慢地送入血腫中心（即靶點(diǎn)），退出導(dǎo)絲，外接注射器，緩慢負(fù)壓抽吸，可吸出血腫的液態(tài)部分，放置固定引流管，無菌紗布包扎。術(shù)后復(fù)查頭顱CT并確保血腫內(nèi)引流管安放位置良好。間隔6 h向血腫腔內(nèi)注射尿激酶3萬U，關(guān)閉引流管2 h后打開引流，以后每日2次引流管注入尿激酶3萬U，關(guān)閉引流管2 h后打開引流。3～5 d后待頭顱CT證實(shí)血腫大部分吸收后可拔出引流管，消毒，包扎穿刺點(diǎn)。

觀察組在血腫清除術(shù)治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用鼠神經(jīng)生長因子制劑進(jìn)行輔助治療，具體如下：入院當(dāng)天開始肌注鼠神經(jīng)生長因子注射劑（武漢海特生物制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20060051）20 μg/次，1次/d，連續(xù)應(yīng)用15 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 CT血流灌注參數(shù) 治療15 d后，采用常規(guī)平掃確定血腫最大層面，自肘正中靜脈高壓注射顯影劑碘海醇（湖南漢森制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20066916）50 mL及生理鹽水30 mL，注射速率4.5 mL/s，注射5 s后開始CT掃描。灌注圖中將血腫邊緣<1 cm定義為血腫邊緣區(qū)，≥1 cm定義為血腫外層區(qū)，于上述位置設(shè)置感興趣區(qū)（ROI），測量ROI的局部腦血容量（rCBF）、局部腦血流量（rCBV）、平均通過時(shí)間（MTT）。

1.3.2 血清學(xué)指標(biāo) 治療后15 d，取兩組患者空腹肘靜脈血2 mL，室溫靜置并離心取上清液，檢測如下指標(biāo)：①神經(jīng)功能指標(biāo)：腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、髓鞘堿性蛋白（MBP）、B型鈉尿肽前體（pro-BNP）。②炎癥因子：白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）、白介素-11（IL-11）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)錄入軟件為SPSS 20.0，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CT血流灌注參數(shù)

治療15 d后，觀察組患者的CT血流灌注參數(shù)rCBF、rCBV水平顯著高于對照組，MTT水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 神經(jīng)功能指標(biāo)

治療15 d后，觀察組BDNF含量顯著高于對照組，NSE、MBP、pro-BNP含量顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 炎癥因子

治療15 d后，觀察組血清炎癥因子IL-6、IL-10、IL-11、TNF-α、HMGB1含量均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

3 討論

多灶性腦出血患者出血量多，繼發(fā)性水腫明顯，引起的軀體功能障礙及神經(jīng)損傷均較單發(fā)性腦出血嚴(yán)重，早期進(jìn)行血腫清除手術(shù)是疾病治療的基本方法，但是在患者神經(jīng)功能保護(hù)及恢復(fù)方面需加入針對性藥物以提高療效[6]。神經(jīng)生長因子制劑具有促進(jìn)神經(jīng)生長、修復(fù)損傷神經(jīng)的作用，鼠神經(jīng)生長因子是目前臨床應(yīng)用較多的神經(jīng)生長因子制劑，已經(jīng)被證實(shí)可為損傷神經(jīng)元提供豐富的營養(yǎng)物質(zhì)，促使神經(jīng)功能恢復(fù)[7]。本研究將鼠神經(jīng)生長因子與血腫清除術(shù)聯(lián)合應(yīng)用于多灶性腦出血患者中，重點(diǎn)探討鼠神經(jīng)生長因子輔助治療在優(yōu)化患者神經(jīng)功能方面的作用。

多灶性腦出血患者局部出血量較多，繼發(fā)水腫的出現(xiàn)可進(jìn)一步壓迫神經(jīng)組織并加重其功能損傷。顱內(nèi)血管破裂后對神經(jīng)元細(xì)胞的血供、氧供均出現(xiàn)障礙，隨著時(shí)間的延長，神經(jīng)元可發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)性的壞死[8-10]。早期恢復(fù)神經(jīng)組織血供是臨床腦出血治療的基本原則之一，檢測顱內(nèi)重要血管的血流狀況也可間接說明患者的神經(jīng)功能狀態(tài)[11]。CT灌注成像是反映顱內(nèi)血管血流量、血流速度的最可靠方式，本研究在治療15 d后采用CT灌注成像法檢測兩組患者的rCBF、rCBV、MTT，發(fā)現(xiàn)觀察組患者rCBF、rCBV水平較高，MTT水平較低。rCBF、rCBV與顱內(nèi)缺血區(qū)血供狀態(tài)呈正比，MTT可反映血流阻力及血管微血栓狀態(tài)[12]，以上結(jié)果提示鼠神經(jīng)生長因子的輔助治療可顯著優(yōu)化多灶性腦出血患者的顱內(nèi)血供，通過早期恢復(fù)神經(jīng)元細(xì)胞的血供來保護(hù)其功能。

除了血液供應(yīng)狀態(tài)以外，神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)存在較多特異性分子，其在生理狀態(tài)下含量穩(wěn)定，當(dāng)腦出血等意外事件發(fā)生導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境平衡破壞時(shí)，BDNF、NSE、MBP、pro-BNP等神經(jīng)功能特異性指標(biāo)含量可發(fā)生相應(yīng)改變，可直接反映患者神經(jīng)功能走勢[13-14]。BDNF屬于內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，具有保護(hù)神經(jīng)元不受氧化應(yīng)激損傷、穩(wěn)定神經(jīng)元內(nèi)環(huán)境、促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖分化等作用，在腦出血、癲癇、腦外傷等發(fā)生時(shí)，BDNF含量可下降。NSE屬于糖酵解代謝酶，當(dāng)腦損傷發(fā)生時(shí)可從胞內(nèi)釋放進(jìn)入腦脊液，并從受損的血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)[15]。MBP是神經(jīng)組織特有蛋白質(zhì)，在神經(jīng)組織細(xì)胞破壞時(shí)可大量釋放進(jìn)入腦脊液并被檢測到。pro-BNP是BNP的裂解產(chǎn)物，具有良好的穩(wěn)定性，已經(jīng)被證實(shí)與腦出血密切相關(guān)[16]。腦出血后顱內(nèi)壓增高可一定程度上增加BNP分泌，循環(huán)血中pro-BNP含量也隨之上升。本研究中，觀察組患者治療15 d后，和對照組相比血清BDNF含量較高，NSE、MBP、pro-BNP含量較低，結(jié)合各個(gè)因子的生理學(xué)作用，說明鼠神經(jīng)生長因子的加入可有效提高腦出血患者的神經(jīng)功能，減少神經(jīng)元損傷。

多項(xiàng)研究均已經(jīng)證實(shí)，炎性反應(yīng)與腦功能損傷間存在必然聯(lián)系，嚴(yán)重的炎性反應(yīng)多預(yù)示著治療預(yù)后不良。李迪等[17]研究指出，炎性反應(yīng)可加劇血腦屏障損害，對神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，直接參與了繼發(fā)性神經(jīng)功能損傷的發(fā)生發(fā)展。IL-6、IL-10、IL-11、TNF-α、HMGB1是目前研究較多的炎癥標(biāo)志性分子，IL-6、IL-11、TNF-α具有積極的促炎作用，當(dāng)炎性反應(yīng)發(fā)生時(shí)其含量大幅上升[18-19]。IL-10屬于抗炎因子家族，在炎性反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)可反應(yīng)性分泌增多，當(dāng)患者病情緩解時(shí)其含量也隨之下降，與促炎因子含量呈正相關(guān)關(guān)系。HMGB1是一種核內(nèi)非組蛋白，可單獨(dú)作為炎性因子參與炎性反應(yīng)，也可與其他因子結(jié)合成為復(fù)合體[20-21]。本研究中，觀察組患者治療15 d后，和對照組相比血清炎癥因子IL-6、IL-10、IL-11、TNF-α、HMGB1含量均較低，提示鼠神經(jīng)生長因子的輔助治療可有效抑制機(jī)體炎性反應(yīng)，減少炎癥因子對神經(jīng)元功能的直接損失作用，由此發(fā)揮間接的神經(jīng)保護(hù)作用，這可能是本研究中患者神經(jīng)功能改善的機(jī)制之一。

綜上所述，神經(jīng)生長因子制劑輔助血腫清除術(shù)可增加多灶性腦出血患者的腦血流量，優(yōu)化神經(jīng)功能，值得在日后臨床實(shí)踐中推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2016-09-08 本文編輯：張瑜杰）