體外循環(huán)肺損傷機制與肺保護策略的研究進展

鄭坤++張紅

[摘要] 體外循環(huán)肺損傷是心臟手術(shù)最常見的并發(fā)癥之一，具有較高的死亡率。提高心臟手術(shù)麻醉的安全性及術(shù)后患者的預(yù)后，成為麻醉醫(yī)師關(guān)注的重點。本文整合近年來相關(guān)研究資料，簡述了體外循環(huán)肺損傷的機制是全身炎癥反應(yīng)綜合征和肺缺血再灌注損傷，并就這兩點主要機制為出發(fā)點，分析了非藥物肺保護與藥物肺保護特點；提出了深入研究體外循環(huán)肺損傷機制以及合理應(yīng)用體外循環(huán)肺保護策略，對降低術(shù)后并發(fā)癥、提高生存質(zhì)量有重要的臨床意義。

[關(guān)鍵詞] 肺保護；肺損傷；體外循環(huán)

[中圖分類號] R654.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）12（b）-0032-04

Research progress of lung injury and lung protective strategies by cardiopulmonary bypass

ZHENG Kun ZHANG Hong

Department of Anesthesia， Affiliated Hospital of Zunyi Medical College， Guizhou Province， Zunyi 563003， China

[Abstract] Cardiopulmonary bypass lung injury is one of the most common complications of cardiac surgery and has a high mortality rate. The prognosis of patients undergoing cardiac surgery and improve the safety of anesthesia， become the focus of attention of the anesthesiologist. This paper integrates the related research data in recent years， the mechanism of lung injury during cardiopulmonary bypass is a systemic inflammatory response syndrome and lung ischemia reperfusion injury， and the two main mechanisms as a starting point， analysis of non drug and drug lung protective lung protection characteristics； put forward in-depth research on cardiopulmonary bypass mechanism of lung injury and reasonable application of cardiopulmonary bypass lung protective strategies to reduce postoperative complications and improve the quality of life has important clinical significance.

[Key words] Lung protection； Lung injury； Cardiopulmonary bypass

體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）肺損傷是心臟手術(shù)最常見的并發(fā)癥，輕者僅是一過性輕微癥狀，重者表現(xiàn)為急性肺損傷或呼吸窘迫綜合征[1]，由此所致的肺功能不全[2]，病死率高達50%～70%，是CPB術(shù)后患者死亡主要原因之一。因此，長期以來醫(yī)學(xué)界一直在研究其發(fā)生機制，并尋找安全有效的肺保護策略。

1 CPB肺損傷發(fā)生機制

CPB肺損傷的發(fā)生機制十分復(fù)雜，目前研究認為主要作用的因素是全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和肺缺血-再灌注損傷（lung ischemia-reperfusion injury，I/R injury）。

1.1 SIRS

CPB是非生理循環(huán)，此過程中血液與非生物性的（CPB設(shè)備和管道等）接觸、肝素或魚精蛋白等其他藥物的使用、血液成分的破壞、麻醉與手術(shù)等因素導(dǎo)致補體系統(tǒng)的激活、內(nèi)毒素血癥和炎癥因子相互作用，引起一系列反應(yīng)。

1.1.1 補體激活 補體主要成分是一種具有酶促反應(yīng)活性的糖蛋白，CPB過程會激活機體補體系統(tǒng)，血液中C3上升后，將產(chǎn)生補體活性片段C3a、C4a和C5a等過敏毒素[3]，進一步促進嗜堿粒細胞和肥大細胞釋放大量炎性介質(zhì)，導(dǎo)致肺內(nèi)皮和上皮細胞的通透性增加以及肺小血管收縮[4]，最后導(dǎo)致肺水腫。

1.1.2 細胞因子 腫瘤壞死因子α（TNF-α）在CPB中引起的肺部炎癥起關(guān)鍵作用，TNF-α直接誘導(dǎo)細胞凋亡，影響肺泡上皮細胞和肺血管內(nèi)皮細胞，并且間接調(diào)節(jié)免疫細胞功能，誘導(dǎo)肺損傷[5]；另外巨噬細胞，內(nèi)皮細胞和其他免疫細胞可產(chǎn)生活性氧、NADPH氧化酶、一氧化氮合酶（NOS）和細胞表面分子和激活促炎性細胞因子[TNF-α和白細胞介素（IL）][6]，引起“超級炎癥反應(yīng)”損壞組織及細胞，導(dǎo)致氣體交換減少、肺順應(yīng)性下降。

1.2 I/R injury

肺由于其解剖結(jié)構(gòu)上的特點，易發(fā)生缺血再灌注損傷。肺臟主要供血血管是支氣管動脈和肺動脈，其中支氣管動脈供血量僅占肺血流量的1%～3%[7]，若在CPB過程中，一方面阻斷腔靜脈，右心血液大部分由腔靜脈引入人工心肺機內(nèi)，此時肺動脈無血運，只有由支氣管動脈為肺供血，所以易造成肺臟供血不足或缺血；另一方面，由于CBP中需要處于亞低溫狀態(tài)，此時肺組織相對血液溫度較高，肺組織代謝活躍，又由于缺氧代謝底物不足，細胞產(chǎn)生ATP減少，這時肺臟相對其他器官來說處于高氧耗、高溫、高代謝狀態(tài)，因此肺組織完全處于缺氧、缺血狀態(tài)；當(dāng)開放升主動脈后，心臟復(fù)跳使肺動脈恢復(fù)血運，高氧合的血液灌注肺組織，肺組織中超氧化物歧化酶和過氧化物酶平衡失調(diào)，引起氧自由基的大量釋放和蓄積[8]，最終引起肺細胞水腫，導(dǎo)致肺損傷。新的證據(jù)表明，缺血再灌注后，線粒體中氧自由基的產(chǎn)生，對肺細胞損傷起至關(guān)重要的作用[9]。除此之外，肺缺血再灌注損傷還能夠誘導(dǎo)肺細胞凋亡[10]，而肺細胞的凋亡可能是CPB后肺損傷的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)[11]。肺缺血再灌注能破壞機體內(nèi)氧化損傷和抗氧化的平衡[12]，并導(dǎo)致Na+泵失活，引起細胞內(nèi)Ca2+超載，促進細胞凋亡和壞死；肺缺血再灌注損傷誘導(dǎo)調(diào)控著幾個信號通路，包括很多轉(zhuǎn)錄因子（如缺氧誘導(dǎo)因子或凋亡誘導(dǎo)因子）、誘導(dǎo)Caspase途徑、激活基質(zhì)金屬蛋白酶、多聚ADP核糖活化，這些信號通路參與調(diào)節(jié)機體細胞凋亡，最終導(dǎo)致肺功能障礙[13]。

2 CPB非藥物肺保護

2.1 超濾

超濾能迅速降低體內(nèi)多余的水分，同時降低血液中炎性因子水平，對術(shù)后肺功能恢復(fù)有好處[14]，且聯(lián)合應(yīng)用不同的超濾方法，相比單一超濾能較好地改善CPB術(shù)后肺功能[15]。

2.2 缺血預(yù)處理

缺血預(yù)處理是指對器官組織短暫缺血預(yù)先再灌注，提高組織對缺血的耐受性。楊曉涵等[16]在CPB胸腔鏡手術(shù)中發(fā)現(xiàn)，阻斷股動脈進行下肢缺血預(yù)處理，可以降低CPB肺損傷的程度；在大鼠CPB模型中[17]，應(yīng)用遠程缺血預(yù)處理可減輕大鼠術(shù)后肺損傷，其機制與抑制炎性反應(yīng)和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)有關(guān)。

2.3 缺血后處理

缺血后處理原理簡單來說就是缺血和再灌注交替，主要目的是保護再灌注對缺血組織器官造成的損傷。缺血后處理降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng)， 提升機體組織的抗氧化能力，抑制肺細胞凋亡[18]，還能夠減少早期生長因子的表達，減少炎癥因子釋放，降低肺部炎癥反應(yīng)[19]。

3 CPB藥物肺保護

3.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素能降低毛細血管通透性，減輕組織水腫，還能抑制白細胞浸潤，控制炎癥反應(yīng)[20]；王強等[21]在風(fēng)心病瓣膜替換術(shù)后使用糖皮質(zhì)激素，發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素能夠改善肺通氣功能，提高PEF值。然而，Osch等[22]發(fā)現(xiàn)術(shù)中應(yīng)用地塞米松，不僅不能有效明顯降低CPB引起的全身炎癥反應(yīng)，還可能影響術(shù)后的凝血和出血，增加術(shù)后再開胸的風(fēng)險。Whitlock等[23]發(fā)現(xiàn)術(shù)中應(yīng)用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，并沒有降低術(shù)后的發(fā)病率和死亡率，不支持在心臟手術(shù)的患者中常規(guī)使用。

3.2 烏司他丁

烏司他丁能抑制多種蛋白酶活性，減少纖維蛋白的分解，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制炎癥因子釋放和清除氧自由基。Yang等[24]發(fā)現(xiàn)，烏司他丁在CPB中使用后，能降低術(shù)后IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α的水平，而且能夠改善術(shù)后肺功能；王顯悅等[25]在主動脈夾層全弓置換的手術(shù)中應(yīng)用大劑量烏司他丁，發(fā)現(xiàn)明顯降低了患者術(shù)后肺部感染、長期機械通氣的比例，也同時縮短了ICU住院的時間。

3.3 七氟醚

七氟醚是吸入麻醉藥，具有器官保護作用。在犬的缺血再灌注模型中，七氟醚后處理能夠抑制TNF-α釋放[26]，提高CPB術(shù)后犬的氧合指數(shù)、動態(tài)肺順應(yīng)性，降低犬呼吸指數(shù)[27]；使用七氟醚預(yù)處理CPB手術(shù)的患者，能夠降低血清中IL-6、IL-8的水平，提示七氟烷能夠減少CPB術(shù)后炎性介質(zhì)的釋放，減輕炎癥反應(yīng)[28]，改善肺功能。

3.4 西維來司鈉

西維來司鈉是一種特異性的中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑，具有清除自由基、減輕炎癥反應(yīng)的作用。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，其是治療SIRS相關(guān)急性肺損傷的有效藥[29]，而且它還對機體器官缺血再灌注損傷有保護作用[30]。在臨床應(yīng)用中，Morimoto等[31]在CPB胸主動脈手術(shù)研究中發(fā)現(xiàn)，西維來司鈉能夠改善患者術(shù)后肺功能，預(yù)防深低溫主動脈手術(shù)后的嚴重呼吸衰竭，縮短術(shù)后通氣時間、ICU住院時間。

3.5 右美托咪定

右美托咪定具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、穩(wěn)定血流動力學(xué)作用，而且對機體重要器官也有保護作用。研究表明，右美托咪定可以降低血清中促進炎因子IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α水平[32]，促進抗炎細胞因子IL-10的產(chǎn)生[33]，抑制核因子-κB活化[34]，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而抑制CPB缺血再灌注損傷相關(guān)的炎癥反應(yīng)[35]。臨床研究中，在先心病患兒手術(shù)后發(fā)現(xiàn)，右美托咪定能夠抑制CPB術(shù)后炎癥反應(yīng)，減輕患兒CPB后肺損傷[36]，縮短術(shù)后需要機械通氣的時間[37]；在心臟瓣膜置換術(shù)患者中發(fā)現(xiàn)，右美托咪定能改善患者肺功能，預(yù)防急性肺損傷的發(fā)生，加快患者術(shù)后的轉(zhuǎn)歸[38]。基礎(chǔ)研究中，在大鼠肺缺血再灌注損傷模型中[39]，發(fā)現(xiàn)右美托咪定可以通過PI3K/AKT信號通路，對肺缺血再灌注損傷起保護作用；Cui等[40]對培養(yǎng)后的肺泡上皮細胞使用右美托咪定研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定能夠通過誘導(dǎo)產(chǎn)生過氧化氫，減少氧自由基生成和細胞色素C的釋放，并且抑制肺上皮細胞凋亡，提高細胞的存活和增殖，從而減輕氧化應(yīng)激對肺的損傷。

4 小結(jié)

目前CPB術(shù)后肺損傷的具體機制還不是十分清楚，歸結(jié)原因主要是SIRS與肺缺血再灌注損傷。SIRS是由CPB引起補體的激活、細胞因子的釋放、中性粒細胞聚集等所導(dǎo)致；肺缺血再灌注損傷是由CPB引起氧化應(yīng)激反應(yīng)、肺細胞凋亡以及肺臟血管自身解剖因素所導(dǎo)致。

CPB肺保護策略主要是非藥物肺保護與藥物肺保護。非藥物肺保護包括超濾、缺血預(yù)處理和后處理，目前已經(jīng)在臨床中得到了較好肺保護效果，而且應(yīng)用得廣泛、成熟。藥物肺保護包括糖皮質(zhì)激素、烏司他丁、七氟醚、西維來司鈉、右美托咪定。其中烏司他丁、七氟醚在臨床應(yīng)用中，肺保護效果已經(jīng)得到一致認可，并且安全、有效；糖皮質(zhì)激素能夠降低CPB術(shù)后炎癥反應(yīng)，但對患者也有不利影響，其對肺臟是否有保護作用，是否能降低術(shù)后死亡率，需要進一步研究其使用方案及機制；西維來司鈉、右美托咪定是目前研究的熱門藥物，尤其是右美托咪定具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、穩(wěn)定血流動力學(xué)等特點，能夠輔助手術(shù)中的麻醉，大量基礎(chǔ)研究以及臨床研究，都證明它們均具有良好的肺保護作用，但目前臨床應(yīng)用并不是十分廣泛，其安全性、實用性有待進一步研究。

CPB導(dǎo)致的肺損傷是延長住院時間，影響患者恢復(fù)的主要原因之一。因此深入研究CPB肺損傷機制與肺保護策略，對降低術(shù)后并發(fā)癥、提高生存質(zhì)量有重要的臨床意義。

[參考文獻]

[1] Kiessling AH，Guo FW，Gokdemir Y，et al. The influence of selective pulmonary perfusion on the inflammatory response and clinical outcome of patients withchronic obstructive pulmonary disease undergoing cardiopulmonary bypass [J]. Interact Cardiovasc Thorac Surg，2014，18（6）：732-739.

[2] Ranucci M，Ballotta A，et al. Postoperative hypoxia and length of intensive care unit stay after cardiac surgery：the underweight paradox [J]. PLoS One，2014，9（4）：e93992.

[3] Warren OJ，Smith AJ，Alexiou C，et al. The inflammatory response to cardiopulmonary bypass：part 1-Mechanisms of pathogenesis [J]. J Cardiothorac Vasc Anesth，2009，23（2）：223-231.

[4] 凡小慶，王瑞婷.細胞因子與體外循環(huán)肺損傷的研究進展[J].臨床肺科雜志，2014，19（5）：892-894.

[5] Gao M，Xie B，Gu C，et al. Targeting the proinflammatory cytokine tumor necrosis factor-α to alleviate cardiopulmonary bypass-induced lung injury [J]. Mol Med Rep，2015， 11（4）：2373-2378.

[6] Bougioukas I，Didilis V，Emigholz J，et al. The effect of amifostine on lung ischaemia-reperfusion injury in rats [J]. Interact Cardiovasc Thorac Surg，2016，23（2）：273-279.

[7] 宋曉蓉.體外循環(huán)心臟手術(shù)肺保護的研究進展[J].中國臨床保健雜志，2015，18（1）：103-104.

[8] 高光潔，宋丹丹，張鐵錚，等.體外循環(huán)后再灌注氧化及全身炎性反應(yīng)與肺上皮損傷關(guān)系的探討[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2011，38（7）：1383-1385.

[9] Kalogeris T，Bao Y，Korthuis RJ. Mitochondrial reactive oxygenspecies：a double edged sword in ischemia/reperfusion vs preconditioning [J]. Redox Biol，2014，2（2）：702-714.

[10] 張華，趙日紅，劉漫君.重組人促紅細胞生成素對高氧肺損傷新生大鼠細胞凋亡及蛋白激酶B表達的影響[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2013，26（5）：469-472.

[11] 高銘鑫，于洋.腫瘤壞死因子-α在體外循環(huán)術(shù)后肺損傷的作用及機制研究進展[J].心肺血管病雜志，2013， 32（4）：528-530.

[12] Mcdonald CI，F(xiàn)raser JF，Coombes JS，et al. Oxidative stressduring extracorporeal circulation [J]. Eur J Cardiothorac Surg，2014，46（6）：937-943.

[13] Salameh A，Dhein S. Strategies for Pharmacological Organoprotection during Extracorporeal Circulation Targeting Ischemia-Reperfusion Injury [J]. Front Pharmacol，2015，6：296.

[14] 閆世偉，付長江，王繼宏，等.改良超濾在小兒體外循環(huán)中的應(yīng)用[J].華西醫(yī)學(xué)，2015，30（3）：464-467.

[15] 龔建平，梁秀生，冷冰花，等.超濾技術(shù)對體外循環(huán)心臟瓣膜置換術(shù)肺損傷保護的研究[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2015， 12（14）：5-8.

[16] 楊曉涵，于洪濤，張銳，等.遠程缺血預(yù)處理對全胸腔鏡體外循環(huán)手術(shù)的肺保護作用[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2016， 23（21）：43-49.

[17] 涂杰，梁東科，劉國峰，等.遠程缺血預(yù)處理對大鼠體外循環(huán)后肺損傷的保護作用及機制探討[J].海南醫(yī)學(xué)，2015， 25（9）：1256-1258.

[18] Hu QH，Luo FY，Luo WJ，et al. Ischemic postconditioning reduces ischemic reperfusion injury of non-heart-beating donor grafts in a rat lung transplant [J]. Exp Clin Transplant，2013，11（1）：44-49.

[19] Wu H，Lei S，Yuan J，et al. Ischemic postconditioning downregulates Egr-1 expression and attenuates postischemic pulmonary inflammatory cytokine release and tissue injury in rats [J]. J Surg Res，2013，181（2）：204-212.

[20] 王楊，徐志云.糖皮質(zhì)激素治療體外循環(huán)心臟術(shù)后全身炎癥反應(yīng)的研究進展[J].國際心血管病雜志，2014，41（4）：243-245.

[21] 王強，彭超，胥飆，等.風(fēng)濕性心臟病圍手術(shù)期最大呼氣流量的變化及應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對其的影響[J].臨床心血管病雜志，2016，32（8）：826-830.

[22] Osch D，Dieleman JM，Nathoe HM，et al. Intraoperative High-Dose Dexamethasone in Cardiac Surgery and the Risk of Rethoracotomy [J]. Ann Thorac Surg，2015，100（6）：2237-2242.

[23] Whitlock RP，Devereaux PJ，Teoh KH，et al. Methylprednisolone in patients undergoing cardiopulmonary bypass （SIRS）： a randomised， double-blind， placebo-controlled trial [J]. Lancet，2015，386（10000）：1243-1253.

[24] Yang G，Xue X，Chen Y，et al. Effects of cardiopulmonary bypass on lung nuclear factor-kappa B activity，cytokine release，and pulmonary function in dogs [J]. Iran J Basic Med Sci，2015，18（12）：1233-1239.

[25] 王顯悅，懂文鵬，童光，等.大劑量烏司他丁對A型主動脈夾層全弓置換患者的臟器保護作用[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2016，36（8）：1085-1089.

[26] 謝菲，李冬冬，張紅，等.腫瘤壞死因子-α在七氟醚后處理減輕體外循環(huán)犬肺損傷中的作用[J].遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015，38（6）：577-580.

[27] 李冬冬，羅俊麗，陳松，等.七氟醚后處理對體外循環(huán)犬肺保護的作用[J].貴州醫(yī)藥，2015，39（6）：492-495.

[28] Yu QB，Li HM，Wang SY，et al. Sevoflurane downregulates interleukin-6 and interleukin-8 levels in patients after cardiopulmonary bypass surgery：a meta-analysis [J]. Genetics and Molecular Research，2015，14（4）：19016-19027.

[29] Xiao XG，Zu HG，Li QG，et al. Sivelestat sodium hydrate attenuates acute lung injury by decreasing systemic inflammation in a rat model of severe burns [J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2016，20（3）：528-536.

[30] Sakai S，Tajima H，Miyashita T，et al. Sivelestat sodium hydrate inhibits neutrophil migration to the vessel wall and suppresses hepatic ischemia-reperfusion injury [J]. Digestive Diseases and Sciences，2014，59（4）：787-794.

[31] Morimoto K，Nishimura K，Miyasaka S，et al. The effect of sivelestat sodium hydrate on severe respiratory failure after thoracic aortic surgery with deep hypothermia [J]. Ann Thorac Cardiovasc Surg，2011，17（4）：369-375.

[32] Bulow NM，Colpo E，Pereira RP，et al. Dexmedetomidine decreases the inflammatory response to myocardial surgery under mini-cardiopulmonary bypass [J]. Braz J Med Biol Res，2016，49（4）：e4646.

[33] Chen S，Hua F，Lu J，et al. Effect of dexmedetomidine on myocardial ischemia-reperfusion injury [J]. Int J Clin Exp Med，2015，8（11）：21166-21172.

[34] Ueki M，Kawasaki T，Habe K，et al. The effects of dexmedetomidine on inflammatory mediators after cardiopulmonary bypass [J]. Anaesthesia，2014，69（7）：693-700.

[35] 張濤元，杜肖南，董海龍.右美托咪啶對體外循環(huán)手術(shù)的器官保護作用[J].中國體外循環(huán)雜志，2015，13（3）：185-188.

[36] 李遠強，王志剛，宮本晶，等.右美托咪定對體外循環(huán)下心內(nèi)直視手術(shù)患兒肺功能的影響[J].中國體外循環(huán)雜志，2014，12（3）：149-151.

[37] Achuff BJ，Nicolson SC，Elci OU，et al. Intraoperative dexmedetomidine reduces postoperative mechanical ventilation in infants after open heart surgery [J]. Pediatr Crit Care Med，2015，16（5）：440-447.

[38] 米穎，秦再生，歐陽銘文.右美托咪啶對體外循環(huán)手術(shù)患者的肺保護作用[J].河南醫(yī)學(xué)，2016，27（17）：2786-2790.

[39] Zhang W，Zhang JQ，Meng FM，et al. Dexmedetomidine protects against lung ischemia-reperfusion injury by the PI3K/Akt/HIF-1α signaling pathway [J]. J Anesth，2016， 30（5）：826-833.

[40] Cui J，Zhao H，Wang C，et al. Dexmedetomidine attenuates oxidative stress induced lung alveolar epithelial cell apoptosis in vitro [J]. Oxid Med Cell Longev，2015， 2015： 358-396.

（收稿日期：2015-09-15 本文編輯：王紅雙）