淋巴細(xì)胞注射聯(lián)合口服地屈孕酮治療同種免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床研究

龍成英+徐珊珊

[摘要]目的 研究淋巴細(xì)胞注射聯(lián)合口服地屈孕酮治療同種免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床效果。方法 隨機(jī)選擇200例2015年1月～2016年1月在我院封閉抗體均為陰性的同種免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，將其隨機(jī)均分為對照組和研究組。研究組患者孕前開始接受淋巴細(xì)胞注射、妊娠后加服地屈孕酮；對照組患者孕后開始接受淋巴細(xì)胞注射聯(lián)合口服地屈孕酮。同時對兩組患者進(jìn)行定期隨訪，觀察兩組患者的妊娠成功率、病理妊娠率。結(jié)果 經(jīng)過相應(yīng)的治療后，兩組患者的轉(zhuǎn)陽性情況較為明顯，但組間轉(zhuǎn)陽性情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。以妊娠≥12周的患者為妊娠成功，研究組的妊娠成功率（80.0%）明顯高于對照組（62.0%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=17.267，P=0.018）。結(jié)論 采用孕前注射淋巴細(xì)胞、妊娠后加服地屈孕酮治療同種免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者，改善體內(nèi)細(xì)胞免疫狀態(tài)，具有較好的療效。

[關(guān)鍵詞]淋巴細(xì)胞注射；地屈孕酮；免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)

[中圖分類號] R714.21 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）12（b）-0099-03

Clinical study of lymphocyte injection combined with oral administration of progesterone in the treatment of alloimmune recurrent abortion

LONG Cheng-ying XU Shan-shan

Renkang Hospital of Dongguan，Guangdong Province，Dongguan 523952，China

[Abstract]Objective To study the clinical effect of lymphocyte injection combined with oral administration of progesterone in the treatment of alloimmune recurrent abortion.Methods Two hundred patients were randomly selected from January 2015 to January 2016 in our hospital with negative closed antibodies for recurrent abortion and the same kind of immunity，and were randomly divided into the control group and the study group equally.The patients of the study group was given the injection of lymphocyte and when pregnancy for progesterone plus；the patients of the control group，pregnancy was given lymphocyte injection combined with oral dydrogesterone.At the same time，patients of the two groups were regularly followed up to observe with pregnancy success rate and pathological pregnancy rate.Results After the corresponding treatment，patients with the positive situation of the two groups was more obvious，but the difference between the positive and negative cases was not significant （P>0.05）.Patients with greater or equal to 12 weeks pregnancy were successful，the success rate of pregnancy of the study group （80.0%） was significantly higher than that of the control group （62.0%），the difference was statistically significant （χ2=17.267，P=0.018）.Conclusion The preinjection of lymphocytes，pregnancy plus oral dydrogesterone in the treatment of patients with alloimmune recurrent spontaneous abortion，improve the cell immune status in vivo，has good curative effect.

[Key words]Lymphocyte injection；Progesterone；Immune recurrent abortion

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是婦科常見的自然流產(chǎn)2次及2次以上的情況，發(fā)病率約占自然流產(chǎn)的4.0%[1]。研究表明，因免疫所引發(fā)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)約占52%，可分為自身免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和同種免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[2]。臨床上常采用父方或第三方個體的淋巴細(xì)胞注射主動免疫治療封閉抗體陰性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，人為主動地強化妊娠免疫學(xué)機(jī)制，抑制母胎間細(xì)胞的免疫排斥反應(yīng)，從而降低流產(chǎn)率[3]。但是，不同的時間注射淋巴細(xì)胞影響患者的治療效果，我院對此做了探究，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

隨機(jī)選擇2015年1月～2016年1月我院確診且符合封閉抗體均為陰性的同種免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]的200例患者，將其隨機(jī)分為兩組，研究組100例，年齡21～40歲，平均年齡（31.04±36.17）歲；不明原因自然流產(chǎn)2～4次，平均流產(chǎn)次數(shù)（2.6±0.4）次；流產(chǎn)孕齡6～12周。對照組100例，年齡22～39歲，平均年齡（30.38±3.29）歲；不明原因自然流產(chǎn)2～4次，平均流產(chǎn)次數(shù)（2.5±0.5）次；流產(chǎn)孕齡6～11周。所有參試者月經(jīng)均正常，且均為陰性封閉抗體，且無死胎、死產(chǎn)、活產(chǎn)史，配偶無血液傳染病，所有入選病例均知情并簽署同意書。兩組患者的病情、流產(chǎn)情況、流產(chǎn)次數(shù)、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

研究組患者前半年開始接受注射淋巴細(xì)胞免疫治療，每2～3周1次，4次為1個療程，妊娠后（血清β-HCG>100 mU/ml）時加服地屈孕酮片（荷蘭，Abbott Healthcare Products B.V.；H20130110）10 mg 2次/d，直至妊娠12周；對照組患者孕后（血清β-HCG>100 mU/ml）開始接受免疫治療，1次/周，聯(lián)合口服地屈孕酮片10 mg，2次/d。直至妊娠12周。治療使用的淋巴細(xì)胞均來自無血緣關(guān)系的丈夫或第三方外周血淋巴細(xì)胞，丈夫或第三方供者血液檢查肝腎功能、HIV、丙肝、乙肝、梅毒等各項監(jiān)測指標(biāo)正常。治療時，抽取25 ml肘靜脈血，加入適量濃度的肝素鈉抗凝，且用淋巴細(xì)胞分離液（上海華精生物高科技有限公司）在無菌條件下提取淋巴細(xì)胞，并用生理鹽水洗滌3次，最后用生理鹽水稀釋成1 ml，于前臂內(nèi)側(cè)分3點皮下注射。30 min后觀察有無不良反應(yīng)，如癢痛、紅腫水泡、血腫等。

1.3觀察指標(biāo)

用蘇木精復(fù)染的方法，如果細(xì)胞中有棕黃色信號出現(xiàn)，則為陽性。詳細(xì)記錄治療后妊娠成功率、病理妊娠率，在治療過程中妊娠后流產(chǎn)者，病例按病理妊娠處理。在治療過程中妊娠后分娩者或妊娠≥12周按妊娠成功處理。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療后的轉(zhuǎn)陽性情況比較

治療后兩組患者的轉(zhuǎn)陽性情況較為明顯，但組間轉(zhuǎn)陽性情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2兩組患者治療后的妊娠結(jié)果比較

治療后研究組患者中足月分娩、孕齡≥12周、自然流產(chǎn)、畸形及異位妊娠者占比明顯高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。以妊娠≥12周的患者為成功，研究組的妊娠的成功率為80.0%（80/100），明顯高于對照組的62.0%（62/100），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=17.267，P=0.018）（表2）。

3討論

免疫性復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)是育齡婦女常見的癥狀，病因復(fù)雜，多次反復(fù)流產(chǎn)影響患者的身心健康[5]。臨床上治療該類疾病常用黃體酮、地屈孕酮以及中藥保胎治療，但并未達(dá)到理想的效果。所以積極尋求安全性高、療效顯著的治療免疫性反復(fù)性流產(chǎn)的方法極為重要[6]。相關(guān)研究表明，不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可能與患者不能正常封閉抗體引發(fā)對胚胎的排斥，從而導(dǎo)致流產(chǎn)的現(xiàn)象[7]。正常妊娠的產(chǎn)婦，母體淋巴細(xì)胞表面抗原與封閉抗體結(jié)合以及滋養(yǎng)細(xì)胞本身結(jié)合，從而阻斷母兒之間的免疫識別反應(yīng)[8]。

近年來，常采用丈夫或第三者無關(guān)個體的健康靜脈血淋巴細(xì)胞提取液治療免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，并取得了較好的治療效果[9-10]。依據(jù)生物體內(nèi)的免疫學(xué)原理，小劑量反復(fù)多次注射淋巴細(xì)胞，利用父系抗原刺激母體內(nèi)的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答，同時有很多免疫方面的因素影響著母體免疫系統(tǒng)的微環(huán)境[11-12]。地屈孕酮是一種結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性孕激素相似高效口服孕激素，具有保胎的作用，也不會引起女胎男性化的特點[13]。它獨特的藥理作用，可以降低胎兒對催產(chǎn)素的敏感性還可以支持卵巢分泌黃體酮的功能，抑制子宮肌層收縮，給胚胎一個安靜的發(fā)育環(huán)境；還可以降低母胎界面的免疫反應(yīng)，維持妊娠，降低流產(chǎn)率[14-15]。相關(guān)文獻(xiàn)證實[16]，淋巴細(xì)胞注射聯(lián)合地屈孕酮治療免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的有效方案，進(jìn)一步提高了患者妊娠成功的概率。但對于采取淋巴細(xì)胞注射和口服地屈孕酮的時間成為探究的熱點。

研究顯示，兩組患者經(jīng)過相應(yīng)的治療后，兩組患者的轉(zhuǎn)陽性情況較為明顯，但組間比較轉(zhuǎn)陽性情況差異不明顯。以妊娠≥12周的患者為成功，采用孕前開始接受淋巴細(xì)胞注射、妊娠后加服地屈孕酮的妊娠成功率明顯高于采用孕后開始接受淋巴細(xì)胞注射聯(lián)合口服地屈孕酮的妊娠成功率。

綜上所述，采用孕前注射淋巴細(xì)胞、妊娠后加服地屈孕酮治療同種免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者，改善體內(nèi)細(xì)胞免疫狀態(tài)，具有較好的療效，對進(jìn)一步拓展治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)具有重要的臨床指導(dǎo)意義。

[參考文獻(xiàn)]

[1]羅振宇，柴冬寧，李萍，等.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因分析及免疫治療[J].中國婦幼保健，2016，31（4）：782-784.

[2]李維宏，牟曉玲.黃體酮保胎治療對不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者外周血輔助性T淋巴細(xì)胞17/調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞免疫失衡的影響研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18（36）：4444-4449.

[3]蘇迎春，肖素梅，甘建寧，等.3種不同免疫治療方法治療不明原因復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的效果比較[J].中國婦幼保健，2016，31（6）：1228-1230.

[4]蘇輝，左莉莉，孫海茹，等.血清HCG、孕酮水平與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)女性早期妊娠流產(chǎn)的相關(guān)性[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2016， 32（4）：595-597.

[5]高原，沈宇清，鄭亮玉.淋巴細(xì)胞主動免疫聯(lián)合黃體酮治療原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效分析[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2016， 23（10）：114-116.

[6]張振武，劉津.淋巴細(xì)胞主動免疫在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)治療中的效果及血液流變學(xué)的臨床意義[J].中國婦幼保健，2016， 34（10）：2154-2156.

[7]肖世金，趙愛民.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因?qū)W研究進(jìn)展[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2014，30（1）：41-45.

[8]付錦華，朱霄鶴，孫紅，等.環(huán)孢素A治療難治性免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)隨機(jī)對照研究[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2016， 32（5）：441-445.

[9]楊素娟，趙志明，王瑋，等.主動免疫治療原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)1005例療效評價[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2016，32（4）：311-313.

[10]付錦華，朱霄鶴，孫紅，等.粒細(xì)胞集落刺激因子治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)：一項隨機(jī)對照試驗[J].中國新藥與臨床雜志，2015，34（8）：602-606.

[11]厲勇，肖琨，崔冬冰，等.淋巴細(xì)胞免疫治療對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者免疫調(diào)節(jié)功能及妊娠結(jié)局的影響[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志，2015，25（22）：3881-3883.

[12]鄒琳，彭彩玲，許麗華，等.321例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者采用丈夫或無關(guān)個體淋巴細(xì)胞免疫治療的臨床分析[J].中國婦幼保健，2014，29（24）：3951-3952.

[13]王榮，鄒立波.黃體酮陰道凝膠聯(lián)合地屈孕酮治療不明原因早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)療效觀察[J].中國婦幼保健，2016， 31（12）：2518-2520.

[14]陳雷寧，裘毓雯，歐湘紅，等.異體淋巴細(xì)胞免疫治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)巢式病例對照研究[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2014，30（4）：295-298.

[15]松下和子，王興娟.中西醫(yī)治療復(fù)發(fā)性早期流產(chǎn)的研究進(jìn)展[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2014，21（21）：191-193，196.

[16]劉念，閻炯，宋婕萍，等.染色體多態(tài)性與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系研究[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2015，31（1）：75-77.