組蛋白修飾研究的歷程和意義

郭曉強(qiáng)

組蛋白跟核酸一樣是染色體的組成成分，有關(guān)組蛋白修飾的研究加深了對(duì)遺傳物質(zhì)表達(dá)的認(rèn)識(shí)。一系列科學(xué)家的工作解明了組蛋白的多種翻譯后修飾，如乙酰化、甲基化、泛素化等，有助于生命科學(xué)從傳統(tǒng)的線性和靜態(tài)的研究轉(zhuǎn)型為非線性和動(dòng)態(tài)的研究，也給疾病治療提供了新思路。

1953年，沃森（J.D.Watson）和克里克（F.Crick）提出“DNA雙螺旋模型”，標(biāo)志著分子生物學(xué)的誕生；1958年，克里克進(jìn)一步提出“中心法則”，確立了DNA的“中心”地位。DNA攜帶遺傳信息，借助RNA分子作為中介，最終指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成。自此開始，DNA研究在生命科學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域占據(jù)了核心地位，并且引領(lǐng)著科學(xué)發(fā)展潮流。但是，原核生物DNA處于一種近乎“裸露”的狀態(tài)，而真核生物DNA則與組蛋白等成分以染色體形式被壓縮在狹小的細(xì)胞核內(nèi)，這樣就產(chǎn)生了一個(gè)科學(xué)上的問題：對(duì)真核生物來說，比原核生物多出的組蛋白有何種價(jià)值？它是一個(gè)可有可無的“角色”，還是一個(gè)至關(guān)重要的“成員”？

組蛋白與染色體

組蛋白研究可追溯至19世紀(jì)末。1884年，德國有機(jī)化學(xué)家科賽爾（A.Kossel）首次從細(xì)胞核中鑒定出一種攜帶正電荷呈顯堿性的物質(zhì)，將其命名為組蛋白（histone）。同時(shí)期的另外兩大發(fā)現(xiàn)對(duì)組蛋白而言也有重大意義。1869年，瑞士外科醫(yī)生米歇爾（F.Miescher）首次從白細(xì)胞細(xì)胞核中分離得到一種富含磷酸的物質(zhì)，命名為核素（nuclein），后更名為核酸；1882年，德國解剖學(xué)家弗萊明（w.Flemming）首次在細(xì)胞核內(nèi)觀察到一種高度濃縮致密的結(jié)構(gòu)，由于該結(jié)構(gòu)對(duì)染料具有高度親和力而將其命名為染色質(zhì)（chromatin）。至此，構(gòu)成染色質(zhì)的兩大基本物質(zhì)——核酸和組蛋白均被發(fā)現(xiàn)。然而，科賽爾隨后把研究焦點(diǎn)放在了核酸組成上，最終“由于闡明了構(gòu)成核酸的生物堿基結(jié)構(gòu)”而榮獲1910年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這是第一次頒發(fā)給與醫(yī)學(xué)無直接關(guān)聯(lián)的獎(jiǎng)項(xiàng)，當(dāng)時(shí)委員會(huì)沒有想到，幾十年后正是核酸（確切地說是DNA）開啟了生命科學(xué)的新時(shí)代。限于技術(shù)方面的原因，即氨基酸研究的難度較大，科賽爾對(duì)組蛋白并未深入探索，僅停留于性質(zhì)描述的層面。

20世紀(jì)前50年，生命科學(xué)領(lǐng)域主要以傳染性疾病、免疫學(xué)、營養(yǎng)學(xué)和代謝等研究為主，從諾貝爾獲獎(jiǎng)項(xiàng)目就能基本熟悉這一趨勢。遺傳學(xué)則以經(jīng)典遺傳學(xué)為主，主要用果蠅、玉米等為材料，闡述遺傳基本規(guī)律。兩次諾貝爾獎(jiǎng)均頒給以果蠅為材料取得成果的摩爾根學(xué)派科學(xué)家。此時(shí)，已初步將遺傳物質(zhì)鎖定在染色體，而構(gòu)成染色體的兩種物質(zhì)——核酸與組蛋白均有可能是遺傳物質(zhì)，但鑒于果蠅本身的復(fù)雜性，很難確定是其中的哪一種。

限于研究的手段，染色體一直是遺傳學(xué)研究的中心內(nèi)容；組蛋白卻被塵封了幾十年，鮮有研究。直到1947年，美國遺傳學(xué)家米爾斯基（A.Mirsky）才在冷泉港會(huì)議上首次提出，真核生物染色體由DNA、組蛋白、RNA和非組蛋白4部分構(gòu)成。1944年，美國微生物學(xué)家艾弗里（o.Avery）以肺炎雙球菌為材料，證明DNA是遺傳物質(zhì)，隨后萊德伯格（J.Lederberg）開創(chuàng)了細(xì)菌遺傳學(xué)的時(shí)代，使DNA成為重點(diǎn)研究內(nèi)容。

組蛋白修飾

組蛋白研究一直在緩慢進(jìn)行中。1950年代的生命科學(xué)界存在一個(gè)長期困擾科學(xué)家的難題：一個(gè)受精卵可以最終發(fā)育出多種類型的細(xì)胞，而這些細(xì)胞的遺傳物質(zhì)（DNA）卻完全相同，造成此現(xiàn)象的原因何在？

科學(xué)家在借助紙層析技術(shù)分析組蛋白的氨基酸組成時(shí)，發(fā)現(xiàn)存在著兩類組蛋白，分別稱為主要組蛋白（main histone）和附屬組蛋白（subsidiary histone），前者富含精氨酸，后者富含賴氨酸?；谶@一現(xiàn)象提出了“差異組蛋白表型決定”假說，認(rèn)為不同的細(xì)胞存在不同的組蛋白，它們?cè)斐苫虮磉_(dá)的差異，最終引起細(xì)胞功能的分化。盡管后來證實(shí)這一分類存在問題，但基于此發(fā)現(xiàn)提出了“組蛋白生理功能之一是抑制基因表達(dá)”，這有一定的合理性。

1960年代，在組蛋白中鑒定出大量修飾氨基酸。1963年，菲利普（D.M.P.Phillips）首次發(fā)現(xiàn)組蛋白中存在乙?；被幔灰钅?，墨菲（K.Murray）在小牛胸腺組蛋白中鑒定出甲基化賴氨酸。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了組蛋白的結(jié)構(gòu)多樣性，也暗示了組蛋白可能具有重要的生物學(xué)作用。

1964年，洛克菲勒大學(xué)教授阿爾弗雷（v.Allfrey）決定研究組蛋白修飾的生物學(xué)意義。盡管當(dāng)時(shí)科學(xué)的主流是研究DNA，但阿爾弗雷堅(jiān)信組蛋白也具有重大研究價(jià)值。他首先應(yīng)用蛋白質(zhì)合成抑制劑嘌呤霉素（puromycin，PM）處理體外翻譯體系，而不影響組蛋白乙?；图谆f明組蛋白修飾過程在翻譯后完成。隨后他又利用c標(biāo)記醋酸鈉（形成的乙?；揎椢锞哂蟹派湫裕┖托∨Ｐ叵偌?xì)胞核進(jìn)行共孵育，再利用層析技術(shù)分離各種組蛋白，并借助放射強(qiáng)度檢測確定組蛋白的乙?；揎棾潭?，結(jié)果顯示組蛋白H3和H4存在廣泛的乙?；?。阿爾弗雷認(rèn)為，由于乙?；哂兄泻驼姾傻哪芰?，因此造成組蛋白攜帶正電荷的數(shù)量減少，從而與帶負(fù)電的DNA結(jié)合能力減弱，使染色體結(jié)構(gòu)松散，有利于基因激活與轉(zhuǎn)錄。在此基礎(chǔ)上他進(jìn)一步提出，不同細(xì)胞內(nèi)的組蛋白乙?；揎棽煌瑥亩餜NA轉(zhuǎn)錄程度的差異，這種差異造成細(xì)胞表型差異，即細(xì)胞分化。

阿爾弗雷憑借此項(xiàng)工作奠定了在組蛋白修飾領(lǐng)域的先驅(qū)地位。遺憾的是，這一工作主要為體外實(shí)驗(yàn)，且主要借助邏輯推理確定組蛋白乙?；c轉(zhuǎn)錄的關(guān)聯(lián)，沒有體內(nèi)證據(jù)的支持，故而未引起太大關(guān)注。

核小體結(jié)構(gòu)

隨著分子生物學(xué)的迅猛進(jìn)步和蛋白質(zhì)化學(xué)的快速發(fā)展，對(duì)組蛋白結(jié)構(gòu)與功能的研究重新回到科學(xué)家視野。1960年代末，完成了低等真核生物組蛋白H4的氨基酸測序。不久后發(fā)現(xiàn)，主要存在5類組蛋白，即HI、H2A、H2B、H3和H4。

1973年，奧林斯（A.L.Olins）首先借助顯微鏡觀察到染色體中存在一系列“串珠結(jié)構(gòu)”（beads-on-a-string），預(yù)示其由一系列重復(fù)單元構(gòu)成。進(jìn)一步通過核酸酶消化染色體，獲得約200bp（堿基對(duì)）的DNA重復(fù)單元。再利用生物化學(xué)方法，分離得到組蛋白八聚體。

上述發(fā)現(xiàn)促使科恩伯格（A.Kornberg）提出核小體（nucleosome）模型：大約146bp的DNA與1個(gè)組蛋白異八聚體（組蛋白H2A、H2B、H3和H4各2個(gè)）形成基本的重復(fù)單位，稱為核小體，而組蛋白HI發(fā)揮連接作用。此模型說明，染色體是一個(gè)有規(guī)則的重復(fù)結(jié)構(gòu)，而基因表達(dá)處于高度可控狀態(tài)，意味著組蛋白可能在此過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，特別是組蛋白的N端位于核小體外側(cè)，為化學(xué)修飾提供了空間優(yōu)勢。

組蛋白與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)

1980年代，主流分子生物學(xué)家仍主要以細(xì)菌為模式，研究DNA的功能，因此大多數(shù)科學(xué)家認(rèn)為組蛋白是一種惰性分子，主要負(fù)責(zé)將DNA進(jìn)一步濃縮為核小體，并不具有基因表達(dá)調(diào)節(jié)的功能。加州大學(xué)洛杉磯分校的格倫斯坦（M.Grunstein）對(duì)此觀點(diǎn)持謹(jǐn)慎態(tài)度，他決定以酵母為材料，驗(yàn)證組蛋白的作用。格倫斯坦發(fā)現(xiàn)，酵母組蛋白完全缺失導(dǎo)致酵母死亡，但是從這一結(jié)果仍無法判斷組蛋白對(duì)基因表達(dá)的影響，因?yàn)榻M蛋白的完全破壞造成染色體無法有效組裝。格倫斯坦進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，去除組蛋白H4在N端（氨基一側(cè)）的部分氨基酸，核小體結(jié)構(gòu)不受明顯影響。在這種情況下酵母雖可正常生存，卻喪失有性生殖能力。分析表明，原本影響生殖的沉默基因被重新激活，造成了生殖紊亂。這是首次在活細(xì)胞內(nèi)證明了組蛋白與基因表達(dá)之間存在因果關(guān)系。格倫斯坦的研究還表明，當(dāng)組蛋白H4的N端賴氨酸被乙酰化之后，原本的抑制作用也可消失，部分沉默基因發(fā)生轉(zhuǎn)錄激活，這就確立了組蛋白乙酰化具有調(diào)節(jié)基因表達(dá)的功能。接下來的問題是：組蛋白乙酰化過程在體內(nèi)是如何完成的？

1990年代初，多家實(shí)驗(yàn)室開始競相尋找組蛋白修飾酶，洛克菲勒大學(xué)的艾利斯（c.D.Allis）最終贏得這場勝利。1996年，艾利斯小組首先從四膜蟲鑒定出第一個(gè)組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（histone acetyltransferase.HAT），并發(fā)現(xiàn)它與酵母激活因子Gcn5高度同源，意味著組蛋白乙?；哂修D(zhuǎn)錄激活效應(yīng)。與此同時(shí)，哈佛大學(xué)施雷伯團(tuán)隊(duì)（s.L.Schreiber）發(fā)現(xiàn)一種哺乳動(dòng)物組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）與酵母轉(zhuǎn)錄抑制因子Rpd3p高度同源，表明組蛋白去乙酰化具有轉(zhuǎn)錄抑制的作用。這兩項(xiàng)研究確立了組蛋白修飾（乙酰化）、修飾酶和基因表達(dá)調(diào)節(jié)（轉(zhuǎn)錄激活或抑制）作用的直接因果關(guān)系；其另一方面的意義則在于，繼發(fā)現(xiàn)可逆磷酸化影響蛋白質(zhì)活性，可逆泛素化影響蛋白質(zhì)穩(wěn)定性之后，又鑒定出可逆組蛋白乙?；绊懟蜣D(zhuǎn)錄活性，是基因表達(dá)調(diào)節(jié)的一種分子開關(guān)。

組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和去乙?；傅陌l(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了組蛋白研究的新時(shí)代。許多科學(xué)家開始重新評(píng)估這種被忽視了很久的蛋白質(zhì)功能。自此，以組蛋白修飾為主的基因表達(dá)調(diào)節(jié)研究，迅速成為生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)的前沿與熱點(diǎn)之一。

組蛋白修飾的生物學(xué)作用

組蛋白起著廣泛的翻譯后修飾作用，主要類型包括乙?；⒓谆?、泛素化和磷酸化等，此外還有ADP核糖基化和SUMO化（SUMO：small ubiquitin-likemodifier，小泛素相關(guān)修飾物）等。

組蛋白可逆乙酰化

人類存在多種乙酰轉(zhuǎn)移酶和去乙?；?，分別在乙酰化修飾過程中發(fā)揮“寫（write）”和“擦（erase）”的作用。此外還有一類乙?；M蛋白識(shí)別蛋白，發(fā)揮了“讀（read）”的作用。

乙酰化是最早被發(fā)現(xiàn)并得到深入研究的組蛋白修飾，對(duì)其作用與機(jī)制的理解也較為全面。一般而言，組蛋白乙?；且环N轉(zhuǎn)錄激活標(biāo)志，因此可逆乙酰化可以作為基因表達(dá)開關(guān)發(fā)揮活性作用，而識(shí)別蛋白則通過招募相關(guān)因子，使開關(guān)調(diào)節(jié)更為精細(xì)。目前已開發(fā)成功大量組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和去乙?；敢种苿?，對(duì)當(dāng)前基礎(chǔ)生命科學(xué)研究和將來疾病治療具有重要應(yīng)用價(jià)值。

組蛋白可逆甲基化

2000年，艾利斯小組發(fā)現(xiàn)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶；2004年，哈佛大學(xué)施洋小組發(fā)現(xiàn)第一個(gè)組蛋白去甲基化酶LSDl；2006年，多個(gè)小組幾乎同時(shí)發(fā)現(xiàn)組蛋白去甲基化酶JmjC（Jumonji c）家族，從而證實(shí)組蛋白甲基化也是一個(gè)可逆的過程。

組蛋白H3和H4是最常見的修飾底物，主要修飾位點(diǎn)為集中于N端的賴氨酸與精氨酸兩種殘基。賴氨酸可分別被一甲基化、二甲基化和三甲基化修飾，精氨酸則可發(fā)生一甲基化、對(duì)稱二甲基化和非對(duì)稱二甲基化修飾。組蛋白甲基化修飾是一種重要的基因調(diào)節(jié)方式，其不同狀態(tài)可影響轉(zhuǎn)錄激活或抑制。賴氨酸與精氨酸雙位點(diǎn)修飾以及不同甲基化個(gè)數(shù)修飾，增加了組蛋白甲基化的多樣性，從而賦予這種修飾以更為復(fù)雜和多樣的調(diào)節(jié)功能。

組蛋白可逆泛素化

1975年，首次發(fā)現(xiàn)組蛋白H2A存在泛素化修飾，比發(fā)現(xiàn)泛素化介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解還要早。H2A和H2B是兩個(gè)被泛素化修飾最多的組蛋白。這種修飾也是可逆的過程，存在泛素連接酶和去泛素化酶。

組蛋白一般被單泛素化修飾，這種作用并不參與蛋白質(zhì)降解，而主要提供識(shí)別標(biāo)志物，在特定基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和DNA損傷應(yīng)答反應(yīng)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，此外還參與遺傳重組、mRNA加工等過程。

組蛋白可逆磷酸化

組蛋白磷酸化修飾位點(diǎn)為絲氨酸、蘇氨酸和賴氨酸這三種含有羥基的氨基酸。此修飾一方面也參與了基因表達(dá)的調(diào)控，另一方面可以在細(xì)胞周期過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

組蛋白密碼假說

目前科學(xué)界普遍接受的觀點(diǎn)是，DNA無法解釋有關(guān)人類發(fā)育和疾病的所有問題，那么組蛋白修飾這種對(duì)基因的精細(xì)調(diào)控，是否在發(fā)育和疾病方面起重要作用呢？2000年，艾利斯等人首先提出了組蛋白密碼假說。所謂組蛋白密碼（histone code）亦稱“第二密碼”，是相對(duì)于DNA為第一密碼而言的。按照這個(gè)假說，多種組蛋白的翻譯后修飾（包括乙酰化、甲基化等）可以針對(duì)DNA為模板的細(xì)胞內(nèi)多個(gè)過程如復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組和修復(fù)等，發(fā)揮單獨(dú)或聯(lián)合的調(diào)節(jié)作用。

組蛋白密碼假說在DNA中心地位的基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)了組蛋白翻譯后修飾的重要性，將傳統(tǒng)上以DNA為主線拓展到以DNA和組蛋白共同構(gòu)成的染色體為重點(diǎn)，尤其突出了組蛋白修飾的三維結(jié)構(gòu)在基因表達(dá)調(diào)節(jié)過程中的精細(xì)作用，從而突破了傳統(tǒng)的“DNA-RNA-蛋白質(zhì)一生物學(xué)功能”這一單純線性關(guān)系的限制。目前，大量數(shù)據(jù)均支持組蛋白密碼假說，該假說為眾多生命現(xiàn)象提供了全新的解釋。例如，不同細(xì)胞的同一基因，或者同一細(xì)胞在不同的時(shí)期，都有不同的表達(dá)模式。有時(shí)甚至相反。其中的原因之一可能在于組蛋白修飾上的差異。

組蛋白密碼與癌癥發(fā)生

組蛋白密碼在解釋許多生命現(xiàn)象的同時(shí)，也拓展了對(duì)多種疾病包括糖尿病、高血壓和癌癥等發(fā)生機(jī)理的理解和認(rèn)識(shí)。這里重點(diǎn)介紹與癌癥有關(guān)的例子。大家普遍接受的觀點(diǎn)是，癌癥發(fā)生是先天遺傳因素與后天環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。說到遺傳與環(huán)境的關(guān)聯(lián)，一般認(rèn)為環(huán)境因素通過影響DNA（造成DNA結(jié)構(gòu)變異或點(diǎn)突---變等）而發(fā)揮生物學(xué)作用，但這一機(jī)制無法解釋目前發(fā)現(xiàn)的所有相關(guān)現(xiàn)象。那么，是否還有其他的機(jī)制呢？

首先看一下大腦學(xué)習(xí)記憶的磷酸化修飾模式。短時(shí)記憶的原理在于離子通道得到磷酸化修飾，引起離子通透性改變；而長時(shí)記憶則涉及轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化，這改變了神經(jīng)元的基因表達(dá)模式。上述過程并不直接影響DNA序列。學(xué)習(xí)記憶是一個(gè)后天習(xí)得過程（當(dāng)然也受一定遺傳因素影響），而大部分腫瘤也是后天形成的（遺傳性的腫瘤發(fā)生頻率極低，其機(jī)制也與后天腫瘤存在眾多差異）。由此可知，兩者之間可能存在一定的可比性。已經(jīng)在多種腫瘤組織中檢測出組蛋白修飾酶的基因突變和表達(dá)異常。從而破壞了組蛋白修飾的穩(wěn)定性和基因表達(dá)模式。

根據(jù)已發(fā)現(xiàn)的癌癥組蛋白修飾異常以及學(xué)習(xí)記憶磷酸化修飾機(jī)制這兩方面的事例，英國伯明翰大學(xué)的特納（B.M.Turner）提出癌癥發(fā)生的組蛋白修飾記憶假說。多種組蛋白的可逆修飾均為酶促過程，而內(nèi)外環(huán)境均可影響酶活性并進(jìn)而改變基因表達(dá)模式。受環(huán)境因素影響的組蛋白修飾改變的短期效應(yīng)，會(huì)造成細(xì)胞增殖異常，這是可以消除的；然而長期的環(huán)境脅迫會(huì)引起細(xì)胞持續(xù)增殖，也就是使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，最終造成不可逆的癌變。遺傳因素的作用在于增加癌癥發(fā)生的易感性。組蛋白修飾記憶假說沒有完全否定DNA突變?cè)谀[瘤發(fā)生中的作用，而是提升了組蛋白在其中的重要性，改變了傳統(tǒng)上從突變到癌變的單一思維模式。

當(dāng)然，要證實(shí)這一模型尚須面對(duì)三大挑戰(zhàn)。首先是在研究方法上取得突破。組蛋白修飾是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，不像DNA序列那么穩(wěn)定，而研究真核細(xì)胞內(nèi)實(shí)時(shí)的組蛋白修飾，仍是目前科學(xué)界的最大難題之一。其次是在分析方法上取得突破。組蛋白修飾是一種精細(xì)調(diào)節(jié)，因此具有微效性，有時(shí)差異并不顯著，無法區(qū)分結(jié)果到底是組蛋白修飾造成的效應(yīng)（真實(shí)信號(hào)），還是細(xì)胞本身的差異（噪聲信號(hào)）。最后是在理念上要有改觀。習(xí)慣了DNA分析的簡單模式，就可能不習(xí)慣組蛋白修飾這種復(fù)雜的調(diào)控現(xiàn)象。

組蛋白修飾記憶假說旨在為癌癥治療提供新的模式。傳統(tǒng)的癌癥治療思路是采用物理或化學(xué)方法將癌細(xì)胞殺死，往往帶來較大副作用，主要因?yàn)檫@些方法對(duì)正常細(xì)胞也具有一定殺傷力。然而從這個(gè)組蛋白修飾記憶假說看來，癌細(xì)胞和正常細(xì)胞鮮有真正意義上的差別，只在組蛋白修飾（記憶程度）上不同，所以即使殺死了所謂的“癌”細(xì)胞，其他“正?！奔?xì)胞還是可以潛在地持續(xù)過渡到“癌”細(xì)胞。從這個(gè)角度出發(fā)，癌癥的“雜合性”或者“異質(zhì)性”的原因，并不僅僅在于基因突變的不同，還可能與組蛋白修飾記憶模式的差異相關(guān)。由此看來，癌癥治療策略應(yīng)以消除組蛋白記憶為主，這需要做三方面的工作：一是去除誘發(fā)因素，從而消除錯(cuò)誤記憶；二是補(bǔ)充健康環(huán)境，重新建立正常記憶；三是形成局域化效應(yīng)，將無法逆轉(zhuǎn)記憶的細(xì)胞限制于特定的空間。

前景與展望

傳統(tǒng)的DNA研究主要涉及基因與性狀對(duì)應(yīng)的線性關(guān)系。相對(duì)于此，組蛋白修飾復(fù)雜得多，研究難度也較大。組蛋自修飾紊亂所致的表型，并無DNA異常所引起的顯著而穩(wěn)定的差異，有時(shí)很難與隨機(jī)誤差相區(qū)分，從而難以判斷其真正的生物學(xué)意義。不過，隨著組蛋白研究的深入，人們的認(rèn)識(shí)也從傳統(tǒng)的DNA拓展到染色體層面，開始考慮組蛋白的生物學(xué)價(jià)值。相信隨著研究手段的發(fā)展與完善，通過組蛋白生物學(xué)研究將會(huì)對(duì)一些尤其涉及高等哺乳動(dòng)物生理和病理的問題產(chǎn)生新理解與新認(rèn)識(shí)，也將為預(yù)防和治療提供新的策略。其實(shí)許多藥物就是酶的抑制劑，而組蛋白修飾就是通過酶來調(diào)控的，組蛋白修飾研究可以幫助改進(jìn)相關(guān)藥物的研發(fā)和使用理念。同時(shí)，該領(lǐng)域的深入探索還有助于生命科學(xué)從傳統(tǒng)的線性、靜態(tài)的研究過渡到非線性、動(dòng)態(tài)的研究。

從生命科學(xué)史的發(fā)展軌跡來看，染色體研究統(tǒng)治了經(jīng)典遺傳學(xué)近50年，DNA研究統(tǒng)治了分子生物學(xué)50年，2l世紀(jì)的前50年是否已經(jīng)開始由組蛋白修飾為主的生物化學(xué)唱主角了呢？研究發(fā)展之新趨勢值得關(guān)注。