高糖對血管平滑肌細胞的影響

張?zhí)鹛稹《》f超　蘇寧

【摘要】近年來，糖尿病（diabetes DM）已經(jīng)成為繼腫瘤、心血管病變之后第三大嚴重威脅人類健康的慢性疾病。糖尿病是一種以血糖升高為基本特征的代謝紊亂性疾病。糖尿病大血管病變指中等以上動脈的粥樣硬化（atherosclerosis，AS）。動脈壁平滑肌細胞（smooth muscle cells，SMCs）的增殖在動脈粥樣硬化病變的發(fā)生過程中起到至關重要的影響，更是動脈粥樣硬化斑塊中重要的細胞成分。現(xiàn)就高糖對平滑肌細胞的作用及對動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的影響做一概述。

【關鍵詞】高糖；血管平滑肌細胞；糖尿病

【中圖分類號】R587.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2016.30.0.01

1 高糖與平滑肌細胞鈣化

動脈鈣化就是一種較為常見的病理狀態(tài)，能夠?qū)π哪X血管疾病的發(fā)生產(chǎn)生影響。血管平滑肌細胞能夠維持血管的正常功能，如果細胞結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生異常，則會直接參與血管病變的發(fā)展，證實了胚胎發(fā)育的主要過程，VSMCs和成骨細胞均起源于多能間充質(zhì)干細胞。在鈣化環(huán)境中，VSMCs可轉(zhuǎn)化為類似成骨樣細胞，合成分泌骨相關蛋白，并使細胞外出現(xiàn)大量鈣鹽沉積[2]。研究發(fā)現(xiàn)，糖基化終產(chǎn)物（Advanced glycation end products，AGE）亦可促進VSMCs骨基質(zhì)蛋白的表達，參與調(diào)節(jié)血管鈣化的發(fā)生發(fā)展。

2 高糖對平滑肌細胞增殖的作用

動脈粥樣硬化斑塊形成與VSMCs增生、肥大密切相關，細胞周期調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化和凋亡，對細胞的生長至關重要。研究顯示[3]，22 mmol/L葡萄糖使G0/G1期的細胞數(shù)減少，進入S期的細胞數(shù)則明顯增多。已有研究表明[4]，大鼠主動脈內(nèi)皮剝脫后3d，損傷部位的VSMCs中MMP-2基因表達活性明顯升高，損傷7天后，才出現(xiàn)VSMCs從中膜向內(nèi)膜遷移及其在新生內(nèi)膜中的增殖。說明高糖可能通過誘導MMP-2基因表達而行使其對基底膜的調(diào)節(jié)，從而促進VSMCs的增殖。絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族是與細胞增殖調(diào)節(jié)關系最為密切的細胞內(nèi)信號傳導蛋白激酶，MAPK信號轉(zhuǎn)導途徑的逐級激活可能是VSMCs增殖、肥大的重要機制[5]。

3 糖基化終產(chǎn)物對平滑肌細胞的影響

高血糖可以促使AGE的大量形成及積聚，因為這個形成的過程不可逆，所以此時，即便糾正高血糖，AGE本身的損害仍然存在，也就是代謝記憶現(xiàn)象，這屬于糖尿病患者在血糖控制過程中較好的狀態(tài)，這是血管病變持續(xù)發(fā)展的原因[6]。根據(jù)相關的研究證實，主動脈粥樣硬化病灶中，可能還會檢測出AGEs：血清AGEs水平與動脈粥樣硬化相比存在密切聯(lián)系?；铙w內(nèi)給予外源性AGEs可以促使粥樣硬化，動物模型中的AGEs化學降解并抑制其生成，由此減少病變的可能性[7]。

4 肌源化泡沫細胞的影響

VSMCs屬于動脈粥樣斑塊中的重要成分之一，同時也是泡沫細胞的組成部分。糖尿病患者常伴有脂代謝紊亂，相關研究證實，氧化低密度脂蛋白并且用劑量依賴性方式誘導肥大細胞脫顆粒之后，推動ox-LDL誘導的平滑肌細胞源性泡沫細胞形成[10]。CD36是一個88 kDa的細胞膜糖蛋白，屬于清道夫受體B家族CD36是ox-LDL的主要配體，與泡沫細胞形成和動脈粥樣硬化發(fā)生密切相關。高糖誘導下VSMCs CD36在蛋白水平和mRNA水平表達均增加，長期高糖作用能促進VSMCs內(nèi)脂質(zhì)堆積，高糖短期干預也能誘導VSMCs CD36的表達和細胞內(nèi)脂質(zhì)含量的增加，其機制可能與CD36介導修飾脂蛋白攝入有關[11]。

ABC轉(zhuǎn)運體中的A1與G1，都是膜轉(zhuǎn)運體中的家族成員。ABCA1可以介導細胞內(nèi)游離膽固醇及磷脂，并且經(jīng)過細胞膜轉(zhuǎn)運給貧脂apoA1，形成高密度脂蛋白[12]。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，血糖升高可以適當?shù)囊种菩∈蟾骨痪奘杉毎砻娴腁BCG1的表達，從而讓巨噬細胞內(nèi)聚集的脂質(zhì)，更好的減少流出，促使泡沫細胞的形成[13]。近些年，臨床與動物實驗結(jié)果表明，兩者的功能水平與動脈粥樣硬化的發(fā)生息息相關。ABCA1的基因發(fā)生變異，會導致Tangier病，并且能夠引發(fā)患者外周組織巨噬細胞的膽固醇聚集，增加動脈粥樣硬化的發(fā)生概率[14]。VSMCs有著較為豐富ABCA1和ABCG1的表達。高糖可以適當?shù)囊种芕SMCs的ABCG1的表達。高糖激活的氧化應激能夠有效刺激細胞核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活，而且高糖本身也是NF-κB通路的誘導劑[15]。ABCG1是NF-κB的靶基因之一。高糖增加的氧化應激和活化的NF-κB轉(zhuǎn)錄因子可能參與了高糖對ABCG1表達的

抑制。

綜上所述，高血糖可通過多種途徑影響平滑肌細胞，包括促進平滑肌增殖、鈣化、肌源性泡沫細胞的形成以及形成糖基化終產(chǎn)物持續(xù)作用于細胞，誘導或加速了動脈粥樣硬化的形成。因此嚴格控制血糖，對延緩動脈粥樣硬化形成和發(fā)展，控制血壓及血栓形成具有重要意義。

參考文獻

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[2] Trion A，van derLaarse A.Vascular smooth muscle cells and calcifiation in atherosclerosis[J].Am Heart J，2004，147（5）：808-814.

[3] Bram-Dullaeus RC，Mann MJ，Dzan VJ.Cell cycle progress：new therapeutic target for vascular proliferat in disease[J].Circulation，1998，98（1）：82-89.

[4] 王智慧，夢曉萍，崔 艷，等.基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）對血管平滑肌增生遷移的影響[J].中國實驗診斷學，2006，10：789-790

本文編輯：吳宏艷