維生素K1注射液不良反應(yīng)報(bào)告分析

王燕敏，李亞平，王衛(wèi)士

國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司，河南武陟454950

維生素K1注射液不良反應(yīng)報(bào)告分析

王燕敏，李亞平，王衛(wèi)士

國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司，河南武陟454950

目的為臨床合理使用維生素K1注射液提供參考，保證公眾用藥安全。方法從國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)中，篩選2014—2015年間維生素K1注射液不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)，并對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)的分析和評(píng)價(jià)。結(jié)論應(yīng)重視和加強(qiáng)維生素K1注射液的合理使用，以減少或降低該產(chǎn)品的不良反應(yīng)發(fā)生。

維生素K1注射液；不良反應(yīng)；報(bào)告分析

維生素K1的分子式為C31H46O2，屬脂溶性的維生素。維生素K1主要以葉綠醌的形式廣泛存在于自然界的綠色植物中，例如蔬菜、食物中都含有豐富的維生素K1。維生素K1是肝臟合成凝血酶原的必需物質(zhì)，可以參與骨細(xì)胞生長(zhǎng)、骨代謝，還有止血的功能，如人體內(nèi)缺乏維生素K1則會(huì)引起凝血功能障礙。維生素K1廣泛應(yīng)用于維生素K1缺乏癥、凝血酶原過(guò)低癥、新生兒出血癥的防治等，發(fā)現(xiàn)其具有松弛胃腸、泌尿道、膽道、支氣管平滑肌痙攣的作用，近年來(lái)又常用于支氣管的止咳、解痙、平喘及膽絞痛等。伴隨著臨床的逐步推廣應(yīng)用，維生素K1的不良反應(yīng)日益增多，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)現(xiàn)象，其不良反應(yīng)也越來(lái)越引起人們的重視。在此背景下，筆者收集了745例維生素K1注射液致ADR病例報(bào)告，并對(duì)這些報(bào)告逐一進(jìn)行研究分析。

1 維生素K1注射液ADR數(shù)據(jù)收集

在國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)站下載2014—2015年維生素K1注射液不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量為744例，另2015年投訴1例，共745例。745例中最終痊愈的有384例，好轉(zhuǎn)的356例，未好轉(zhuǎn)的4例，有后遺癥的1例，臨床對(duì)出現(xiàn)的ADR治愈好轉(zhuǎn)率占99.33%。具體ADR分類情況如表1，從表1可知：①一般及新的一般ADR占比68.32%，表明該產(chǎn)品的安全性是有保證的；②新的一般及新的嚴(yán)重ADR占比35.45%，說(shuō)明該公司應(yīng)全面分析維生素K1注射液的ADR數(shù)據(jù)信息，以降低新的維生素K1注射液的ADR上報(bào)率。

表1 2014—2015年維生素K1注射液不良反應(yīng)分類情況

2 維生素K1注射液ADR累及系統(tǒng)及癥狀

2.1 維生素K1注射液ADR累及系統(tǒng)

2014年—2015年第三季度585份維生素K1注射液不良反應(yīng)報(bào)告中，共累及系統(tǒng)-器官9個(gè)，主要為消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、五官系統(tǒng)、全身系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、皮膚附件和局部損壞，ADR發(fā)生頻次共1 141次。

2.2 維生素K1注射液ADR癥狀

2015年第四季度維生素K1注射液不良反應(yīng)報(bào)告中，116份一般、新的一般報(bào)告中累及8個(gè)系統(tǒng)-器官，ADR發(fā)生頻次226次，主要癥狀表現(xiàn)為多汗出汗、惡心嘔吐、胸悶、潮紅、瘙癢、皮疹、胸悶、氣促等；43份嚴(yán)重、新的嚴(yán)重報(bào)告中累及8個(gè)系統(tǒng)-器官，ADR發(fā)生頻次66次，主要癥狀表現(xiàn)為過(guò)敏性反應(yīng)、過(guò)敏性休克、呼吸困難、瘙癢、胸悶、寒戰(zhàn)、氣促、心慌等。

維生素K1注射液做為一種比較普遍使用的藥物，其中說(shuō)明書記載的不良反應(yīng)以潮紅、心悸、出汗表現(xiàn)尤為嚴(yán)重，說(shuō)明書中未記載的不良反應(yīng)以胸悶、皮疹、頭暈、呼吸困難、瘙癢（過(guò)敏反應(yīng)）表現(xiàn)尤為嚴(yán)重。

3 維生素K1注射液ADR數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析

以上維生素K1注射液不良反應(yīng)的發(fā)生，提出了安全警示，該公司需加強(qiáng)對(duì)維生素K1注射液的安全監(jiān)測(cè)。為有效降低維生素K1注射液不良反應(yīng)的發(fā)生率，公司針對(duì)收集到的745例ADR報(bào)告，分別從給藥途徑、性別分布、年齡分布進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析。

3.1 給藥途徑

對(duì)745例維生素K1注射液ADR數(shù)據(jù)按給藥途徑進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。2014—2015年745例ADR報(bào)告中，靜脈注射引起的ADR占比4.97%，靜脈滴注引起的ADR占比88.05%，見表2。

維生素K1的給藥途徑主要有以下3種，分別為肌內(nèi)注射、緩慢靜脈注射和深部皮下注射。藥品說(shuō)明書對(duì)維生素K1靜脈注射的給藥速度進(jìn)行了特別說(shuō)明：對(duì)于重癥患者緩慢靜脈注射時(shí)，給藥速度≤1 mg/min。靜脈注射速度超過(guò)5mg/min，會(huì)引起支氣管痙攣、面部潮紅、出汗、低血壓等臨床狀況，曾經(jīng)發(fā)生過(guò)快速靜脈注射致死的事件[1]。2010年發(fā)布的《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》明確規(guī)定僅在病情嚴(yán)重時(shí)才可采用靜脈注射。

維生素K1不宜采用靜脈滴注，其原因主要包含三方面：①維生素K1不溶于水，屬于脂溶性物質(zhì)，維生素K1注射液屬于乳劑，將其加入到水溶液中，維生素K1注射液會(huì)遭到破壞，因劑型遭到破壞，維生素K1也不穩(wěn)定；②維生素K1分子不穩(wěn)定，見光易分解，而靜脈滴注所需時(shí)間較長(zhǎng)，放置時(shí)間稍長(zhǎng)時(shí)會(huì)引起維生素K1注射液顏色加深、變質(zhì)或療效降低，甚至產(chǎn)生不良反應(yīng)[2]；③維生素K1注射液中含有表面活性劑吐溫-80，其毒性較大，也會(huì)引起不良反應(yīng)。

綜上所述：維生素K1采用靜脈給藥方式的風(fēng)險(xiǎn)很大，對(duì)本藥進(jìn)行稀釋和緩慢注射也可能引起休克、心跳和（或）呼吸停止等嚴(yán)重不良反應(yīng)，而靜脈滴注風(fēng)險(xiǎn)則大于緩慢靜脈注射的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的第43期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》明確說(shuō)明：不推薦使用維生素K1注射液進(jìn)行靜脈滴注；2009年出版的《中國(guó)醫(yī)師藥師臨床用藥指南》對(duì)維生素K1做了如下說(shuō)明：靜脈給藥可引起呼吸循環(huán)意外，只適用于不能采用其他途徑的患者。

表2 維生素K1注射液ADR數(shù)據(jù)按給藥途徑統(tǒng)計(jì)分析

3.2 性別分布

對(duì)745例維生素K1注射液ADR數(shù)據(jù)按性別分布進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，可知：①2014-2015年745例ADR報(bào)告中男女比例為1：1.6；②508例一般ADR報(bào)告中男女比例為1：1.9；③237例嚴(yán)重ADR報(bào)告中男女比例為1：1.2。發(fā)生維生素K1注射液不良反應(yīng)的女性比男性多，其原因可能是因?yàn)榫S生素K1用于分娩前婦女。國(guó)內(nèi)維生素K1注射液說(shuō)明書對(duì)孕婦及哺乳期婦女用藥進(jìn)行如下說(shuō)明：本品可通過(guò)胎盤，故對(duì)臨產(chǎn)孕婦應(yīng)盡量避免使用；而在用法用量要預(yù)防新生兒出血：可于分娩前12～24 h給母親肌注或緩慢靜注2～5mg。說(shuō)明書的前后描述存在差異。而國(guó)外說(shuō)明書中僅建議為出生1 h內(nèi)的新生兒肌內(nèi)注射維生素K1注射液0.5～1mg，在預(yù)防新生兒出血方面并未提及給母親用藥；在注意事項(xiàng)中明確：妊娠分級(jí)為C級(jí)；提示哺乳期婦女謹(jǐn)慎使用維生素K1注射液。

3.3 年齡分布

對(duì)745例維生素K1注射液ADR數(shù)據(jù)按年齡分布進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，可知中老年（45歲以上）的ADR發(fā)生率占比45.37%。由于中老年患者身體機(jī)能退化，合并疾病相對(duì)較多，這無(wú)疑增加的該產(chǎn)品的使用風(fēng)險(xiǎn)。用藥量必須個(gè)體化，用藥前充分考慮年齡、性別、病理生理及影響濃度的藥物因素。對(duì)60歲以上老年人、肝腎功能不全、低血壓及嚴(yán)重缺氧的臥床患者應(yīng)減量使用。老年人肝腎功能有所下降，體內(nèi)藥物清除比成年人慢，且女性較男性清除慢，故使其潛在毒性增加，機(jī)體本身營(yíng)養(yǎng)狀況以及生命體征也對(duì)藥物的代謝清除有一定的影響，在實(shí)際詳用時(shí)要視患者情況而定。因此，如何更好地利用產(chǎn)品說(shuō)明書指導(dǎo)臨床醫(yī)生合理使用該產(chǎn)品，既為患者解除了病痛，又將用藥風(fēng)險(xiǎn)降到最低，是我公司生存和發(fā)展的當(dāng)務(wù)之急。

4 討論

根據(jù)以下討論分析，盡管該產(chǎn)品沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)較為嚴(yán)重的個(gè)人或群體不良事件，但由于其生產(chǎn)工藝較復(fù)雜、年產(chǎn)量又較大、患者差異大和臨床配伍用藥導(dǎo)致的相互作用等情況，導(dǎo)致出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)。因此，該產(chǎn)品在市場(chǎng)上存在較高的風(fēng)險(xiǎn)，公司將該產(chǎn)品確定為不良反應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)產(chǎn)品。

4.1 風(fēng)險(xiǎn)分析

通過(guò)2015年度公司產(chǎn)品銷售量排名分析，維生素K1注射液排在前10位，市場(chǎng)份額比率較大，屬公司主要產(chǎn)品。對(duì)2014、2015年ADR報(bào)告數(shù)量匯總排序，維生素K1注射液排在第一，ADR報(bào)告發(fā)生率比較高，屬于公司高關(guān)注產(chǎn)品。

4.2 生產(chǎn)工藝

通過(guò)生產(chǎn)工藝分析，原料為酯溶性，較難溶于注射用水，需取藥用輔料聚山梨酯80為助溶劑。由于原料的溶解性，配制攪拌時(shí)間長(zhǎng)；易氧性，灌封時(shí)需要充氮?dú)獗Ｗo(hù)；為防止乳化分層，對(duì)配制和滅菌設(shè)備均有特殊要求。

4.3 說(shuō)明書對(duì)比

將該公司該產(chǎn)品的說(shuō)明書與其他廠家（羌湖康奇制藥有限公司；山東華信制藥集團(tuán)股份有限公司；江蘇華陽(yáng)制藥有限公司）的說(shuō)明書內(nèi)容對(duì)比，未發(fā)現(xiàn)明顯差異。

4.4 給藥途徑

通過(guò)對(duì)維生素K1注射液給藥途徑的分析，可以看出88.05%的不良反應(yīng)都是由于未按照說(shuō)明書中推薦的途徑給藥引起[3]。

5 建議

5.1 從生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)一步提高藥品安全性

因維生素K1注射液對(duì)光敏感，易被酶和氧化劑破壞，建議使用深色包裝或配備避光的藥袋進(jìn)行替代；同時(shí)可從使用安全、合理的輔料替代聚山梨酯80角度出發(fā)，解決維生素K1注射液的致敏性問(wèn)題

5.2 及時(shí)收集ADR信息

除了每季度收集國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心網(wǎng)站上分布的不良反應(yīng)信息外，盡可能通過(guò)銷售經(jīng)理和銷售商或患者直接溝通，收集更多、更全面的藥品不良反應(yīng)信息。

5.3 嚴(yán)格按照說(shuō)明書使用

對(duì)于較普遍存在的不良反應(yīng)，公司指定銷售經(jīng)理必須向藥品經(jīng)營(yíng)單位、藥品使用單位發(fā)送告知函，提醒廣大醫(yī)患用者注意，嚴(yán)格按照說(shuō)明書使用，盡量減少藥品不良反應(yīng)發(fā)生率。

5.4 嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證

維生素K1注射液臨床僅適用于預(yù)防和治療維生素K1缺乏引起的出血性疾病、新生兒出血癥；外科手術(shù)后不宜選用維生素K1預(yù)防切口出血；嚴(yán)重肝功能損傷的患者應(yīng)謹(jǐn)慎用維生素K1注射液。

[1]毛會(huì)玲.維生素K1引起不良反應(yīng)12例分析[J].中華臨床醫(yī)學(xué)研究雜志，2005,4（11）：830-831.

[2]黃琳,李泮海.156例維生素K1注射液致嚴(yán)重不良反應(yīng)分析[J].中國(guó)藥房，2011，22（32）：3047-3049.

[3]裴振峨,楊樂(lè).維生素K1注射液的安全性[J].臨床藥物治療雜志,2011,9（5）：44-46.

[4]王昕昕，王麗珍.維生素K1引起嚴(yán)重不良反應(yīng)八例分析[J].中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué)，2006，13（5）：439.

Analysis of Adverse Reaction Report of Vitam in K 1 Injection

WANG Yan-min,LIYa-ping,WANGWei-shi
Sinopharm Rong Sheng Pharmaceutical Co.,Ltd,Wuzhi,Henan Province,454950 China

Objective To provide reference for the clinical rational use of vitamin K1injection and ensure the medication safety of the public.M ethods The data of vitamin K1injection adverse reactions from 2014 to 2015 were screened from the database of national center for adverse reaction monitoring and systematically analyzed and evaluated.Conclusion We should emphasize and enhance the rational use of vitamin K1injection in order to reduce the occurrence of adverse reactions of the products.

Vitamin K1 injection;Adverse reaction;Analysis of report

R595

A

1672-5654（2017）04（a）-0157-03

2017-01-07）

10.16659/j.cnki.1672-5654.2017.10.157

王燕敏（1974-），女，河南武陟人，本科，工程師，研究方向：醫(yī)藥管理。