血管收縮因子及血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)與激素性股骨頭壞死的相關(guān)性

張 健 殷富裕 彭吾訓(xùn)

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院急診創(chuàng)傷骨科，貴州 貴陽 550004)

血管收縮因子及血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)與激素性股骨頭壞死的相關(guān)性

張 健 殷富裕 彭吾訓(xùn)

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院急診創(chuàng)傷骨科，貴州 貴陽 550004)

目的 探討不同血管收縮因子(ET-1)與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)情況與激素性股骨頭壞死間的相關(guān)性。方法 檢測124例需服用激素治療患者血清ET-1和VEGF蛋白表達(dá)情況。行髖關(guān)節(jié)磁共振成像(MRI)判斷是否發(fā)生股骨頭壞死。觀察最后發(fā)展為股骨頭壞死的情況。結(jié)果 124例需服用激素治療患者中65例具有發(fā)生股骨頭壞死的傾向。只有ET-1+VEGF-和ET-1-VEGF+兩組患者，外周血血清ET-1和VEGF蛋白的表達(dá)與患有股骨頭壞死間存在差異(P<0.05)。隨后，繼續(xù)觀察ET-1+VEGF-和ET-1-VEGF+兩組患者在接受相關(guān)臨床治療后，ET-1+VEGF-組最后15例患者發(fā)展為股骨頭壞死，而ET-1-VEGF+組患者最后僅只有1例發(fā)展為股骨頭壞死，兩組差異顯著(P=0.031 9)。結(jié)論 患者高表達(dá)外周血血清ET-1和VEGF蛋白可顯著預(yù)見激素性股骨頭壞死患者的患病。

激素性股骨頭壞死；血管收縮因子-1；血管生成因子

激素誘導(dǎo)性缺血性骨壞死的發(fā)生，一方面與患者自身成骨細(xì)胞凋亡易感性密切相關(guān)〔1〕；另一方面與因血管自身因素所致局部缺血缺氧密切相關(guān)〔2～4〕。高表達(dá)血管收縮相關(guān)因子〔如血管收縮因子(ET-1)〕，局部血管收縮，血供降低；低表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，缺血損傷后患者體內(nèi)血管再生能力減弱，以無法代償缺血缺氧所致機(jī)體損傷。本研究旨在探討ET-1和VEGF差異性表達(dá)與激素性股骨頭壞死的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 對象 選取2010年1月至2014年1月貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院124例需服用激素治療患者，男68例，女56例，年齡62～78歲，平均(67.37±5.58)歲。考慮吸煙是股骨頭壞死的高危因素之一。本研究所納取患者均無吸煙史，或已戒煙5年以上。所有患者均定期行髖關(guān)節(jié)磁共振成像(MRI)檢查，均符合2010年由中華醫(yī)學(xué)會骨科分會共同修訂的股骨頭壞死治療指南。排除標(biāo)準(zhǔn)：服用除糖皮質(zhì)激素外其他藥物；近6個(gè)月內(nèi)有活動(dòng)性出血者；精神??；外傷性股骨頭壞死及損傷；外傷性骨折；嚴(yán)重肝腎功能損傷；惡性腫瘤者；消化道潰瘍；甲狀腺功能亢進(jìn)；依從性差者等。本研究方案通過本院醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 標(biāo)本采集 所有研究對象取血前10 d內(nèi)均不服用阿司匹林、潘生丁、肝素及非甾體類抗感染藥等影響凝血及血管收縮功能的藥物。所有患者均抽取2 ml外周血置于含乙二胺四乙酸(EDTA)的抗凝試管中。

1.3 ET-1和VEGF含量的測定 采用碧云天公司提供的Biospin全血血管收縮因子與血管生成因子檢測試劑盒檢測ET-1和VEGF的表達(dá)含量。其中以所有患者ET-1表達(dá)含量總平均數(shù)為臨界值，大于臨界值為ET-1+，小于臨界值為ET-1-；以所有患者VEGF表達(dá)含量總中位數(shù)為臨界值，大于臨界值為VEGF+，小于臨界值為VEGF-。

1.4 患者隨訪 所有患者每月定期于本院放射科科行髖關(guān)節(jié)MRI，發(fā)現(xiàn)可發(fā)展為股骨頭壞死或出現(xiàn)股骨頭缺血跡象時(shí)，即刻停用糖皮質(zhì)激素并給予相應(yīng)臨床治療。統(tǒng)計(jì)患者在最后停用糖皮質(zhì)激素并接受相應(yīng)臨床治療后，最后行髖關(guān)節(jié)MRI確診為股骨頭壞死的病例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Graph Pad6.0軟件行t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

65例患者具有發(fā)生股骨頭壞死的傾向。ET-1+患者34例，行髖關(guān)節(jié)MRI，發(fā)現(xiàn)可發(fā)展為股骨頭壞死17例(50%)；ET-1-患者27例，患病22例(87%)；VEGF+患者47例，患病14例(34%)；VEGF-患者22例，患病12例(54%)；ET-1+VEGF-24例，患病19例(79%)；ET-1-VEGF+49例，患病5例(10%)；ET-1+VEGF+31例，患病26例(83%)；ET-1-VEGF-20例，患者15例(45%)。其中，只有ET-1+VEGF-和ET-1-VEGF+兩組患者外周血血清ET-1和VEGF蛋白的表達(dá)與患有股骨頭壞死間存在差異(P=0.023、0.003)。隨后，為探究ET-1+VEGF-和ET-1-VEGF+，在停用糖皮質(zhì)激素并接受相應(yīng)臨床治療后，最后行髖關(guān)節(jié)MRI確診為股骨頭壞死情況，如圖1示：ET-1+VEGF-組最后15例發(fā)展為股骨頭壞死，而ET-1-VEGF+組最后僅1例發(fā)展為股骨頭壞死，兩組差異顯著(P=0.031 9)。

圖1 兩組患者股骨頭壞死情況

3 討 論

缺血性股骨頭壞死病因復(fù)雜、病程進(jìn)展緩慢、治療干預(yù)困難、致殘率高，其中，非創(chuàng)傷性缺血性股骨頭壞死的發(fā)病是在多因素共同作用下的一類復(fù)雜病理過程，包括激素、酒精性非鐮刀性貧血誘導(dǎo)性缺血性股骨頭壞死。外科手術(shù)髖關(guān)節(jié)及股骨頭置換仍然是現(xiàn)階段治療的核心手段。雖可顯著改善患者生活質(zhì)量，但是長期假關(guān)節(jié)帶來的不適及假關(guān)節(jié)需定期更換等一系列問題，極大程度上干擾了患者的正常生活〔5〕。糖皮質(zhì)激素在循環(huán)內(nèi)的廣泛分布，一方面可抑制機(jī)體內(nèi)過強(qiáng)的免疫反應(yīng)，以減少炎癥反應(yīng)對機(jī)體造成的損傷；而另一方面，糖皮質(zhì)激素可通過與機(jī)體內(nèi)靶細(xì)胞上相關(guān)受體相結(jié)合，以造成機(jī)體內(nèi)眾多的副作用，成骨細(xì)胞自身凋亡易感性與血管應(yīng)激、損傷及修復(fù)共同參與了激素所致缺血性股骨頭壞。Weinstein等〔6〕發(fā)現(xiàn)在激素性缺血性股骨頭壞死的軟骨下骨發(fā)現(xiàn)了大量的細(xì)胞凋亡；并且Tsuji〔7〕研究顯示，大劑量激素可通過誘導(dǎo)組織缺氧，以進(jìn)一步誘導(dǎo)凋亡調(diào)節(jié)基因的改變導(dǎo)致最后的凋亡。上文所述，血管應(yīng)激、損傷及修復(fù)能力的改變也參與了激素所致缺血性股骨頭壞的發(fā)生。如果能合理干預(yù)與血管應(yīng)激、損傷及修復(fù)相關(guān)分字的表達(dá)，減少激素誘導(dǎo)組織缺血缺氧，從而減少激素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。本研究表明患者外周血血清ET-1和VEGF蛋白的差異性表達(dá)可顯著預(yù)見激素性股骨頭壞死患者的患病情況。同時(shí)低表達(dá)ET-1和高表達(dá)VEGF分子的患者，在接受激素治療后患股骨頭壞死的患病率顯著低于同時(shí)高表達(dá)ET-1和低表達(dá)VEGF分子的患者。

1 Calder JD.Apoptosis--a significant cause of bone cell death in osteonecrosis of the femoral head〔J〕.J Bone Joint Surg Br，2004；86(8)：1209-13.

2 Radke S.Expression of the angiomatrix and angiogenic proteins CYR61，CTGF，and VEGF in osteonecrosis of the femoral head〔J〕.J Orthop Res，2006；24(5)：945-52.

3 程 建，袁 濤，馬 勇，等.中醫(yī)藥及骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療激素性股骨頭缺血性壞死的研究進(jìn)展〔J〕.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012；32(7)：1004-7.

4 Heuck FH，Treugut H.Femur head necrosis in metabolic and hormonal osteopathies--a radiologic-morphologic analysis〔J〕.Radiologe，1984；24(7)：319-37.

5 Whittier X，Saag KG.Glucocorticoid-induced Osteoporosis.Rheum Dis Clin North Am，2016；42(1)：177-89.

6 Weinstein RS，Nicholas RW，Manolagas SC.Apoptosis of osteocytes in glucocorticoid-induced osteonecrosis of the hip〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2000；85(8)：2907-12.

7 Tsuji M.Altered expression of apoptosis-related genes in osteocytes exposed to high-dose steroid hormones and hypoxic stress〔J〕.Pathobiology，2006；73(6)：304-9.

〔2016-12-21修回〕

(編輯 李相軍)

彭吾訓(xùn)(1971-)，男，博士，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事股骨頭壞死研究。

張 健(1984-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事股骨頭壞死研究。

R845.2+6

A

1005-9202(2017)09-2270-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.089