輕型急性胰腺炎并急性肝損害的臨床分析

郭 爽 王洪波 王紅娟 郭建強(qiáng)

(山東大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250033)

輕型急性胰腺炎并急性肝損害的臨床分析

郭 爽 王洪波 王紅娟 郭建強(qiáng)

(山東大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250033)

目的 探討輕型急性胰腺炎(MAP)并急性肝損害的特點(diǎn)及其對(duì)胰腺炎病程的影響、與病因的相關(guān)性及可能的機(jī)制。方法 186例MAP患者，統(tǒng)計(jì)肝功指標(biāo)的特點(diǎn)，并在不同病因胰腺炎間進(jìn)行比較；分析肝損害與MAP病程中的其他臨床指標(biāo)的關(guān)系；從血淀粉酶復(fù)原時(shí)間、腹痛恢復(fù)時(shí)間及住院天數(shù)分析肝損害對(duì)MAP病程的影響。結(jié)果 急性肝損害的發(fā)病率為65.6%；以轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素同時(shí)升高常見且升高程度不一；在不同病因所致的胰腺炎間肝損害發(fā)生率不全相同(P<0.05)，以膽源性MAP伴發(fā)的急性肝損害較重(P<0.05)。伴發(fā)急性肝損害者入院查體存在腹膜刺激征的比例、發(fā)病24 h血淀粉酶水平以及血糖升高的比例均較同期無肝損害者高(均P<0.05)。伴發(fā)肝損害者血淀粉酶復(fù)原時(shí)間、腹痛緩解時(shí)間以及住院時(shí)間均延長(zhǎng)(P<0.05)。結(jié)論 MAP患者較常發(fā)生急性肝損害，肝損害的程度與胰腺炎病因有關(guān)，肝損害會(huì)延長(zhǎng)MAP的病程；肝損害的發(fā)生機(jī)制是多方面的。

輕型急性胰腺炎；急性肝損害；淀粉酶

急性胰腺炎作為一種單一器官引發(fā)的全身性疾病，可不同程度累及多個(gè)臟器，并發(fā)多種器官功能損害。臨床觀察發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎病程中伴發(fā)肝損害多見。急性肝損害會(huì)加重胰腺炎病情增加治療難度，同時(shí)有發(fā)生肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示肝損害的嚴(yán)重程度與胰腺炎本身病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)〔1〕。但臨床仍以輕型急性胰腺炎(MAP)發(fā)病為主，約占急性胰腺炎總發(fā)病率的80%，然而既往單純就MAP并肝損害的研究較少，本文旨在研究MAP并急性肝損害的特點(diǎn)及其對(duì)胰腺炎病程的影響、與胰腺炎病因相關(guān)性以及可能的損傷機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象 山東大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科2013年1月至2016年3月收治入院治療的符合研究標(biāo)準(zhǔn)且有完整病歷資料的MAP患者186例，伴發(fā)肝損害122例，其中女46例，男76例。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 急性胰腺炎的診斷及分級(jí)參照《修訂版亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)》〔2〕。急性肝損害：隨急性胰腺炎起病出現(xiàn)的血清肝功指標(biāo)符合谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和(或)谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)超過上限，或總膽紅素(TBIL)或(和)直接膽紅素(DBIL)超過上限。參考范圍：ALT 0～47 U/L，AST 0～38 U/L，TBI 0.0～20.5 μmol/L，DBIL 0.0～6.84 μmol/L。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 既往病史有各類型肝臟疾病，如酒精性肝炎、病毒性肝炎、肝臟腫瘤、肝硬化等，或本次胰腺炎發(fā)病前有使用肝損害藥物史者;長(zhǎng)期非大量飲酒者或既往查體發(fā)現(xiàn)有脂肪肝者;既往發(fā)現(xiàn)存在肝功能異常者;不能明確3個(gè)月內(nèi)肝功能正常者。

1.2 分組 影像學(xué)檢查證實(shí)存在或疑有膽囊結(jié)石、肝內(nèi)外膽管結(jié)石、膽管腫瘤或炎性狹窄者，或無結(jié)石但可發(fā)現(xiàn)膽囊壁增厚或膽總管增寬者為膽源性胰腺炎；酒精性急性胰腺炎的確定則需在發(fā)病前12～48 h曾大量飲酒并可排除其他原因；血清甘油三酯≥11.3 mmol/L或5.65～11.3 mmol/L但同時(shí)血清乳糜樣者，同時(shí)能除外其他病因者歸為高脂血癥性胰腺炎。不能歸類為上訴者則為其他。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 統(tǒng)計(jì)研究對(duì)象入院0～24 h內(nèi)及以后住院治療期間化驗(yàn)空腹靜脈血清肝功指標(biāo)： ALT、AST、TBIL、DBIL；患者所有血淀粉酶(AMY)檢查結(jié)果，入院24 h內(nèi)的血象、住院期間血糖以及入院查體腹部體征。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS11.0軟件進(jìn)行χ2、t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 急性肝損害一般情況 膽源性胰腺炎發(fā)病率(75.9%)較高脂血癥性肝損害發(fā)病率(37.5%)高(P<0.017)，而高脂血癥性和酒精性(65.0%)以及膽源性和酒精性比較無差異。其他原因胰腺炎發(fā)病率為52.3%。肝損傷在<45歲組、45～59歲組、>59歲組發(fā)生率分別為59.0%、42.4%、88.5%，>59歲組較其他兩組肝損害發(fā)病率均高(P<0.017)，急性肝損害的發(fā)生在男女之間無區(qū)別(P>0.05)。

122例伴發(fā)急性肝損害者肝功指標(biāo)中ALT異常88例，47～639(平均187.9)U/L；AST異常83例，46～860(平均195.5)U/L；TBIL異常89例，21.2～132.5(平均40.5)μmol/L;DBIL異常49例,7.3～54.0(平均24.5)μmol/L。

2.2 膽源性及非膽源性胰腺炎伴發(fā)肝損害的特點(diǎn) 將研究對(duì)象按病因分為膽源性胰腺炎組(84例,其中單純轉(zhuǎn)氨酶異常27例,單純膽紅素異常3例,二者均異常54例)，非膽源性胰腺炎組(38例,其中單純轉(zhuǎn)氨酶異常9例,單純膽紅素異常21例,二者均異常8例)。兩組入院24 h內(nèi)肝功指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

2.3 MAP并發(fā)的肝損害與其他指標(biāo)的關(guān)系 急性肝損害組與同期無肝損害組發(fā)生血糖增高(>6.1 mmol/L)的比例(79例 vs 21例)及全腹或局部腹膜刺激征的比例(69例 vs 19例)差異顯著(P=0.008,0.030)，而白細(xì)胞升高(>10×109/L)的比例(65例 vs 37例)無差別(P=0.838)。

2.4 肝損害對(duì)胰腺炎預(yù)后的影響 122例伴肝損害的胰腺炎患者中，2例要求自動(dòng)出院但隨訪院外治療后好轉(zhuǎn)，1例為十二指腸乳頭占位待胰腺炎好轉(zhuǎn)后選擇手術(shù)，其余病人經(jīng)積極治療均達(dá)到臨床治愈，其中有6例膽源性胰腺炎行經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)(ERCP)膽道取石或膽道引流介入治療。急性肝損害組AMY復(fù)原時(shí)間、腹痛緩解時(shí)間和住院天數(shù)均延長(zhǎng)(P<0.05)， 見表2。伴發(fā)肝損害的122例患者在膽源性及非膽源性病因間比較預(yù)后，血AMY酶復(fù)原時(shí)間、住院天數(shù)比較前者較后者均明顯延長(zhǎng)(P<0.05)，但在腹痛緩解上兩者無差別，見表3。

表1 膽源性與非膽源性胰腺炎肝損害程度比較±s)

與膽源性胰腺炎組比較：1)P<0.05

表2 胰腺炎病程的比較

與肝損害組比較：1)P<0.05

表3 不同病因下肝損害對(duì)胰腺炎病程的比較±s)

與膽源性胰腺炎組比較：1)P<0.05

3 討 論

急性胰腺炎時(shí)異常激活的胰酶、內(nèi)毒素和炎性細(xì)胞因子等通過肝臟后才進(jìn)入體循環(huán)，肝臟起著抑制炎性介質(zhì)進(jìn)一步擴(kuò)散避免產(chǎn)生全身炎癥反應(yīng)和多器官損害的作用。但過量炎性介質(zhì)則會(huì)通過刺激庫(kù)肯伯格細(xì)胞等產(chǎn)生更多炎癥介質(zhì)致級(jí)聯(lián)擴(kuò)大，過量炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子損傷肝實(shí)質(zhì)，導(dǎo)致肝臟屏障作用減弱、胰腺炎病情惡化，嚴(yán)重者導(dǎo)致全身多臟器功能障礙。

近30年來關(guān)于胰腺炎的臨床研究顯示，均發(fā)現(xiàn)其中肝損害有較高發(fā)生率，在重癥急性胰腺炎可達(dá)88.9%〔3〕。本研究發(fā)現(xiàn)在入院24 h內(nèi)肝損害即會(huì)出現(xiàn)，這與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的肝臟在胰腺炎早期既出現(xiàn)病理改變相符,在動(dòng)物模型誘發(fā)急性胰腺炎后發(fā)現(xiàn)，早期肝細(xì)胞即可出現(xiàn)如變形、細(xì)胞器受損、肝血竇充血及毛細(xì)膽管變形擴(kuò)張等病理改變〔4〕；He等〔5〕則發(fā)現(xiàn)誘發(fā)急性胰腺炎的大鼠模型在6～12 h就有顯微鏡下的肝細(xì)胞病理改變以及肝功異常。

黃漢明等〔6〕研究顯示肝損害與胰腺炎病因有關(guān)，膽源性胰腺炎肝損害更重，這與本研究結(jié)果相同，同時(shí)本臨床研究發(fā)現(xiàn)不同病因的胰腺炎肝損害的發(fā)生率不全相同，這也提示肝損害與胰腺炎病因有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)有些病人僅在病程中出現(xiàn)間接膽紅素升高，其可能的原因一是各種因素導(dǎo)致肝細(xì)胞受損，其次有些病人因發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)增加膽紅素負(fù)荷。本研究中間接膽紅素多數(shù)在胰腺炎痊愈時(shí)降至正常范圍，這說明本研究中多數(shù)間接膽紅素升高是與胰腺炎有關(guān)的。

目前研究認(rèn)為急性胰腺炎肝損傷的機(jī)制多樣，主要與以下幾方面相關(guān)：(1)局部解剖和膽系因素。膽道梗阻、膽汁瘀滯、膽紅素升高均可導(dǎo)致肝損傷，還有研究發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎時(shí)異常激活的胰酶及炎性介質(zhì)等可能通過肝胃韌帶、肝十二指腸韌帶直接擴(kuò)散或傳遞到肝內(nèi)從而引發(fā)肝細(xì)胞損傷〔7〕。徐彥哲等〔8〕對(duì)臨床診斷為膽源性急性胰腺炎的26例病人行肝穿刺活檢發(fā)現(xiàn)，大部分都有程度不同的肝組織學(xué)改變。(2)蛋白酶系統(tǒng)和微循環(huán)障礙。Mur等〔9〕發(fā)現(xiàn)體外試驗(yàn)中胰彈性蛋白酶可誘導(dǎo)肝臟Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNF)-α。而鄒樹等〔10〕在小鼠腹腔內(nèi)注射豬胰彈性蛋白酶，可出現(xiàn)胰腺炎時(shí)類似的肝損傷。微循環(huán)改變是胰腺炎早期發(fā)生的重要病理生理改變， Foitzik等〔11〕在SAP動(dòng)物模型的研究中發(fā)現(xiàn)肝臟微循環(huán)障礙在胰腺炎早期就已發(fā)生，不僅毛細(xì)血管血流量發(fā)生異常，毛細(xì)血管滲透性以及內(nèi)皮細(xì)胞功能亦受到影響，由此認(rèn)為微循環(huán)障礙與MODS的發(fā)生相關(guān)。李建華等〔12〕發(fā)現(xiàn)一種蛋白酶抑制劑的早期使用能明顯改善胰腺及肝臟微循環(huán)。(3)腸源性內(nèi)毒素血癥。腸道缺血-再灌注損傷、長(zhǎng)期胃腸外營(yíng)養(yǎng)腸道菌群失調(diào)均易引起腸黏膜屏障功能下降，腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素移位穿過腸黏膜屏障而形成內(nèi)毒素血癥。而內(nèi)毒素造成肝損傷的機(jī)制可能與以下幾方面有關(guān)，內(nèi)毒素可刺激肝臟Kupffer細(xì)胞釋放炎性遞質(zhì)及細(xì)胞因子參與肝損傷；內(nèi)毒素還可激活血清磷脂酶A(PLA2)降解膜磷脂導(dǎo)致細(xì)胞膜破壞，還可誘生自由基通過脂質(zhì)過氧化損傷肝細(xì)胞；Ammori等〔13〕發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素可通過降低血鈣影響Ca2+第二信使的功能，以致細(xì)胞正常程序障礙而損傷肝細(xì)胞；內(nèi)毒素還可誘發(fā)肝臟微循環(huán)障礙，另外內(nèi)毒素通過影響肝臟能量代謝也可引發(fā)肝損傷。(4)氧自由基。通過誘發(fā)細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)可直接損傷肝細(xì)胞或通過破壞細(xì)胞器導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激可通過胰腺及肝細(xì)胞中的細(xì)胞色素P450介導(dǎo)而產(chǎn)生大量代謝有毒物質(zhì)。(5)炎性遞質(zhì)。胰酶及內(nèi)毒素等均可誘導(dǎo)浸潤(rùn)的白細(xì)胞及庫(kù)肯伯格細(xì)胞等產(chǎn)生如白細(xì)胞介素(IL)、血小板活化因子及TNF等多種炎性遞質(zhì)，這些炎性遞質(zhì)可通過瀑布樣放大效應(yīng)加重?fù)p傷效應(yīng)。(6)胰腺炎相關(guān)性腹水(PAAF)及肝細(xì)胞凋亡。Ueda等〔14〕將PAAF注射至實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腹腔內(nèi)，誘發(fā)的肝細(xì)胞病理改變與SAP相似，如細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度升高、核固縮及細(xì)胞腫脹等。研究發(fā)現(xiàn)PAAF可通過抑制細(xì)胞線粒體呼吸功能、直接損傷或通過血紅蛋白對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用；Ramudo等〔15〕研究則發(fā)現(xiàn)PAAF刺激TNF-α的分泌，后者促進(jìn)IL-6、血管內(nèi)皮黏附因子(ICAM)-1等的產(chǎn)生，通過參與肝細(xì)胞凋亡及炎癥損傷造成肝損害。

1 陳 暢,張文俊,李兆申,等.207例急性胰腺炎合并肝功能損害的臨床觀察〔J〕.胰腺病學(xué),2006;6(5):259-61.

2 楊 磊,曹 鋒,李 非.急性胰腺炎《修訂版亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)》的應(yīng)用評(píng)價(jià)〔J〕.中華肝膽外科雜志,2015;21(6):365-8.

3 孔 瑞,孫 備.重癥急性胰腺炎并發(fā)肝損傷的研究進(jìn)展〔J〕.國(guó)際外科學(xué)雜志,2006;33(6):401-4.

4 Sgro C,Clinard F,Ouarir K,etal.Acute hepatic injuries:a French population-based study〔J〕.Hepatology,2002;36(2):451-5.

5 He ZJ,Matikaiene MP,Alho H,etal.Extrapancreatic organ impairment in caerulein induced pancreatitis〔J〕.Ann Chir Gynaecol,1999;88(2):112-7.

6 黃漢明,嚴(yán)友德.急性胰腺炎伴肝損害155例臨床研究〔J〕.南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2001;21(2):371-2.

7 Hang XP，Li ZJ，Zhang J.Inflammatory mediators and microcir culatory disturbance in acute pancreatitis〔J〕.Hepatobil Panc Dis Int，2009;8(4)：351-7.

8 徐彥哲，丁佑銘，汪 斌.急性胰腺炎肝損傷的研究進(jìn)展〔J〕.中華肝膽外科雜志，2015;21(4):284-8.

9 Mur MM,Yang J,Fier A,etal.Pancreatic elastase induces liver injury by activating cytokine production〔J〕.Gastrointest Surg,2002;6(3):474-80.

10 鄒 樹，田伏洲，湯禮軍.早期生長(zhǎng)反應(yīng)基因-1與急性胰腺炎大鼠肝損害的關(guān)系〔J〕.中華肝膽外科雜志，2008;14(3):187-90.

11 Foitzik T，Eibl G，Hotz B，etal.Persistent multiple organ microcirculatory disorders in severe acute panereatitis：experimental findings and clinical implications〔J〕.Dig Dis Sci，2002;47(1)：130-8.

12 李建華，張水軍，郭文治.蛋白激酶C-核轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)通路在急性胰腺炎肝損傷中的作用〔J〕.中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2015;32(6):1343-6.

13 Ammori BJ,Barclay GR,Larvin M,etal.Hypocalcemia in patients with acute pancreatitis.A putative role for systemic endotoxin exposure〔J〕.Pancreas,2003;26(3):213-7.

14 Ueda T,Takeyama Y,Takase K,etal.Hematin is one of the cytotoxic factors in pancreatitis-associated ascitic fluid that causes hepatocellular injury〔J〕.Surgery,2002;131(1):66-74.

15 Ramudo L,Manso MA,DeDios J.Biliary pancreatitis-associated ascitic fluid activates the production of tumor necrosis factor-alpha in acinar cells〔J〕.Crit Care Med,2005;33(1):143-8.

〔2016-12-21修回〕

(編輯 李相軍/滕欣航)

郭建強(qiáng)(1963-),男,主任醫(yī)師,主要從事各種內(nèi)鏡下治療和胃腸動(dòng)力疾病研究。

郭 爽(1987-)，女，碩士，主要從事胃腸動(dòng)力學(xué)研究。

R576；R575.3

A

1005-9202(2017)09-2219-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.063